Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen,

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1 Nr. 22 vom 6. Juli 2015 Prof. Dr. M. Fried Klinikdirektor Prof. Dr. Dr. G. Rogler Leitender Arzt UniversitätsSpital Zürich Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Rämistrasse 100 CH-8091 Zürich Tel. direkt: Sekretariat: Telefax: Mail direkt: Mail Sekr.: Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen, gerne möchten wir Sie wieder über die aktuellen IBD-Studien am UniversitätsSpital Zürich informieren. In der Anlage senden wir Ihnen eine Übersicht (Seite 3) sowie ausführliche Informationen (Seite 4 ff.) zu den derzeit laufenden klinischen Studien. Wir sind auf Ihre Mithilfe angewiesen, um die Therapie im Bereich der IBD weiteentwickeln zu können. Wir denken, dass auch nach der Markteinführung neuer Medikamente eine solche Weiterentwicklung notwendig ist, von der letztlich alle profitieren werden. Folgende Studien stehen aktuell oder in naher Zukunft an unserem Zentrum für IBD Patienten zur Verfügung. Patienten mit mittelschwerer Colitis ulcerosa könne wir eine Behandlung mit modified released Phosphatidylcholin anbieten. Dabei handelt es sich um eine natürliche Komponente des Darmschleimes, die bei Patienten mit Colitis um bis zu 70 % reduziert ist. Phosphatidylcholin sorgt für eine mechanische Stabilisierung der Barrierefunktion. Der Wirkstoff gilt als sehr sicher, nebenwirkungsarm. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa, mit und ohne Anti-TNF-α-Vorbehandlung, können ab sofort in eine Studie von Roche (Phase III) eingeschlossen werden, die die Effektivität von Etrolizumab, einem β-7-integrin-antikörper, untersucht. Die Wirkungsweise ist der des gerade zugelassenen Vedolizumabs ähnlich. Vedolizumab werden wir auch bei IBD Patienten mit einer gleichzeitig bestehenden primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) testen. Da es für diese Patienten sonst wenige Behandlungs-Optionen gibt, erscheint auch diese Studie wichtig. Nach wie vor suchen wir Patienten für die CALM-Studie (Abbott), bei der es um die Evaluation von zwei unterschiedlichen Behandlungsalgorithmen bei mässig bis schwerem, neudiagnostizierten M. Crohn geht. Für Zuweisungen von Patienten die sich an dieser Studie beteiligen möchten wären wir sehr dankbar. Es müssten Patienten, in einem frühen Stadium des Morbus Crohn sein, die wir normalerweise am USZ wenig sehen. Für M. Crohn und Colitis ulcerosa Patienten steht eine neue Studie mit einem ``Humira-High- dose- Induction- Regime``zur Verfügung. Statt der üblichen Induktion werden den Patienten in wöchentlichen Abständen 160 mg Humira verabreicht (Abbvie) Die EXTEND-Studie vergleicht zwei antibiotische Behandlungsalgorithmen bei Infektionen mit Clostridium difficile. Die Patienten bekommen hier in zwei Behandlungsarmen entweder Vancomycin oder Fidaxomicin 1

2 verabreicht. Wichtig ist, dass die Patienten mit positivem C. diff. -Resultat schnellst möglich und unbehandelt an uns zugewiesen werden. Zu diesem Zweck haben wir eine spezielle Kontaktnummer eingerichtet, die sie im Falle eines Zuweisungswunsches direkt anrufen können. Nicole Obialo Study Coordinator Telefon: Fax: Zum Schluss möchten wir sie noch auf eine voraussichtlich gegen Ende des Jahre beginnende Studie der Firma Gilead aufmerksam machen, die einen neuartigen inhibierenden Antikörper gegen die Metalloproteinase 9 sowohl bei Morbus Crohn, als auch bei Colitis ulcerosa testet. Besonders interessant an diesem neuartigen Therpiekonzept erscheint uns neben dem anti-inflammatorischen Potential des Antikörpers auch eine anti-fibrotische Wirkomponente zu sein. Sollten Sie weitere Fragen zu unseren Studien haben, oder konkretes Informationsmaterial benötigen, dann zögern Sie bitte nicht uns zu kontaktieren. Unsere Studienärztin Frau Sylvie Scharl, steht ihnen gerne für Auskünfte zur Verfügung. Sylvie Scharl Studienärztin Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsspital Zürich Rämistrasse Zürich Schweiz Telefon: +41 (0) Fax: +41 (0) sylvie.scharl@usz.ch Wir freuen uns auf eine weiterhin gute Zusammenarbeit mit Ihnen! Freundliche Grüsse Prof. Dr. med. Dr. phil. G.Rogler Dr. med. L. Biedermann Sylvie Scharl, Studienärztin; Sabine Burk, Study Coordinator; Nicole Obialo, Study Coordinator; 2

