Neues bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Michael Häfner Wien

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1 Neues bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Michael Häfner Wien

2 Verzögerung bei der Diagnosestellung führt zu komplizierterem Verlauf und häufigeren Operation bei Morbus Crohn es ist bekannt, dass die Diagnosestellung bei CED oft verzögert erfolgt Untersuchung des Einflusses der Zeit zwischen Beginn der Symptome und Diagnosestellung auf den Outcome bei M. Crohn (Schweizer IBD Kohorte, 904 Patienten) durch Einteilung nach Dauer des diagnostic delays (0-3, 4-9, 10-24, und 25 Monate) Resultat: je länger die Zeit bis zur Diagnosestellung, desto häufiger kommt es zu einer Dünndarmstenose (OR 1,76 bei Verzögerung 25 Monate) bzw. Notwendigkeit einer Operation (OR 1,76 bei Verzögerung Monate, OR 2,03 wenn 25 Monate) Schoepfer AM, Dehlavi, MA, Fournier N, et al. Am J Gastroenterol 2013; 108:

3 Stuhltransplantation zur Therapie der Colitis ulcerosa Stuhltransplantation wird seit einiger Zeit zur Behandlung von Clostridien Colitis eingesetzt, zur Therapie der Colitis ulcerosa gibt es einige vielversprechende Fallberichte in einer randomisierten Studie bei 73 Patienten wurde der Effekt von einmal wöchentlicher Stuhltransplantation (50ml) über 6 Wochen vs. Placebo untersucht eingeschlossen wurden Patienten mit einem klinischen Mayo Score 4 bzw. endoskopischen Mayo Score 1 Begleittherapie mit AZA, Steroiden und TNFα Antikörpern war gestattet, so die Patienten für zumindest 12 Wochen (4 Wochen bei Steroiden) mit einer gleichbleibenden Dosis behandelt wurden Colitis ulcerosa Mayo 3 Moayyedi P, Surette MG, Kim PT, et al. Gastroenterology 2015;149:

4 Stuhltransplantation zur Therapie der Colitis ulcerosa die Patienten erhielten entweder frisches oder tiefgekühltes Stuhlfiltrat von 6 Spendern (ein Spender wurde eliminiert, da bei keinem Patienten ein Effekt auftrat) bei einem Stuhlspender sprachen 39% auf die Therapie an, während es bei den anderen nur bei 10% zu einer Verbesserung des Mayo Scores kam statistisch gab es einen Trend zu besserem Ansprechen, wenn die Patienten unter immunsuppressiver Therapie standen (46% vs. 15%) Patienten mit einer rezent diagnostizierten Colitis ulcerosa sprachen vermehrt auf die Stuhltransplantation an (3/4 Patienten vs. 6/34) adverse events: Verschlechterung der Colitis und/ oder Rektumabszess (n=2), einmal Nachweis von C. difficile Toxin, eine Colektomie in der Placebogruppe Proctitis ulcerosa Mayo 2 Moayyedi P, Surette MG, Kim PT, et al. Gastroenterology 2015;149:

5 Stuhltransplantation zur Therapie der Colitis ulcerosa Moayyedi P, Surette MG, Kim PT, et al. Gastroenterology 2015;149:

6 Der Effekt von Mesalazin Suppositorien bei der Colitis ulcerosa Mesalazin Zäpfchen spielen seit jeher eine wichtige Rolle bei der Therapie der Proctitis ulcerosa und stellen die first line Therapie zur Remissionsinduktion und -erhaltung dar obwohl die meisten Studien mit Mesalazin Supp. bei Proctitispatienten durchgeführt wurden, empfehlen amerikanische und europäische Guidelines den Einsatz auch bei der Pancolitis, linksseitigen Colitis und Sigmoiditis in einer japanischen Studie wurden 129 Patienten mit CU und einem Mayo Score 2 zwischen Mesalazin 1g Supp. oder Placebo randomisiert Endpunkte war die endoskopische Remission (Mayo 0 oder 1) nach 4 Wochen es war lediglich eine Begleittherapie mit Salazopyrin oder Mesalazin erlaubt, so sie mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn begonnen wurde Watanabe W, Nishino H, Sameshima Y, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38:

