Eine Möglichkeit der direkten Kontaktaufnahme mit unseren IBD-Spezialisten besteht unter folgender - Adresse:

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1 Klinikdirektor Prof. Dr. med. Dr. phil. Gerhard Rogler Nr. 01/2019 vom UniversitätsSpital Zürich Gastroenterologie und Rämistrasse 100 CH-8091 Zürich Direktionssekretariat Tel IBD Leitender Arzt PD Dr. med. Luc Biedermann Oberarzt i.v. Dr. med. Philipp Schreiner Studienärztin Pract. med. Sylvie Scharl Sehr geehrte Damen und Herren Mit folgendem Schreiben möchten wir Sie wieder über die aktuellen IBD-Studien am Universitätsspital Zürich informieren. Um die Therapieoptionen im Bereich der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen weiterentwickeln zu können sind Therapiestudien unabdingbar. Wir würden uns über Ihre Mithilfe und eine Zusammenarbeit freuen. Die neuen Therapien erlauben uns nicht nur neue Wirkmechanismen zu etablieren sondern scheinen auch in Bezug auf Nebenwirkungen ein sicheres Profil aufzuweisen. Wir bitten Sie daher zu prüfen, ob für den einen oder anderen Ihrer Patienten die Studienteilnahme eine Alternative zum Beginn einer konventionellen Therapie mit bereits zugelassenen und erhältlichen Substanzen sein könnte. In der Anlage senden wir Ihnen eine Übersicht (Seite 3), sowie ausführliche Informationen (Seite 4 ff.) zu den derzeit am USZ im IBD Team laufenden klinischen Studien. Ein besonderes Augenmerk gilt derzeit unserer sogenannten «Heidelbeerstudie», in der wir die Wirksamkeit und Sicherheit eines anthocyanreichen Extraktes testen. Das Studienmedikament soll von mittelschwer erkrankten Colitis ulcerosa Patienten drei mal täglich als Kapsel eingenommen werden. Patienten die an der Studie teilnehmen möchten, sollten aktuell unter einer mindestens moderaten klinischen und endoskopischen Aktivität leiden. Das besondere an dieser Studie: Die meisten aktuellen Therapien inkl. Biologika dürfen während der Studie weitergeführt werden. Topische Therapien müssen sind hingegen vor Einschluss abgesetzt werden. Eine Möglichkeit der direkten Kontaktaufnahme mit unseren IBD-Spezialisten besteht unter folgender - Adresse: IBD@usz.ch 1

2 Sollten Sie weitere Fragen zu unseren Studien haben, oder konkretes Informationsmaterial benötigen, dann zögern Sie bitte nicht uns zu kontaktieren. Unsere Studienärztin Frau Sylvie Scharl, steht Ihnen gerne für Auskünfte zur Verfügung. Sylvie Scharl Studienärztin Universitätsspital Zürich Rämistrasse Zürich (Schweiz) Telefon: +41 (0) Mail: Wir freuen uns auf eine weiterhin gute Zusammenarbeit mit Ihnen. Freundliche Grüsse PD Dr. L. Biedermann, Leitender Arzt Prof. Dr. med. Dr. phil. G.Rogler, Klinikdirektor; Dr. Philipp Schreiner, Oberarzt i.v.; pract. med. Sylvie Scharl, Studienärztin; Sabine Burk, Study Coordinator; Nicole Obialo, Study Coordinator; Laura Cimander, Study Coordinator; Mirjam Blattmann, Study Coordinator; Isabell Morales, Project Manager; Kristin Leu, Project Manager; 2

