Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Welche Rolle spielt die Umwelt? Carsten Büning. Abteilung für Innere Medizin

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1 14. Umweltmedizinische Jahrestagung Chronische Entzündungserkrankungen Der Darm als Zentralorgan der Inflammation Berlin, 13. November 2015 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Welche Rolle spielt die Umwelt? Carsten Büning Abteilung für Innere Medizin

2 CED: welche Rolle spielt die Umwelt? Pathogenese Genetik Epidemiologie Umwelt- und Ernährungsfaktoren Zusammenfassung

3 Patient #1 A.B., 23 Jahre alt, weiblich Seit ca. 8 Wochen wässrig-breiige Durchfälle (8-10x/Tag) Krampfartige Schmerzen im rechten Unterbauch Gewichtsverlust von ca. 8 kg Übelkeit Subfebrile Temperaturen M. Crohn Krankenhaus Waldfriede

4 Patient #2 C.D., 29 Jahre, männlich Seit 3 Monaten Blut- und Schleim im Stuhl Zunächst nur oberflächlich hellrotes Blut Seit 2 Wochen Erhöhung Stuhlfrequenz teilweise nur Abgang von Blut und Schleim Vereinzelt Bauchschmerzen Colitis ulcerosa

5 Wichtige Unterschiede Morbus Crohn Colitis ulcerosa Oseophagus Magen Duodenum 3-5% (sub-)totale Colitis 15-20% Dünndarm und Dickdarm 40-55% nur Dünndarm 25-30% nur Dickdarm 20-25% backwash ileitis partielle Colitis 30-50% Beteiligung des Rektums 11-26% Krankenhaus Waldfriede Anorektale Erkrankung (Analfisteln, Analfissuren, periproktitische Abszesse u.a.) 30-40% Proktitis 30-50%

6 Pathogenese

7 Gestörte Immunantwort: Th1/Th2 Th2 Il-4 Il-1ra Il-1 TNF-α Colitis ulcerosa IFN-γ Th1 Il-12 Il-18 Il-6 M. Crohn

8 Immunsystem Genetik CED Ernährung/ Umwelt Bakterien

9 oder so... Gestörte Immunantwort gegenüber der bakteriellen Darmflora bei genetischer Prädisposition

10 Genetik

11 Genetischer Einfluss bei CED Konkordanzrate in Zwillingsstudien eineiige Zwillinge > zweieiige Zwillinge MC 50% Familiäre Belastung Verwandte 1. Grades erkranken häufiger als der Ehepartner (5-10% Risiko) Unterschiedliche Häufigkeit in verschiedenen ethnischen Gruppen

12 Welche Gene?

13 Genetik bei CED: Aktueller Stand

14 The IBD genome 163 CED-assoziierte Varianten 2/3 davon mit sowohl M. Crohn als auch mit Colitis ulcerosa assoziiert 1/3 davon sind mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert Beispiel: RA und Psoriasis Jostins, Nature 2012

15 Genetik bei CED: Limitationen

16 Clustering of loci in different pathways Lees, Gut 2011

17 Mykobakterien und CED Jostins, Nature 2012

18 Clustering of loci in different pathways Lees, Gut 2011

19 NOD2 bei M. Crohn

20 Funktion NOD2 Podolsky, N Engl J Med 2002 Ting, Science 2010

21 Typischer Phänotyp: NOD2 bei MC MC aber nicht CU bei Erstdiagnose jung Befall terminales Ileum Stenosierender Verlauf Ileozökalresektion Rezidiv mit erneuter Operation Meta-analysis: Adler, Am J Gastro 2011

22 Bin ich NOD2 positiv?

23 Überschneidungen mit anderen Erkrankungen Lees, Gut 2011

24 Mucosale Bakterienflora Bacteroides M.Crohn Colitis ulcerosa Bilder von A. Swidsinski

25 Epidemiologie

26 Umwelt/Ernährung Entwicklungsländer M. Crohn Industrieländer M. Crohn Eineiige Zwillinge mit MC: Konkordanzraten von nur ~50% Tysk, Gut 1988 Hygienehypothese Gent, Lancet 1994 Kühlschrankhypothese Hugot, Lancet 2003

