Gastrohighlights 2015: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

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1 5. September 2015, Zürich Gastrohighlights 2015: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Gerhard Rogler, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, UniversitätsSpital Zürich

2 Neues zur Therapie allgemein

3 Ändert sich die Prognose von Morbus Crohn durch Biologika Eine Holländische populations-basierte Kohortenstudie Führt die aggressivere Behandlung bei Morbus Crohn in den letzten Jahren zu einer Reduktion von Komplikationen? Incident IBD cases South Limburg Area; Populations basierte IBD Kohorte mit >93% Erfassung «Pre biological cohort»: «Biologic cohort»: (Follow up bis 2014) Steuring, et al. DDW2015, #79 (Oral)

4 Ändert sich die Prognose von Morbus Crohn durch Biologika Eine Holländische populations-basierte Kohortenstudie prä-biol. Ära Biol. Ära Statistik Patientenzahl FUP (mean, Jahre) Bei Diagnose: B2 B3 22% 8.2% 12.8% 3.6% HR 0.52, 95% CI ; HR 0.41, 95% CI Progression B1=> B2B % 28.30% HR 0.95, 95% CI Steuring, et al. DDW2015, #79 (Oral)

5 Ändert sich die Prognose von Morbus Crohn durch Biologika Eine Holländische populations-basierte Kohortenstudie CD Patienten, die in der Prä Biologika und Biologika Ära diagnostiziert wurden, hatten ein ähnliches Risiko, Strikturen oder eine penetrierende Erkrankung zu erleiden. Trotz Änderungen des CD Managements hat sich der Krankheitsphänotyp nicht geändert. Steuring, et al. DDW2015, #79 (Oral)

6 Hospitalisations- und OP Risiko bei Morbus Crohn in der Biologika Ära Prä biol. Ära Biol. Ära Statistik Patientenzahl FUP (mean) Hospitalisation 36.80% 21.10% HR 0.45, 95% CI Operation 14.40% 3.80% HR 0.23, 95% CI Weniger Operationen wegen entzündlichem Verlauf B1(5.9% vs. 11.7%, HR, 0.41), jedoch kein Unterscheid für strikturierenden (9.4% vs. 12.3%, HR 0.73) oder penetrierenden Verlauf (5.0% vs. 8.3%, HR 0.58) Steuring et al. DDW2015, #80 (Oral)

7 Hospitalisations- und OP Risiko bei Morbus Crohn in der Biologika Ära In der Biologika Ära sank die Zahl von Hospitalisierungen um 1,5 fache und das Risiko einer Entzündungs bedingten Operation um das 2,2fache. Die Zahl an Operationen wegen Strikturen und Abszessen war unverändert. Steuring et al. DDW2015, #80 (Oral)

8 Kein Unterschied in den Kolektomieraten beu UC in der Prä und Post-Biologica Ära Die anti TNF Therapie führt zu einer Reduktion der Kurzzeitkolekomie Raten Wie sieht es aber über lange Zeit mit den Kolektomieraten aus? Datenbank für hospitalisierte Patienten in den USA «Pre biologic era»: «Biologic era»: staionäre Aufnahmen wegen CU; (10%) Kolektomien 53% females, mean age 46yrs Banerjee, et al. DDW2015, #10 (Oral)

9 Kein Unterschied in den Kolektomieraten beu UC in der Prä und Post-Biologica Ära Es fand sich kein Unterschied für die Kolektomie Rate bei CU in der Prä Biologika vs. Biologika Ära. Banerjee, et al. DDW2015, #10 (Oral)

10 «Deep remission» bei CD verhindert nicht den Relaps nach anti-tnf Stop Evaluation des Anteils von CD Patienten miteinem Relaps nach anti TNF Stop Identifikation von Risikofaktoren 61 CD Patienten in CD Zentren 2010 bis 2013 Anti TNF Stop bei: Steroid freier klinischer Remission, Endoskopische Remission FUP visits nach 2,4,6,9,12,15, Monaten etc 44 IFX, 17 ADA; 47 (77%) nahmen weiter AZA 32 pts (53%) hatten einen Relaps Regression modeling: keine prädiktive Faktoren identifiziert Duricova et al., DDW2015, #283 (Oral)