3 Einschlusskriterien Weitere Studienname Details 1. Studien zu Morbus Crohn (MC) 1.1. Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Upadacitinib, einem JAK1 Inhibitor (ABBVIE) 1.2. Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib, einem JAK1 Inhibitor (GILEAD) 1.3. Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Risankizumab, einem p19 selektiven IL 23-Inhibitor (Abbvie) 2. Studien zu Colitis ulcerosa (CU) 2.1. Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von SHP-647 einem MAdCAM1 Inihbitor (Shire) 2.2. Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Upadacitinib einem JAK1 Inhibitor (Abbvie) 2.3. Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Risankizumab, einem p19 selektiven IL 23-Inhibitor (Abbvie) 2.4. Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von einem anthocyanreichen Extract (Heidelbeeren) bei Colitis Ulcerosa (ACRE) 3. Weitere Studien 3.1. Schweizerische IBD-Kohorten Studie (SIBDCS) 3.2. Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von ZED1227 (FALK) MC-Patienten/ Patientinnen mit moderater bis schwerer Erkrankung MC-Patienten/ Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung MC-Patienten/ Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung CU-Patienten/ Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung CU-Patienten/ Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung CU-Patienten/ Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung CU-Patienten/ Patientinnen mit mittelschwerer Erkrankung Alle IBD-Patienten/ Patientinnen Patienten mit diagnostizierter Zöliakie unter strenger glutenfreier Diät Seite 5 Seite 4 Seite 5 Seite 6 Seite 6 Seite 7 Seite 8 Seite 8 Seite 9 3

4 1. Studien zu Morbus Crohn 1.1. Doppelt verblindete, randomisierte, Placebo kontrollierte Phase 3 Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von Upadacitinib in der Induktions- sowie Erhaltungstherapie bei Patienten mit mässig bis schwer aktivem Morbus Crohn (Abbvie) Januskinasen (JAKs) sind intrazelluläre cytoplasmatische Tyrosinkinasen, welche im Signal-Transduktionsweg von Zytokinen eine Rolle spielen. Unter anderem werden die Signalwege von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und Hormonen (inklusive IL-6) blockiert. Die Patienten erhalten in einer 12-wöchigen Induktionsphase 45 mg Upadacitinib, bzw.placebo im Verhältnis 2:1. Anschliessend folgt eine Maintenance- und Open Label Phase. Non- Respondern wird die Möglichkeit gegeben, open-label Upadacitinib im Umfang einer Langzeitstudie zu erhalten. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig bis schwerem Morbus Crohn Morbus Crohn - Diagnose > 90 Tage Mittelgradige bis schwere Entzündung Inadäquates Ansprechen auf Steroide, Immunmodulatoren oder Biologika 5-ASA, Metothrexat und Steroide 30 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich JAK-Inhibitoren werden mit grossem Erfolg bereits seit längerem in der Rheumatologie eingesetzt. Bisher besteht jedoch noch keine Zulassung für Colitis ulcerosa oder M. Crohn. Die Substanz bietet sich also gerade auch für Patienten an, welche bisher nur ein ungenügendes Ansprechen auf TNF-Hemmer oder Vedolizumab gezeigt haben Doppelt verblindete, randomisierte, Placebo kontrollierte Phase IIb/III Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib in der Induktions- sowie Erhaltungstherapie (bei Remission) bei Patienten mit mässig bis schwer aktivem Morbus Crohn (GILEAD) Januskinasen (JAKs) sind intrazelluläre cytoplasmatische Tyrosinkinasen, welche im Signal-Transduktionsweg von Zytokinen eine Rolle spielen. Unter anderem werden die Signalwege von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und Hormonen (inklusive IL-6) blockiert. Während der Studie werden drei Kohorten unterschieden: 200mg Filgotinib, 100mg Filgotinib oder Placebo, jeweils einmal täglich. Nach der Induktionsphase erfolgt nach 10 Wochen eine Wirksamkeitsbeurteilung und Re-Randomisierung für die Maintenance-Studie bis Woche 58. Non-Respondern wird die Möglichkeit gegeben, open-label Filgotinib im Umfang einer Langzeitstudie zu erhalten. 4