3 Studienname Einschlusskriterien 1. Studien zu Morbus Crohn (MC) 1.1 Studie zur Evaluation von zwei unterschiedlichen Behandlungsalgorithmen bei mässigem bis schwerem MC (CALM) MC-Patienten mit mässig aktiver bis schwerer Erkrankung 1.2 Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Adalimumab High dose Induction bei MC (Abbvie) MC-Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung 2. Studien zu Colitis ulcerosa (CU) 2.1 Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit der niedrigdosierten photodynamischen Therapie (PDT) bei distaler CU (PDT- Studie) Patienten mit mässig bis schwer aktiver distaler Colitis ulcerosa 2.2 Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Adalimumab High dose Induction bei CU (Abbvie) CU-Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung 2.3 Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Etrolizumab einem β7-integrin-antikörper (Roche) CU-Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung 2.4 Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von modified released Phosphatidylcholin (LT-02) bei mesalazinrefraktärer CU (Dr. Falk Pharma) CU-Patienten mit mittelschwerer Erkrankung 3. Studien zu Colitis ulcerosa und Morbus Crohn 3.1 Studien zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von GS-5745 (humaner, inhibierender MMP-9-Ak) bei moderat bis schwer ausgeprägter IBD-Erkrankung (Gilead-Studien) MC und CU Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung 4. Weitere Studien 4.1 Schweizerische IBD-Kohorten Studie (SIBDCS) Alle IBD-Patienten 4.2 Studie zur Evaluation zweier antibiotischer Behandlungsalgorithmen bei Infektion mit Clostridium difficile, Vancomycin versus Fidaxomicin (Astellas EXTEND-Studie) Patienten mit Clostridium difficile Infektion, primär oder rezidivierend 4.3 Palcebokontrollierte Studie zur Evaluation der Wirksamkeit von Vedolizumab als Therapie für PSC Patienten mit assoziierter IBD (TAKEDA PSC-Studie) Patienten mit PSC und IBD 3

4 1. Studien zu Morbus Crohn 1.1 Studie zur Evaluation von zwei unterschiedlichen Behandlungsalgorithmen bei mässigem bis schwerem Morbus Crohn (CALM) Die Studie untersucht und vergleicht, inwieweit unterschiedliche Kontrollkriterien die Effizienz von Kombinationstherapien mit Prednison, Adalimumab (Humira) und Azathioprin bei M. Crohn beeinflussen. Es werden zwei Patientengruppen verglichen für die die gleichen medikamentösen Therapieoptionen angeboten werden. Dabei werden in der einen Gruppe als Monitoringparameter sowohl klinische Parameter (CDAI und Menge an benötigtem Prednison) als auch Laborparameter (CRP, Calprotectin) angewendet, während in der Vergleichsgruppe lediglich klinische Parameter (CDAI und benötigte Prednisonmenge) als Messkriterien für den Therapieerfolg eingesetzt werden. Die Studie erstreckt sich über einen Zeitraum von 56 Wochen. Einschlusskriterien: Patienten mit mässig aktivem oder schwerem Morbus Crohn - Endoskopisch oder radiologisch gesicherter Morbus Crohn - CDAI CDEIS > 6 - CRP 5mg/l - Calprotectin (Faeces) 250µg/g - bisher nur max. 2x Steroidstösse und keine Immunmodulatoren- oder Biologika-Erfahrung - Idealerweise sollte die Erstdiagnose nicht allzu lange zurückliegen (da das Risiko für das Eintreffen von etwaigen Ausschlusskriterien mit der Länge der Erkrankung steigt) Wir haben bereits 4 Patienten in diese Studie eingeschlossen und rekrutieren weiter. Falls sie einen Patienten neu diagnostizieren, der sich bereit erklärt ein wenig Zeit in diese Studie zu investieren würden wir uns über eine Zuweisung sehr freuen. 1.2 Studie zur Evaluation eines neuen High-dose- Induction Therapieschemas mit Adalimumab (Humira) zur Behandlung eines mässig aktivem bis schweren Morbus Crohn (Abbvie) Diese Phase 3 Studie soll zeigen, dass mit einer höheren Adalimumab-Induktionsdosierung höhere Remissionsraten erzielt werden können. Die Patienten erhalten, falls sie in den Hochdosisbehandlungsarm randomisiert werden 160 mg Adalimumab wöchentlich, 4 Wochen lang. Anschliessend erfolgt die Standarderhaltungstherapie mit 40 mg alle 2 Wochen. 4