7 Der Effekt von Mesalazin Suppositorien bei der Colitis ulcerosa nach 4 Wochen war in der Mesalazingruppe 81,5% in endoskopischer Remission, in der Placebogruppe 29,7% klinische Remission zeigte sich in 63,1% bzw. 17,2% in einer Subgruppenanalyse zeigte sich, dass bei der Pancolitis, linksseitigen Colitis und der Sigmoiditis klinische wie endoskopische Remission signifikant häufiger erzielt wurden Schlussfolgerung: profitieren alle Colitispatienten von Suppositorien? Patienten (%) ohne rektale Blutabgänge Mesalazin Supp. vs. Placebo Watanabe W, Nishino H, Sameshima Y, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38:

8 Der Effekt von Mesalazin Suppositorien bei der Colitis ulcerosa Endoskopische und klinische Remission nach Subgruppen Watanabe W, Nishino H, Sameshima Y, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38:

9 Golimumab bei der Colitis ulcerosa - PURSUIT-SC Studie Golimumab (Simponi ) ist ein noch relativ neuer s.c. applizierter Antikörper gegen TNFα und derzeit für die Therapie von Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa zugelassen Phase 2 & 3 Studie bei insgesamt 1064 Erwachsenen mit klinischem Mayo Score von 6-12 (endoskopisch 2) Outcome Parameter: klinische Remission bzw. mucosal healing im Vergleich zu Placebo nach 6 Wochen in Woche 6 klinisches Ansprechen in 51% (200/100mg) bzw. 54,9% (400/200mg) signifikant besser als Placebo (30,3%) Komplikationen: 6,1% (Placebo) vs. 3% (Golimumab), schwere Infektionen in 1,8% vs. 0,5% backwash ileitis bei Colitis ulcerosa Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al. Gastroenterology 2014;146:85 95

10 Golimumab bei der Colitis ulcerosa - PURSUIT-M Studie 464 Patienten, die initial auf Golimumab angesprochen hatten, wurden zwischen 50mg oder 100mg Golimumab oder Placebo alle 4 Wochen randomisiert und bezüglich des klinischen Ansprechen zu Woche 54 untersucht. Sekundäre Endpunkte waren klinische Remission und mucosal healing zu Woche 30 und 54 das klinische Ansprechen zeigte sich bei 47% (50mg) bzw. 49,7% (100mg) vs. 31,2% (Placebo) eine klinische Remission fand sich bei 28,8% bzw. 42,4% (100mg Golimumab) schwere Infektionen traten in 1,9%, 3,2% bzw. 3,2% (Placebo, 50mg, 100mg) Pseudopolypen bei Colitis ulcerosa Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al. Gastroenterology 2014;146:96 109

11 Biosimilar Infliximab (CT-P13) in the treatment of inflammatory bowel disease: A Norwegian observational study wirkt CT-P13 bei CED genauso wie Infliximab? retrospektive single centre Studie bei 78 Patienten mit MC oder UC und Behandlung mit Remsima laut Standardschema (5mg/kg/KG in Wochen 0, 2, 6) Endpunkt Remission (Harvey Bradshaw Index, Mayo Score) sowie Nebenwirkungen in Woche 14 zu diesem Zeitpunkt befanden sich 79% der MC und 56% der CU Patienten in klinischer Remission Komplikationen der Therapie wurden keine beobachtet Jansen J, et al. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 9(S1), S45 S52 (2015)