5 Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig bis schwerem Morbus Crohn Endoskopisch und histopathologisch verifizierter Morbus Crohn 6 Monate CDAI 220 und 450 sowie PRO2 score 2 oder Stuhlfrequenz 4/ Tag SES-CD 6 Begleitmedikation mit 5-ASA, 6-MP oder MTX unter stabiler Dosis (4 Wochen) sowie orale Corticosteroide unter stabiler Dosis ( 30mg/ Tag Prednisolon, 2Wochen) erlaubt Vorbehandlung mit TNFα- Antagonisten erlaubt JAK-Inhibitoren werden mit grossem Erfolg bereits seit längerem in der Rheumatologie eingesetzt. Bisher gibt es aber noch keine Zulassung für Colitis ulcerosa oder M. Crohn. Die Substanz bietet sich für Patienten an, welche bisher ein ungenügendes Ansprechen auf TNF-Hemmer oder Vedolizumab gezeigt haben und einen neuen Wirkmechanismus testen möchten Doppelt verblindetet, multizentrische, placebokontrollierte Studie des Wirkstoffes Risankizumab, einem Interleukin IL-23 Antikörper, der spezifisch an die p19 Untereinheit des IL 23 bindet für Patienten mit aktivem Morbus Crohn (ABBVIE) Der IL-23 Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei Morbus Crohn. Das Studienmedikament bindet dabei spezifisch an die p19 Untereinheit des IL-23. Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Blockade von IL-23 autoimmune Entzündungen suffizient hemmt. Im Vergleich zu anderen zugelassenen IL-23 Antikörpern, welche zusätzlich an die p40-untereinheit des Moleküls binden, treten weniger Nebenwirkungen auf. Die Patienten erhalten im Verhältnis 2:2:1 in einer 12 Wöchigen Induktionsphase 2 verschiedene Dosierungen des Studienmedikaments, bzw. Placebo. Anschliessend folgt eine Maintanance und Open-Label Phase. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit aktivem Morbus Crohn n Moderate bis schwere Entzündung SES-CD Score 7 respektive 4 bei reinem Ileum Befall 5-ASA, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Metothrexat und Steroide 20 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich Vorbehandlung mit Biologika erlaubt Dieser Wirkmechanismus ist selektiver und scheint sicherer zu sein, als die bisher zugelassenen IL 23 Inhibitoren. Studiendaten von Psoriasispatienten deuten darauf hin, dass die klinische Wirksamkeit trotz selektiverer 5

6 Zytokinhemmung (nur noch IL-23, aber nicht zusätzlich IL-12 wie bei Ustekinumab) sogar therapeutisch wirksamer sein könnte, als die kombinierte IL-12/23 Hemmung. 2. Studien zu Colitis ulcerosa 2.1 SHP647: Phase 2b/3, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Induktions- und Maintenancestudie um die Wirksamkeit und Sicherheit von SHP647, einem MAdCAM1- Inhibitor, an Patienten mit Colitis ulcerosa zu untersuchen (Shire) Patienten werden zufällig in drei Behandlungsgruppen im Verhältnis 1:1:1 eingeteilt und mit SHP647 mit 25mg- Dosis; SHP647 mit 75mg Dosis oder Placebo behandelt. SHP647 oder das Placebo wird einmal monatlich drei Monate als subkutane Injektion verabreicht. An die Induktionsphase schliesst sich eine Maintanance- und Long- Term Extension- Phase an. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig bis schwerer Colitis Ulcerosa Männer und Frauen 16 und 80 Jahre Colitis Ulcerosa-Diagnose > 90 Tage Adaptierter Mayo-Score 6 mit endoskopischem Score 2 Inadäquates Ansprechen auf Steroide, Immunmodulatoren oder Biologika 5-ASA, Metothrexat und Steroide 30 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich TNF-a-Antikörper Vorbehandlung erlaubt, aber auch naive Patienten Die Interaktion zwischen MAdCAM1 und α4β7 ist für die Migration der Lymphozyten in die Darmschleimhaut verantwortlich. Vedolizumab hat sich bisher durch die hemmung dieser Interaktion als äusserst sicher und effizient erwiesen. Mit SHP647 wird der Versuch unternommen MAdCAM1 direkt an der Endothel-Seite zu blockieren und nicht wie bis anhin über Integrine auf der Lymphozytenoberfläche. Durch die selektive Wirkung im Darm erhofft man sich noch bessere Ergebnisse. Zudem könnte man SHP647 subcutan verabreichen und würde die Verabreichung daher deutlich vereinfachen. 6