27 Epidemiologie Morbus Crohn Colitis ulcerosa Molodecky, Gastroenterology 2012

28 CED global: M. Crohn Ng, Gut 2013

29 CED global: Colitis ulcerosa Ng, Gut 2013

30 Colitis ulcerosa in Spanien: Nord-Süd-Gradient Ng, Gut 2013

31 Colitis ulcerosa in Kanada: Ost-West-Gradient Ng, Gut 2013

32 Umwelt- und Ernährungsfaktoren

33 Die Hygiene-Hypothese Gent, Lancet 1994

34 Die Kühlschrankhypothese Hugot, Lancet 2003

35 Rauchen M. Crohn Risiko 2fach Ex-Raucher: Risiko, aber Verlauf besser! Verlauf: mehr OPs, Rezidive, Therapieeskalation insbesondere bei Frauen Colitis ulcerosa: Risiko Ex-Raucher: Risiko Ex-Raucher: schlechter Verlauf Rauchen schützt vor PSC

36 Colitis ulcerosa: Nikotin als Therapie? Placebo vs. Nikotin Nikotin vs. Prednisolon Nikfar, Clin Ther 2010

37 Colitis ulcerosa: Nikotin als Therapie? Abbruch der Studie wegen Nebenwirkungen: Placebo vs. Nikotin Nikfar, Clin Ther 2010

38 Appendektomie Andersson, NEJM 2001

39 Stillen Colitis ulcerosa M. Crohn OR 0.77 OR 0.67 Klement, Am J Clin Nutr 2004

40 NSAR und Aspirin bei M. Crohn 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 d/mo 1-4d/mo 5-14d/mo >15d/mo NSAR Aspirin Ananthakrishnan, Ann Intern Med 2012

41 Therapie: COX2-Inhibitoren bei Colitis ulcerosa Placebo Celecoxib 2 0 Schub? GI-NW Sandborn, Clin Gastroenterol Hepatol 2012

42 Vitamin D Ananthakrishnan, Gastroenterology 2012

43 Vitamin D MC CU MC in Remission Vitamin D3 1200IE/tgl. Frage: Rezidiv CDAI >70 0 <20 ng/ml >30ng/ml N=46 54 p= Hydroxy- VitD niedrig 25-Hydroxy- VitD hoch N= SIBDQ Ulitsky, JPEN 2011 Jorgensen, APT 2010

44 Salmonellen und Campylobacter? Gradel, Gastroenterology 2009

45 Salmonellen und Campylobacter? Jess, Gut 2010

46 Antibiotika Hviid, Gut 2011

47 Hormonelle Kontrazeption: M. Crohn Cornish, Am J Gastroenterol 2008

48 Hormonelle Kontrazeption: M. Crohn Cornish, Am J Gastroenterol 2008

49 Hormonelle Kontrazeption: Colitis ulcerosa Cornish, Am J Gastroenterol 2008

50 Stress Bernstein, Am J Gastroenterol 2010

51 Ernährung: Hypothesen! Risiko für CED abhängig von Fett absolut ein- oder mehrfach ungesättigte Fettsäuren Omega-6-Fettsäuren Eiweiß (Fokus: Fleisch) Kohlenhydrate? Obst Gemüse Ballaststoffe

52 Studienlage Systematische Analyse 19 Studien überwiegend Fall-Kontroll-Studien 2609 CED-Patienten 1340 Colitis ulcerosa 1269 M. Crohn Hou, Am J Gastroenterol 2011

53 Ernährung: Highlights! Risiko für Colitis ulcerosa erhöht bei Fett absolut mehrfach ungesättigten Fettsäuren Omega-6-Fettsäuren Fleisch Risiko für Colitis ulcerosa vermindert bei Gemüse Hou, Am J Gastroenterol 2011

54 Ernährung: Highlights! Risiko für M. Crohn erhöht bei mehrfach ungesättigten Fettsäuren Omega-6-Fettsäuren Fleisch Risiko für M. Crohn vermindert bei Obst (bei hohem Konsum Risikoreduktion um 73-80%) Ballaststoffe (>22,1 g/tag) Hou, Am J Gastroenterol 2011

55 Das CED-Exposom Ananthakrishnan, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015