11 «Deep remission» bei CD verhindert nicht den Relaps nach anti-tnf Stop 120 Remission rate (%) Time (months) Schlussfolgerungen: 1) Die Hälfte der Patienten hatten einen Relaps innerhalb vonzweijahrennachanti TNF Stop trotz endoskopischer Remission 2) Die höchste Relaps Rate trat im ersten Jahr auf Duricova et al., DDW2015, #283 (Oral)

12 Kann man TNF Hemmer stoppen? Molander et al., Outcome After Discontinuation of TNFa blocking Therapy in Patients with Inflammatory Bowel Disease in Deep Remission. Inflamm Bowel Dis 2014;20: Alle Patienten Stratifiziert ja nach Erkrankung

13 Anti-TNF Stop bei IBD: Relapsraten und prädiktive Faktoren 160 Patienten in UK CD UCIBDU Relaps raten: 44% nach 1 Jahr 50% nach 2 Jahren 36% 56% Relaps Prädiktoren Alter bei Dx (p=0.003) Leukozytose( p=0.044) Schlussfolgerungen: 1) der Stop der anti TNF Therapie bei anhaltender Remission ist mit einem Relaps in über der Hälfte der Patienten nach 2 Jahren verbunden; 2) die Vorhersage des Rückfalls bleibt schwierig; 3) Wiedereinführung der Anti TNF Therapie mit 92% Erfolgsquote Kennedy et al. DDW2015, #288 (Oral)

14 Frühe Therapie mit Immunhemmern und der Erfolg der anti-tnf Therapie: Eine Populations-basierte Analyse RCT zeigen verbesserte Effizient wenn anti TNF mit IM kombiniert werden (z.b. SONIC) «combine or crime» Die Effektivität einer Kombinationstherapie wurde bisher noch nie in einer Populations basierten Studie überprüft University of Manitoba Epidemiology Database: Identifikation aller IBD Pat, die mindestens 1 anti TNF hatten Targownik, et al. DDW2015, #82 (Oral)

15 Frühe Therapie mit Immunhemmern und der Erfolg der anti-tnf Therapie: Eine Populations-basierte Analyse 717 Pat mit anti-tnf, 391 Combo, 326 Monotherapie «Successful induction» bei (53%), 180 Combo, 168 Monotherapie 40% 35% P = % 25% 20% 15% combo mono 10% 5% 0% anti TNF discontinuation yr1 IBD surgery hospitalization steroid reinitiation In dieser bevölkerungsbasierten Stichprobe zeigt eine Kombinationstherapie keine Vorteile gegenüber einer Monotherapie Targownik, et al. DDW2015, #82 (Oral)

16 Vedolizumab als Induktionstherapie bei refraktärer IBD Eine Multizenter Kohorten Studie 172 Patienten (107 CD, 59 UC, 6 IBD unclassified; 48.3% Männer, Durchschnittsalter 40 Jahre, mittlere Krkhtsdauer: 14 Jahre Vorbehandlung mit > 2 anti TNFs bei 70.9%; 13 mit Immunsuppressive and 46% mit systemischen Steroids zu Studienbeginn. 300 mg Vedolizumab mit üblicher Induktion, Evaluation in Woche 14 CD UC Remission 23,9% 29,3% Response 48,9% 53,9% Unter «Real life» Bedingungen bei refraktären Patienten zeigt Vedolizumab eine gute Wirksamkeit. Der Unterscheid zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ist vorhanden, aber nicht sehr ausgeprägt. Sheldon E. et a., Inflamm Bowel Dis 2015; epub