7 2.2. Doppel verblindete, randomisierte, Placebo kontrollierte Phase 2b/3 Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von Upadacitinib in der Induktions- sowie Erhaltungstherapie bei Patienten mit mässig bis schwer aktiver Colitis Ulcerosa (Abbvie) Januskinasen (JAKs) sind intrazelluläre cytoplasmatische Tyrosinkinasen, welche im Signal-Transduktionsweg von Zytokinen eine Rolle spielen. Unter anderem werden die Signalwege von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und Hormonen (inklusive IL-6) blockiert. Während der Studie werden vier Kohorten unterschieden: Upadacitinib 7.5mg, 15mg, 30mg, 40mg oder Placebo. Nach der 8-wöchigen Induktionsphase erfolgt eine Wirksamkeitsbeurteilung und Re-Randomisierung für die Maintenance-Studie bis Woche 44. Non-Respondern wird die Möglichkeit gegeben, open-label Upadacitinib im Umfang einer Langzeitstudie zu erhalten. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig bis schwerer Colitis Ulcerosa Colitis Ulcerosa-Diagnose > 90 Tage Adaptierter Mayo-Score 5-9 mit endoskopischem Score: 2 Inadäquates Ansprechen auf Steroide, Immunmodulatoren oder Biologika 5-ASA, Metothrexat und Steroide 30 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich TNF-a-Antikörper Vorbehandlung erlaubt, aber auch naive Patienten möglich JAK-Inhibitoren werden mit grossem Erfolg bereits seit längerem in der Rheumatologie eingesetzt. Bisher gibt es allerdings noch keine Zulassung für Colitis ulcerosa oder M. Crohn. Die Substanz bietet sich also gerade auch für Patienten an, welche bisher ein ungenügendes Ansprechen auf TNF-Hemmer oder Vedolizumab gezeigt haben, aber aufgrund des schnellen Wirkeintritts auch für anti-tnf naive Patienten, die einen aktuellen Flare haben Doppelt verblindete, multizentrische, placebokontrollierte Studie des Wirkstoffes Risankizumab, einem Interleukin IL-23 Antikörper, der spezifisch an die p19 Untereinheit des IL 23 bindet, für Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa (ABBVIE) Der IL-23 Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Das Studienmedikament bindet dabei spezifisch an die p19 Untereinheit des IL-23. Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Blockade von IL-23 autoimmune Entzündungen suffizient hemmt. Im Vergleich zu anderen zugelassenen IL-23 Antikörpern, welche zusätzlich an die p40-untereinheit des Moleküls binden, treten weniger Nebenwirkungen auf. Die Patienten erhalten in einer Induktionsphase 2 verschiedene Dosierungen des Studienmedikaments, bzw. Placebo. Anschliessend folgt eine Maintanance und Open-Label Phase. 7

8 Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit aktiver Colitis ulcerosa Colitis Ulcerosa-Diagnose > 90 Tage Moderate bis schwere Entzündung Inadäquates Ansprechen auf Steroide, Immunmodulatoren oder Biologika 5-ASA, Metothrexat und Steroide 30 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich TNF-a-Antikörper Vorbehandlung erlaubt, aber auch naive Patienten möglich Dieser Wirkmechanismus ist selektiver und scheint sicherer zu sein, als die bisher zugelassenen IL 23 Inhibitoren. Studiendaten von Psoriasispatienten deuten darauf hin, dass die klinische Wirksamkeit trotz selektiverer Zytokinhemmung (nur noch IL-23, aber nicht zusätzlich IL-12 wie bei Ustekinumab) besser sein könnte, als die kombinierte IL-12/23 Hemmung Heidelbeerstudie: Doppelt verblindete, placebokontrollierte Therapiestudie mit einem hochkonzentrierten Extrakt aus Anthocyanen, zur Erfassung von Wirksamkeit und Sicherheit des Studienprodukts (ACRE) Anthocyane, sind Pflanzenfarbstoffe mit einem gesundheitsfördernden Effekt. Sie wirken unter anderem antioxidativ, hemmen also eine chemische Umwandlung (Oxidation) von Teilen der Körpergewebe und antientzündlich, was in verschiedenen Studien gezeigt werden konnte. Anthocyane kommen natürlicherweise in unserer täglichen Ernährung vor und verleihen dabei unter anderem den Heidelbeeren die blaue Farbe. Gerade die anti-entzündliche Aktivität ist hinsichtlich der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen natürlich von grossem Interesse. Vor diesem Hintergrund wurde in einem früheren Beitrag in diesem Magazin bereits über eine Studie mit einem Heidelbeer-Extrakt zur Behandlung der Colitis ulcerosa berichtet. Nach erfolgreichem Abschluss dieser Pilot-Studie mit sehr vielversprechenden Resultaten an einer kleinen Zahl von Patienten haben wir in den letzten Jahren intensiv daran gearbeitet, diese Idee weiter voranzubringen. Es ist uns dabei gelungen, Anthocyane in Kapselform zu konzentrieren. Am 1. April startet nun die Rekrutierung von Patienten für diese Studie. 8