12 Cross-immunogenicity: antibodies to Infliximab in Remicadetreated patients with IBD similarly recognise the biosimilar Remsima Antikörper gegen Remicade bei Patienten mit CED erkennen Remsima auf ähnliche Weise und führen zu Kreuzreaktionen alle 69 gegen Remicade positiven Sera zeigten eine Kreuzreaktion zu Remsima. Die Titer gegen Remicade oder Remsima zeigten eine hohe Korrelation (r Werte zwischen 0.92 und 0.99, p<0.001) Antikörper gegen Remicade führen zu einer ähnlichen Neutralisierung der TNF Binding von Remsima und Remicade Antikörper gegen Adalimumab zeigen keine Kreuzreaktion mit Remicade oder Remsima Ben-Horin S, et al. Gut 2015;0:1 7. doi: /gutjnl

13 Cross-immunogenicity: antibodies to Infliximab in Remicadetreated patients with IBD similarly recognise the biosimilar Remsima die Kreuzreaktionen von Remicade und Remsima legen ähnliche immunodominate Epitope und ähnliche Immunogenizität bei den beiden Pharmaka nahe Patienten mit CED, die einen hohen Antikörpertiter entwickeln und/oder Infusionsreaktionen oder Wirkverlust unter Remicade zeigen sollten vermutlich nicht auf Remsima geswitched werde Im Gegensatz dazu können Patienten, die Antikörper gegen Adalimumab entwickelt haben, auf Remsima oder Remicade geswitched werden Pharmakovigilanzstudien zu Remsima sind notwendig Ben-Horin S, et al. Gut 2015;0:1 7. doi: /gutjnl

14 Mongersen zur Therapie des Morbus Crohn beim Morbus Crohn kommt es zu einer verminderten Aktivität des immunosuppressive cytokine transforming growth factor (TGF) β1. Dies entsteht durch erhöhte Spiegel von von SMAD7, einem intrazellulären Protein, das an den TGF-β Rezeptor bindet Mongersen führt zu einer Hemmung der SMAD7 Produktion und wird per os als Tablette verabreicht, die den Wirkstoff im terminalen Ileum und rechten Colon freisetzt Phase 2 Studie bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn über 2 Wochen und Therapie mit 10, 40, oder 160mg Mongersen über 2 Wochen, primärer Outcome war die klinische Remission am Tag 15 klinisches Ansprechen am Tag 28 (CDAI Abfall um mindestens 100 Punkte) Monteleone G, Neurath MF, Ardizzone S, et al. N Engl J Med Mar 19;372(12):

15 Mongersen zur Therapie des Morbus Crohn 55% bzw. 65% erreichten den primären Endpunkt der klinischen Remission zu Tag 15 die 10mg Dosis scheint im Vergleich zu Placebo nicht wirksamer zu sein trotz der guten Daten sind noch viele Fragen offen: welches ist die beste Dosierung? wie sieht es mit länger dauernder Therapie aus? wie ist es um das mucosal healing bestellt? besteht ein erhöhtes Fibroserisiko bei länger dauernder und höher dosierter Therapie? Klinische Remission zu Tag 15 Monteleone G, Neurath MF, Ardizzone S, et al. N Engl J Med Mar 19;372(12):

16 Mongersen zur Therapie des Morbus Crohn Schwere Komplikationen

17 Mongersen zur Therapie des Morbus Crohn Schwere Komplikationen Monteleone G, Neurath MF, Ardizzone S, et al. N Engl J Med Mar 19;372(12):

18 Thiopurine und das Risiko für Karzinome des Harntrakts Azathioprin und 6-Mercaptopurin sind häufig alleine oder in Kombination mit TNFα Antikörpern zur Behandlung mittel- bis höhergradig aktiver CED verwendete Substanzen Colitis ulcerosa in Remission Narben und Pseudopolypen eine Assoziation mit vermehrtem Auftreten von Lymphomen und weissem Hautkrebs ist bekannt Nieren- und Blasenkarzinome sind mit höherem Alter und Nikotin assoziiert in den letzten Jahren mehrt sich die Evidenz, dass auch die Thiopurine das Risiko für das Auftreten von Karzinomen des Harntrakts erhöhen könnten