5 Einschlusskriterien: Patienten mit mässig aktivem oder schwerem Morbus Crohn - Endoskopisch verifizierter Morbus Crohn - CDAI 220 und SES-CD >6 und mindestens ein Ulcus - 5-ASA, Azathiorprin, 6-Mercaptopurin, Metothrexat und Steroide 40 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich - Remicade- Erfahrung erlaubt falls sekundärer Wirkverlust, oder Intoleranz zum Abbruch der Therapie führte Die Studie hat im März 2015 begonnen. 2. Studien zu Colitis ulcerosa 2.1 Multizentrische, offene Phase II Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit der niedrig-dosierten photodynamischen Therapie (PDT) bei Patienten mit mässig bis schwer aktiver distaler Colitis ulcerosa Derzeit wird die photodynamische Therapie hauptsächlich zur Tumorbehandlung (insbesondere beim cholangiozellulären Karzinom) aber auch beim Barrett-Ösophagus eingesetzt, ist aber auch in der Behandlung immunologischer Erkrankungen vielversprechend. Nach oraler Verabreichung eines Medikamentes zur Photosensibilisierung wird im Rahmen eine Sigmoidsokopie durch Laserlicht eine chemische Reaktion aktiviert, die zur Abtötung von Entzündungszellen und Bakterien führt. Die Studie untersucht den Effekt auf Beschwerden und Darmentzündung, Immunantwort, Bakterienbesiedlung und Verträglichkeit. Einschlusskriterien: Patienten mit mässig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa - Männer und Frauen 18 Jahre - gesicherte Colitis ulcerosa Diagnose - Mayo Score 6-10 und Proktosigmoidoskopie Score 2 - distale Colitis ulcerosa mittels Proktosigmoidoskopie definiert als Entzündungszeichen im Sigma und Rektum, nicht über die linke Flexur reichend - Glucokortikosteroide, Aminosalicylate und andere Immunsuppressiva sind unter speziellen Bedingungen erlaubt Wir haben aktuell 4 Patienten in diese Studie eingeschlossen. Im Vorfeld haben wir bereits einige Patienten mit Colitis ulcerosa und auch Morbus Crohn im Rahmen eines Heilversuches behandelt, wobei sich vielversprechende Ansprechraten erzielen liessen. 5

6 2.2 Studie zur Evaluation eines neuen High-dose- Induction Therapieschemas mit Adalimumab (Humira) zur Behandlung einer mässig aktiven bis schweren Colitis ulcerosa (Abbvie) Diese Phase 3 Studie soll zeigen, dass mit einer höheren Adalimumab-Induktionsdosierung höhere Remissionsraten erzielt werden können. Die Patienten erhalten, falls sie in den Hochdosisbehandlungsarm randomisiert werden 160 mg Adalimumab wöchentlich, 4 Wochen lang. Anschliessend erfolgt die Standarderhaltungstherapie mit 40 mg alle 2 Wochen, bzw. eine auf dem gemessenen Trough level basierte Behandlung. Einschlusskriterien: Patienten mit mässig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa - Endoskopisch verifizierte CU - Mayo-Score: Endoskopischer Subscore ASA, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Metothrexat und Steroide 40 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich - Remicade- Erfahrung erlaubt falls sekundärer Wirkverlust, oder Intoleranz zum Abbruch der Therapie führte Die Studie hat im März 2015 begonnen. 2.3 Multizentrische, doppelblinde, randomisierte Phase III Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie mit Etrolizumab einem β7-integrin-antikörper bei Patienten mit mässig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa (Roche) Etrolizumab gehört zu der neuen Medikamentengruppe der Integrin-Hemmer. In der Schweiz befindet sich derzeit Vedolizumab (α4β7-integrin-ak) eine Substanz aus dieser Medikamentenklasse im Zulassungsprozess. Die Integrinantikörper hemmen die Einwanderung von Leukozyten in das Darmepithel und verhindern somit eine überschiessende Entzündungsreaktion des Darmes. Ein Vorteil für den Patienten ist die subcutane Verabreichung des Präparats, die der Patient nach sorgfältiger Instruktion auch zu Hause vornehmen kann. Patienten die noch keine Anti-TNF-α-Erfahrung haben können wir in eine Substudie einschliessen bei der Etrolizumab mit Infliximab verglichen wird und somit für den Studienpatienten kein Risiko für eine Placebobehandlung besteht. Einschlusskriterien: Patienten mit mässig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa - Männer und Frauen > 18 Jahre 80 Jahre - Endoskopisch verifizierte CU mit histopathologischer Befundsicherung - Mayo-Score: 6-12 mit Endoskopischem Subscore: ASA, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Metothrexat und Steroide 30 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich 6

