Expertenempfehlung. Calprotectin bei Diagnose und Monitoring von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

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1 Expertenempfehlung Calprotectin bei Diagnose und Monitoring von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen PD Dr. med. Emanuel Burri Gastroenterologie, Medizinische Universitätsklinik, Kantonsspital Baselland Liestal Luzern

2 Phänotypen Morbus Crohn Colitis ulcerosa

3 IBD steigende Inzidenz DDD Morbus Crohn 12.7 in Europa, 20.2 in Nordamerika 5.0 in Asien/Mittlerer Osten Colitis ulcerosa 24.3 in Europa, 19.2 in Nordamerika 6.3 pro in Asien/Mittlerer Osten DDD DDD Molodecky N et al. Gastroenterology 2012

4 IBD sinkende Mortalität Patienten mit IBD werden besser behandelt Erweiterungen des therapeutischen Arsenals (z.b. Biologika) Kumulative Überlebensrate [%] Krankheitsdauer [Jahre]

5 IBD progrediente Darmschädigung Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind oft fortschreitende ( progressive ) Erkrankungen Pariente B et al. Inflamm Bowel Dis 2011

6 IBD frühere und bessere Therapie Erweiterungen des therapeutischen Arsenals (z.b. Biologika) Jones J et al. Curr Opinion Gastroenterol 2088

7 European Crohn s & Colitis Organization van Assche G, et al. J Crohns Colitis 2010, Dignass A, et al. J Crohns Colitis 2012

8 Was hilft zur Diagnose? CALPROTECTIN Wichtiges Entzündungsprotein neutrophiler Granulozyten Abgegeben im Rahmen von Entzündungsreaktionen Korreliert mit der Anzahl Granulozyten im Stuhl Ist bei Zimmertemperatur 3 7 Tage stabil Ist unabhängig von diätetischen Faktoren

9 Abklärungsalgorithmus Abdecken

10 Schweizer Expertengruppe Prof. Dr. med. Christoph Beglinger, PD Dr. med. Emanuel Burri, Prof. Dr. med. Gerhard Rogler, Dr. med. Luc Biedermann, Prof. Dr. med. Pierre Michetti, PD Dr. med. Alain Schoepfer, Prof. Dr. med. Frank Seibold, Prof. Dr. med. Stephan Vavricka Erarbeitung der Empfehlungen nach dem Delphi-Prozess Publikation der Resultate in Kürze im Swiss Medical Forum

11 Algorithmus Statement A Bei welchen Patienten sollte Calprotectin gemessen werden? Bei Patienten mit chronischen Abdominalbeschwerden (>4 Wochen) wie Schmerzen, Blähungen, Stuhlunregelmässigkeiten und Durchfall sollte Stuhl-Calprotectin bestimmt werden.

12 Symptome sind unspezifisch Bauchschmerzen 70% Diarrhoe 90% Gewichtsverlust (60%), Blut oder Schleim im Stuhl (40-50%), Fieber, Anämie, extraintestinale Manifestationen (bis 45%), allgemeines Unwohlsein (20-30%), Alter >50 Jahre, Keohane et al. Am J Gastroenterol 2010

13 Symptome sind unspezifisch Bauchschmerzen 70% Diarrhoe 90% 40% aller Patienten mit chronischer entzündlicher Darmerkankung erfüllen die Kriterien für Reizdarmsyndrom Keohane et al. Am J Gastroenterol 2010

14 1591 Patienten (932 Crohn, 625 C. ulcerosa, 34 indet. Kolitis) Interval (Monate) Von Symptombeginn bis IBD Diagnose Von Symptombeginn bis zum Arztbesuch Von Arztbesuch bis IBD Diagnose Perzentile Crohn Colitis Crohn Colitis Crohn Colitis 25% % % % % Vavricka et al. Inflamm Bowel Dis 2012

15 1591 Patienten (932 Crohn, 625 C. ulcerosa, 34 indet. Kolitis) Interval (Monate) Von Symptombeginn bis IBD Diagnose Von Symptombeginn bis zum Arztbesuch Von Arztbesuch bis IBD Diagnose Perzentile Crohn Colitis Crohn Colitis Crohn Colitis 25% % % % % Vavricka et al. Inflamm Bowel Dis 2012

16 Algorithmus Statement B Ist das Stuhl-Calprotectin ein zuverlässiger Marker für Krankheiten des Magen-Darmtraktes? Ein Stuhl-Calprotectin-Wert >50ug/g ist prädiktiv für das Vorliegen einer entzündlichen Erkrankung im oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt, (Sensitivität 73%, Spezifität 93%). Bessere diagnostische Genauigkeit für Läsionen im Dickdarm.