19 Thiopurine und das Risiko für Karzinome des Harntrakts Auswertung des CESAME Registers in Frankreich (prospektives Register, Einschluss von konsekutive CED Patienten zwischen Mai 2004 und Juni 2005 mit followup bis Ende 2007) 10 bzw. 6 Patienten entwickelten ein Nierenzell- bzw. Blasenkarzinom die Inzidenz eines Karzinoms des Harntrakts betrug 0.48/1000 Patientenjahren für Patienten unter Thiopurin, 0.1/1000 nach Absetzen und 0.3/1000 bei Patienten, die nie ein Thiopurin erhielten Thiopurine steigern das Risiko für ein Karzinom um 2,8-fache, andere Risikofaktoren waren männliches Geschlecht (HR 3.98) und Alter über 65 Jahre (HR 13.26) Bourrier A, Carrat F, Colombel, JF et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43:

20 Thiopurine und das Risiko für Karzinome des Harntrakts Bourrier A, Carrat F, Colombel, JF et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43:

21 Krankheitsverlauf bei CED am Beispiel des M. Crohn Pariente B, Cosnes J, Danese S, et al. Inflam Bowel Dis 2011;17:

22 Kontrolle des Krankheitsverlaufs nach Operation bei Morbus Crohn 70% der Crohnpatienten benötigen im Laufe ihres Lebens eine Darmresektion und von diesen haben weitere 70% zumindest einen zweiten chirurgischen Eingriff postoperativ finden sich innerhalb eines Jahres bei 65-90% der Patienten mit M. Crohn wieder endoskopische Rezidive es ist auch bekannt, dass die entzündliche Veränderungen vor dem Auftreten von klinischen Beschwerden zu sehen sind ein Monitoring ist daher auch im Sinne des Vermeidens von Komplikationen notwendig: CDAI Calprotectin Endoskopie st.p. Ileocoecalresektion Rutgeerts i3 Laborparameter (CRP )

23 Kontrolle des Krankheitsverlaufs nach Operation bei Morbus Crohn Empfehlungen zur postoperativen Nachsorge bei Morbus Crohn Symptome Endoskopie Laborparameter Bildgebung Erhebung der Symptome 3 Monate nach OP z.b. mit CDAI, im ersten Jahr alle 3 Monate, danach alle 6-12 Monate 6-12 Monate nach der OP um ein Rezidiv zu diagnostizieren, Verwendung des Rutgeerts Scores Laborkontrolle 3 Monate nach OP, nach der ersten Endoskopie, danach alle 3-6 Monate: Blutbild, Leberwerte, Albumin, Fe-Status, Nierenfunktion, Vit. B12, CRP, Calprotectin oder Lactoferrin im Falle nicht möglicher oder inkonklusiver Endoskopie oder wenn Komplikationen vermutet werden, möglichst Verwendung von MRT oder KM-Ultraschall Papay P, Ignjatovic A, Karmiris K, et al. Journal of Crohn's and Colitis (2013) 7,

24 Rutgeerts Score der Rutgeerts Score dient nicht nur als endoskopischer Score, sondern erlaubt auch eine Prognose für den zukünftigen Verlauf Patienten mit einem Rutgeerts Score von i0 oder i1 sind low risk Patienten, von denen 80-85% im Zeitraum von 3 Jahren nach Ileocoecalresektion asymptomatisch bleiben unter den Patienten mit einem Score von i3 oder i4 sind nach 3 Jahren nur 10% symptomfrei i0 i1 i2 i3 i4 Rutgeerts Score keine mukosalen Veränderungen weniger als 5 Aphthen mehr als 5 Aphthen diffus-aphthöse Ileitis Pflastersteinrelief bzw. Stenose oder Fistel Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, Beyls J, Kerremans R, Hiele M. Predictability of the postoperative course of Crohn's disease. Gastroenterology 99(4), (1990).