7 - TNF-α-Antikörper Vorbehandlung erlaubt Seit Februar 2015 können wir Patienten in die Studie einschliessen. 2.4 Multizentrische, placebokontrollierte, randomisierte Phase III Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von modified released Phosphatidylcholin (LT-02) bei mesalazinrefraktärer Colitis ulcerosa Phosphatidylcholin ist eine natürliche Komponente des Darmschleimes. Es wir im Ileum aktiv sezerniert und stabilisiert die mukosale Barrierefunktion auf der Darmschleimhaut, so dass nur wenig Toxine und Bakterienbestandteile die Oberfläche der Epithelzellen erreichen können. Bei Colitispatienten ist die Konzentration des Phosphatidylcholins im rektalen Mucus um bis zu 70 % reduziert. In dieser Studie wird ein besonders ummanteltes Phosphatidylcholinpräparat verabreicht das erst im Dickdarm seine Wirkung entfaltet. Die Patienten werden in dieser Studie in 3 verschiedene Behandlungsarme randomisiert wobei zwei unterschiedliche Dosierungen von Phosphatidylcholin versus Placebo verglichen werden. Ein ernormer Vorteil für Patienten die an dieser Studie teilnehmen ist, dass es sich hierbei um keiniimmunsuppressives Behandlungskonzept handelt und die antiinflammatorische Wirkung auf einer mechanischen Stabilisierung der Barrierefunktion beruht. In Vorstudien konnte gezeigt werden, dass diese Therapie äusserst sicher und nebenwirkungsarm ist. Einschlusskriterien: Patienten mit mässig aktiver Colitis ulcerosa - Endoskopisch verifizierte CU mit histopathologischer Befundsicherung - DAI 4 und 10 trotz Behandlung mit Mesalazin in den letzten 6 Wochen - Calprotectin 250 µg/g - Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Metothrexat, Steroide und TNF-α-Antikörper sind während der Studie verboten, frühere Behandlungen mit diesen Medikamenten sind mit gewissen Zeitabständen zum Studienbeginn aber möglich Der Beginn der Studie erfolgt im Juli Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa 3.1 Multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Phase II Studien zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von GS-5745 ( humaner, inhibierender MMP-9- Ak) bei moderat bis schwer ausgeprägter IBD-Erkrankung ( Gilead-Studien) Matrixmetalloproteinasen (MMP) sind proteolytisch aktive, zinkabhängige Enzyme, die durch den Abbau von extrazellulärer Matrix die Barrierefunktion des Darmepithels und des Endothels schwächen. Bakterienbestandteilen aus dem Darmlumen und Entzündungszellen aus den Gefässen wird so die Migration in die Darmschleimhaut erleichtert. Es konnte gezeigt werden dass, MMP-9 im Dickdarm von IBD-Patienten vermehrt exprimiert wird. In den 7