17 Calprotectin ist ein sensitiver Entzündungsmarker Morbus Crohn Colitis ulcerosa Reizdarmsyndrom Tibble et al. Gastroenterology 2002

18 Calprotectin ist ein sensitiver Entzündungsmarker Kolonkarzinom NSAR Enteropathie Sprue Infektiöse Enteritis Divertikulits Diabetische Enteropathie Morbus Crohn Colitis ulcerosa Reizdarmsyndrom Tibble et al. Gastroenterology 2002

19 Calprotectin ist ein sensitiver Entzündungsmarker Stuhl-Calprotectin ist nicht IBD-spezifisch Morbus Crohn Colitis ulcerosa Reizdarmsyndrom Tibble et al. Gastroenterology 2002

20 Erhöhtes Calprotectin bei nicht-ibd Maiden et al. Gastroenterology 2005 Manz,/Burri et al. BMC Gastroenterology 2012 Sashtri et al. Am J Med 2008

21 Erhöhtes Calprotectin bei nicht-ibd Wildt et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007 Von Roon et al. Am J Gasrtroenterol 2007 Tursi et al. Int J Colorectal Dis 2014 Montalto et al. Dig Dis 2008

22 Manz,/Burri et al. BMC Gastroenterology Patienten mit Abdominalbeschwerden, zugewiesen zur Endoskopie Relevanter Befund: erosive Läsionen, Kolitis, Adenom/Karzinom Calprotectin: Befund (N=212, 97ug/g) vs. kein Befund (N=326, 10ug/g, P<0.001) Gesamter GI-Trakt Oberer GI-Trakt Unterer GI-Trakt

23 Manz,/Burri et al. BMC Gastroenterology Patienten mit Abdominalbeschwerden, zugewiesen zur Endoskopie Relevanter Befund: erosive Läsionen, Kolitis, Adenom/Karzinom Calprotectin: Befund (N=212, 97ug/g) vs. kein Befund (N=326, 10ug/g, P<0.001) Calprotectin >50ug/g Sensitivität 73% und Spezifität 93% Gesamter GI-Trakt Oberer GI-Trakt Unterer GI-Trakt

24 Patientenselektion ist entscheidend 6 Studien (N=670), Patienten mit klinischem Verdacht auf IBD Endgültige Diagnose durch Endoskopie und Histologie Sensitivität 93% Spezifität 96% Van Rheenen et al. BMJ 2010

25 Patientenselektion ist entscheidend Testresultat N pro 100 Patienten Richtig positiv 30 Richtig negativ 65 Falsch positiv 3 Falsch negativ 2 67% weniger Endoskopien durch Triagierung mit Calprotectin 3 von 33 Patienten wurden unnötig endoskopiert (falsch positives Testresultat) In 6% der Fälle wurde die Diagnose verzögert gestellt (falsch negatives Testresultat) Van Rheenen et al. BMJ 2010

26 Algorithmus Chronische Abdominalbeschwerden >4 Wochen Diagnose-Pfad in der Grundversorgung Stuhl-Calprotectin < 50 ug/g > 50 ug/g Warnzeichen nein Funktionelle Erkrankung wahrscheinlich ja Organische Erkrankung wahrscheinlich nein NSAR, Bakterien, Parasiten ja

27 Warnzeichen Okkulte Gastrointestinalblutung (Anämie) Overte Gastrointestinalblutung (Hämatochezie, Meläna) Neu aufgetretene Obstipation Nächtliche Abdominalschmerzen und veränderte Stuhlgewohnheiten Positive Familienanamnese für Tumoren, IBD oder Sprue Fieber Alter >50 Jahre Bei Kindern zusätzlich: Wachstumsverzögerung, nächtliches Erwachen aufgrund Schmerzen und Symptome

28 Algorithmus Chronische Abdominalbeschwerden >4 Wochen Diagnose-Pfad in der Grundversorgung Stuhl-Calprotectin < 50 ug/g > 50 ug/g Warnzeichen nein Funktionelle Erkrankung wahrscheinlich ja Organische Erkrankung wahrscheinlich nein NSAR, Bakterien, Parasiten ja

29 Algorithmus Diagnose-Pfad in der Grundversorgung Organische Erkrankung wahrscheinlich < 50ug/g NSAR, Bakterien, Parasiten Reduktion NSAR Antiinfektiöse Therapie Stuhl-Calprotectin < 50ug/g

30 Algorithmus Überweisung zum Spezialisten für weitere Abklärungen Diangose-Pfad des Spezialisten Endoskopie DIAGNOSE UND THERAPIE

31 Algorithmus Statement C Wie sollte Calprotectin im Stuhl gemessen werden? Die Probe zur Calprotectinmessung sollte vom ersten Stuhlgang des Tages entnommen werden.