25 Rutgeerts Score die 3-Jahres clinical Recurrence liegt bei i0 und i1 bei 5%, bei i2, i3, und i4 bei jeweils 15-20%, 40% und 90% st.p. Ileocoecalresektion Rutgeerts i1 das klinische Bild hinkt dem endoskopischen hinterher, sodass bei einer Entzündung von i2 unabhängig von der Symptomatik mit einer entsprechenden Therapie begonnen werden sollte es ist daher etablierte Praxis 6 bis 12 Monate nach einer Ileocoecalresektion eine Colonoskopie durchzuführen und darauf basierend über die weitere Therapie zu entscheiden Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, Beyls J, Kerremans R, Hiele M. Predictability of the postoperative course of Crohn's disease. Gastroenterology 99(4), (1990).

26 Calprotectin zum Monitoring der Entzündungsaktivität nach OP bei M. Crohn Calprotectin gehört zur S100 Familie der Kalziumbindenden Proteine und findet sich in allen Körperflüssigkeiten proportional zur Entzündungsaktivität das fäkale Calprotectin ist sensitiver als der CDAI oder CRP um entzündliche Veränderungen der Darmmukosa nachzuweisen und ist ein verlässlicher Surrogatmarker um mucosal healing bei Crohnpatienten anzuzeigen prospektive Studie bei 135 Patienten mit Messung von Calprotectin CRP, CDAI prä- und postoperativ und Coloskopie zumindest 18 Monate nach OP die präoperativen Werte von Calprotectin lagen bei 1347µg/g und fielen auf 166µg/g 6 Monate nach Ileocoecalresektion. Bei Patienten mit Relaps (Rutgeerts 2) waren die Werte signifikant höher als bei Remission (275 vs. 72µg/g) Rezidiv nach ICR Rutgeerts i3 Wright EK, Kamm MA, De Cruz P, et al. Gastroenterology May;148(5):

27 Calprotectin zum Monitoring der Entzündungsaktivität nach OP bei M. Crohn die kombinierten 6 & 18 Monatswerte von Calprotectin korrelierten sowohl mit Vorhandensein und Schweregrad eines Rezidivs, während dies für CRP und CDAI nicht nachgewiesen werden konnte Calprotectin Werte > 100µg/g zeigten ein endoskopisches Rezidiv mit 89% Sensitivität und 58% Spezifität und einem negative predictive value von 91% -> d.h. bei 47% der Patienten hätte eine Coloskopie vermieden werden können Konklusion: Calprotectin ist zum Monitoring der postoperativen Entzündungsaktivität geeignet und kann Rezidive anzeigen bzw. die Patienten identifizieren, die wahrscheinlich einen Relaps erleiden. Es ist auch geeignet, ein Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie nach OP nachzuweisen Anastomosenstenose nach ICR Rutgeerts i4 Wright EK, Kamm MA, De Cruz P, et al. Gastroenterology May;148(5):

28 Calprotectin zum Monitoring der Entzündungsaktivität nach OP bei M. Crohn Calprotectin nach 6 Monaten Calprotectin nach 18 Monaten Wright EK, Kamm MA, De Cruz P, et al. Gastroenterology May;148(5):

29 Zusammenfassung die Diagnose von CED erfolgt immer noch mit deutlicher Verzögerung, beim M. Crohn ist dies mit einem schlechteren Outcome assoziiert die Mikrobiomtherapie wird in Zukunft eine wichtige Rolle vor allem bei der Colitis ulcerosa spielen in der Zwischenzeit sollten vermutlich alle CU Patienten zusätzlich zur übrigen Therapie Mesalazin Suppositorien erhalten in der Antikörpertherapie gibt es kleine Fortschritte, neue orale Therapieansätze sind vielversprechend postoperativ ist es beim Morbus Crohn wichtig Rezidive frühzeitig erkennen, eine entsprechende Surveillance ist nötig. Neben der Endoskopie bietet sich vor allem Calprotectin hierfür an IBD Doc Online Calprotectin Auswertung