8 zwei geplanten Phase II Studien wird ein humaner, inhibierender Antikörper gegen MMP-9 bei mittelschwer bis schwer ausgeprägter IBD-Erkrankung (Colitis ulcerosa und M. Crohn) untersucht. Neben dem antiinflammatorischen Effekt von MMP-9-Inhibitoren deuten einige Analysen auch auf eine gewisse Hemmung der Fibrosierung des Darmgewebes hin. Daher könnten auch Patienten mit bestehenden fibrotischen Stenosen einen therapeutischen Vorteil durch einen Studieneinschluss erlangen. Das Präparat wird als subkutane Spritze während einer polacebokontrollierten Induktionsphase in unterschiedlichen Dosierungen wöchentlich verabreicht. In einer sich anschliessenden Open-Labelphase erhalten alle Patienten 150 mg GS-5745 s.c. wöchentlich. Einschlusskriterien: Patienten mit mässig bis schwer aktiver IBD-Erkrankung - Endoskopisch verifizierte IBD - CDAI / Mayo-Score Inadäquates Ansprechen auf Steroide, Immunmodulatoren, oder Biologika Die Studie beginnt voraussichtlich Ende Weitere Studien 4.1 Schweizer IBD-Kohorten Studie Alle Patienten welche an einem Morbus Crohn oder an einer Colitis ulcerosa leiden, können an dieser Studie teilnehmen. Das Ziel dieser durch den Nationalfonds unterstützten IBD-Kohorten-Studie ist es, weitere Informationen zum natürlichen Verlauf der Erkrankungen und über das Ansprechen auf die Therapie zu erlangen. Diese Untersuchungen werden langfristig helfen, nicht nur die Versorgung für IBD-Patienten zu verbessern, sondern auch die Vergütung für die aufwändige Therapie zu erhalten. Zudem sollen soziale und psychische Einflüsse in der IBD- Kohorte untersucht werden. Sollten Sie Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen behandeln, wären wir Ihnen dankbar, wenn diese Patienten ebenfalls in die Schweizerische IBD-Kohortendatenbank mit eingeschlossen werden könnten. Selbstverständlich bleiben Sie bei Einschluss weiterhin der betreuende Arzt/Gastroenterologe. Falls Sie daran interessiert sind, freuen wir uns über eine Kontaktaufnahme. 4.2 Studie zur Evaluation zweier antibiotischer Behandlungsalgorithmen bei Infektion mit Clostridium difficile, Vancomycin versus Fidaxomicin (Astellas EXTEND-Studie) Die Extend-Studie vergleicht zwei antibiotische Behandlungsalgorithmen bei Infektionen mit Clostridium difficile. Die Patienten werden in zwei Behandlungsarme randomisiert und erhalten entweder Vancomycin oder Fidaxomicin. Wichtig hierbei ist, dass die Patienten mit positivem C. diff. -Resultat schnellst möglich und unbehandelt an uns zugewiesen werden. Zu diesem Zweck haben wir eine spezielle Kontaktnummer eingerichtet, die sie im Falle eines Zuweisungswunsches direkt anrufen können. 8

9 Nicole Obialo Study Coordinator Telefonnummer: Fax: Einschlusskriterien: Patienten mit Clostridium difficile Infektion - Patienten 60 Jahre - Positiver Clostridium difficile Toxin Test in den letzten 48 h - Patienten hatten in den letzten 3 Monaten nicht mehr als zwei positive Testergebnisse - Patienten sind unbehandelt, bzw. haben erst eine volle Tagesdosis Vancomycin erhalten Voraussichtlicher Beginn August Multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Phase III Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab ( MLN0002) zur Therapie von Primär sklerosierender Cholangitis in IBD Patienten (Takeda-PSC) Diese Phase 3 Studie soll mögliche Effekte von Vedolizumab auf das Fortschreiten einer PSC bei IBD- Patienten untersuchen. Zu diesem Zweck werden 228 Patienten im Verhältnis 2:1 (Vedolizumab: Placebo) randomisiert und 106 Wochen mit 300 mg Vedolizumab/ Placebo i.v. alle 4 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt der Studie ist das Fehlen einer Verschlechterung des `Ishak fibrosis staging scores` nach 106 Wochen Behandlung. Patienten die an dieser Studie teilnehmen möchten müssen sich zu einer Leberbiopsie bereit erklären. Einschlusskriterien: Patienten mit PSC und IBD - Männer und Frauen > 18 Jahre - ALP- Erhöhung - Koloskopie während der letzten 12 Monate - Patienten erklären sich mit einer Leberbiopsie einverstanden - Patienten verzichten auf die Einnahme von Ursodesoxycholsäure Die Studie beginnt voraussichtlich im August