32 Algorithmus Statement C Wie sollte Calprotectin im Stuhl gemessen werden? Nach Entnahme der Probe sollte die Stuhl-Calprotectin- Messung innerhalb von 3 Tagen erfolgen.

33 Tagesvariabilität von Calprotectin 18 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa => 287 Stuhlproben Mittlerer Variations-Koeffizient 40.8% (Bereich ) Korrelation zum Zeitpunkt des Stuhlganges => morgens (!) Lasson et al. J Crohns Colitis 2015

34 Tagesvariabilität von Calprotectin Bisherige Meinung: stabil bis 7 Tag bei Raumtemperatur Mittlere Calprotectinabnahme 28% (95% CI ) Lasson et al. J Crohns Colitis 2015

35 Monitoring Abdecken

36 Krankheitsaktivität Klinische Remission Biochemische Remission Endoskopische Remission PROBLEM Klinische Aktivität ist die Spitze des Eisbergs Klinische Aktivitätsindices sind umständlich zu erfassen Klinische Aktivitätsindices unterschätzen die Krankheitsaktivität Klinische Aktivität korreliert schlecht mit mukosaler Entzündung Histologische Remission

37 Therapieziel Klinische Remission Klinische Remission ist kein ausreichendes therapeutisches Ziel!! Biochemische Remission Endoskopische Remission Mukosale Heilung besseres klinisches Ansprechen tiefere Rezidivrate weniger Komplikationen weniger Kolonkarzinome (in UC) Histologische Remission

38 Colitis ulcerosa starke Aktivität

39 Colitis ulcerosa mittlere Aktivität

40 Colitis ulcerosa mukosale Heilung

41 Algorithmus Statement D Ist Stuhl-Calprotectin nützlich zur Überwachung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen? Bei Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) korreliert die Höhe des Stuhl-Calprotectin-Wertes mit dem Schweregrad der mukosalen Entzündung.

42 Schoepfer A et al.. Inflamm Bowel Dis 2009

43 Schoepfer et al. Am J Gastroenterol 2010

44 Sens Spec PPV NPV Accuracy Calprotectin 70ug/g Calprotectin 50ug/g CRP 5mg/L Leukozyten /L CDAI Schoepfer et al. Am J Gastroenterol 2010

45 Algorithmus Statement D Ist Stuhl-Calprotectin nützlich zur Überwachung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen? Überwachung von symptomatischen Patienten: Die Messung des Stuhl-Calprotectins kann neben anderen klinischen und laborchemischen Parametern hilfreich sein in der Beurteilung der mukosalen Entzündungsaktivität.

46 Algorithmus Statement D Ist Stuhl-Calprotectin nützlich zur Überwachung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen? Überwachung von asymptomatischen Patienten: Die Messung des Stuhl-Calprotectins kann in der Vorhersage eines klinischen Rezidivs hilfreich sein.

47 Calprotectin prognostischer Faktor Patienten in klinischer Remission bei Studieneinschluss Endpunkt: Klinisches Rezidiv innerhalb 12 Monate Calprotectin (ug/g) 58% 42% 51% 49% N=43 N=37 Tibble et al. Gastroenterology 2000

48 Calprotectin prognostischer Faktor Morbus Crohn (N=38) Colitis ulcerosa (N=41) Nachverfolgung über Nachverfolgung über 9.6 Mt Hazard ratio 2.20 ( ) D Nachverfolgung über 10 Mt Hazard ratio 14.4 ( ) Costa et al. Gut 2005

49 Calprotectin prognostischer Faktor Burri et Beglinger. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol 2014

50 Prospektive Multizenter-Studie 77 Patienten mit C. ulcerosa in klinischer Remission unter Infliximab- Erhaltungstherapie Stuhl-Calprotectin alle 4 Wochen. Endoskopie bei Studieneinschluss und -ende (52 Wochen) Definition Rezidiv a) Wechsel der Therapie wurde notwendig oder b) Endoskopische Aktivität (Mayo Subscore 2) De Vos et al. Inflamm Bowel Dis 2013

51 Calprotectin prognostischer Faktor 30 Patienten (34.4%) blieben in klinischer und endoskopischer Remission. Bei 13 Patienten (14.9%) kam es zu einem Rezidiv. Calprotectin-Werte in klinischer und endoskopischer Remission waren durchwegs tief (median 40ug/g). De Vos et al. Inflamm Bowel Dis 2013

52 Calprotectin prognostischer Faktor Stuhl-Calprotectin Werte von >300 ug/g in 2 aufeinander folgenden Monaten war prädiktiv für ein Rezidiv im darauffolgenden Monat (61.5% Sensitivität und 100% Spezifität) De Vos et al. Inflamm Bowel Dis 2013

53 Ausblick