9 Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit aktiver Colitis ulcerosa Colitis Ulcerosa-Diagnose > 90 Tage Moderate bis schwere Entzündung Orale 5-ASA, Metothrexat und Steroide 30 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich Biologika Behandlung erlaubt, aber auch naive Patienten möglich Die Anzahl an medikamentösen Behandlungsmethoden der Colitis ulcerosa ist in den letzten Jahren stetig gewachsen, so dass nun eine Vielzahl an Medikamenten zur Verfügung steht, deren Wirkung in zahlreichen Studien bestätigt worden ist. Viele Patienten mit chronisch- entzündlichen Darmerkrankungen zeigen allerdings aufgrund der kurz-und langfristigen- oder gar unbekannten Nebenwirkungen eine Skepsis gegenüber diesen neuen und den althergebrachten Medikamenten. Zudem besteht oft ein Interesse an alternativen bzw. komplementären und nicht-medikamentösen Therapieansätzen. Einen solchen alternativen Therapieansatz könnten Anthocyane bilden. 3. Weitere Studien 3.1. Schweizer IBD-Kohorten Studie Alle Patienten, welche an Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa leiden, können an dieser Studie teilnehmen. Das Ziel dieser, durch den Nationalfonds unterstützten IBD-Kohorten-Studie, ist es, weitere Informationen zum natürlichen Verlauf der Erkrankungen und über das Ansprechen auf Therapien zu erlangen. Diese Untersuchungen werden langfristig helfen nicht nur die Versorgung für IBD-Patienten zu verbessern, sondern auch die Vergütung für die aufwändige Therapie zu erhalten. Zudem sollen soziale und psychische Einflüsse in der IBD-Kohorte untersucht werden. Sollten Sie Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen behandeln, wären wir Ihnen dankbar, wenn diese ebenfalls in die Schweizerische IBD-Kohorten Datenbank eingeschlossen werden könnten. Selbstverständlich bleiben Sie bei Einschluss weiterhin der betreuende Arzt/ Gastroenterologe. Falls Sie daran interessiert sind, freuen wir uns über eine Kontaktaufnahme. In der Schweiz haben wir die exzellente Möglichkeit, mehr über den Langzeitverlauf von Patienten mit IBD zu erfahren hinsichtlich Komplikationen, Medikation, Lebensqualität und diversen anderen Aspekten. Dieses Wissen kommt dann nicht nur den Patienten, sondern allen behandelnden Ärzten zu Gute. Für gute repräsentative Daten, die ein möglichst präzises Abbild der Realität vermitteln können, ist es besonders wichtig, dass auch Patienten, die abseits der Universitätsspitäler von niedergelassenen oder im Spital arbeitenden Kollegen berücksichtigt werden. 9

10 3.2. Die Zöliakiestudie ist eine placebokontrollierte, randomisierte, multizentrische Phase 2 Studie zur Erfassung von Wirksamkeit und Sicherheit und Dosis von ZED 1227, einem Inhibitor der Transglutaminase, für Patienten mit Zöliakie, die strenge glutenfreie Diät halten Zöliakie- Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, werden in 4 verschiedene Behandlungsarme eingeteilt, in denen sie entweder 10 mg, 50 mg, 100 mg ZED1227 oder Placebo-Hartkapseln 8 Wochen lang zur oralen Einnahme bekommen. ZED1227 soll später die diätetischen Massnahmen der Patienten unterstützen. Teilnehmer müssen während der gesamten Studie weiterhin strikt ihre glutenfreie Diät einhalten. Während der Behandlungsphase bekommen sie jedoch täglich eine definierte Menge Gluten in Form eines Kekses verabreicht. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit diagnostizierter Zöliakie unter strikter glutenfreier Diät Zöliakie -Diagnose > 1 Jahr Endoskopische und histologische Befunde 10