17 Neues zur Therapie Morbus Crohn

18 IFX Dosis Optimierung durch Drug Monitoring: Effektiver als Dosis Optimierung auf rein klinischer Basis Evaluierung der klinischen Bedeutung der Dosis Optimierung auf der Basis von therapeutic drug monitoring (TDM) verglichen mit rein klinischen Entscheidungskriterien Dosis Optimierung (N=218) TDM-basierte Entscheidung (n=88) Klinische Entscheidung (n=130) IFX Therapie beim letzten FU 64% 68% (mediane Zeit FU: 38 Monate) Klinisches Ansprechen 69%* 57% Hospitalisationen 0.3* 0.71 Schübe nach Optimierung 0.5* 0.95 mittlere Trough level 11 μgml* 6.5 μgml Diese Daten unterstützen die Verwendung von TDM vor der Therapie Intensivierung zum Management bei klinisch aktiver IBD. Diese Strategie ist mit höheren Talspiegel und verbesserten klinischem Outcome verbunden. * p<0.05 versus non-tdm Kelly et al. DDW #Tu1316.

19 Mongersen, ein orales SMAD7 Antisens Oligonucleotid und Morbus Crohn Mongersen (GED 0301) ist ein oral appliziertes SMAD7 antisense Oligonucleotid (inhibiert Ileum und Colon SMAD7 In einer doppelblinden, Placebo kontrollierten Phase 2 Studie wurde die Wirksamkeit von Mongersen bei aktiven Morbus Crohn untersucht Clinical Remission: CDAI <150 Monteleone et al. N Engl J Med 2015;372:

20 Mongersen, ein orales SMAD7 Antisens Oligonucleotid und Morbus Crohn Mongersen induzierte Ansprechen als Placebo signifikant höhere Remissionsraten und klinisches Clinical Remission: CDAI <150 Monteleone et al. N Engl J Med 2015;372:

21 Auswirkungen der Schwere und Dauer des aktiven Morbus Crohn auf die klinische Wirksamkeit von Mongersen Mongersen (GED 0301) ist ein oral appliziertes SMAD7 antisense Oligonucleotid (inhibiert Ileum und Colon SMAD7) DiePhase2zeigteklinischeRemissionsratenanWoche4von~70%bei aktivem Crohn (CDAI ) mit 40 und 160 mg Mongersen % of patients Höherer CDAI reduzierte Clinical remission* at Week 4 die Effektivität von 40 mg Baseline Mongersen CDAI Disease duration Baseline hscrp CDAI 260 CDAI >260 < 5 years 5 years < 3 mgl 3 mgl Placebo Mongersen 10 mg Mongersen 40 mg Mongersen 160 mg 75 Clinical Remission: CDAI <150 Monteleone et al. DDW 2015 #826.

22 Anti-MAdCAM Antikörper PF bei mässig schwerem bis schwerem Morbus Crohn anti MAdCAM PF als subkutane Injektion 100 Efficacy Outcomes at Week 12 Percent of Patients (%) CDAI-70 response Remission Remission (pts with BL PBO 22.5 mg PF 75 mg PF 225 mg PF CRP >18) Kein significanter Unterschied zu Placebo (bei hohem Placebo Ansprechen D Haens et al. ECCO 2015 #OP022 Sandborn et al. DDW 2015 #825

23 Phase 2a Induktionsstudie zu MEDI2070 (Anti-p19 Antikörper) bei Patienten mit aktivem MC und anti-tnf Versagen Anti IL 23 (p19) MEDI2070 (AMGENAstraZeneca Efficacy Outcomes at Week 8 Percent of Patients (%) Primary Endpoint p= p= Clinical effect Clinical Remission Clinical Response Clinical effect AND (CDAI-100 response (CDAI 150) (CDAI-100 response) 50% reduction from or CDAI <150) BL FCP or CRP 25.0 p= PBO MEDI2070 (IV 700 mgkg, wk 0 and 4) Gute Wirksamkeit bei anti TNFrefraktären Patienten mitmc 10.0 p< Sands et al. ECCO 2015 #OP025 DDW 2015 #830

24 Methotrexat in Kombination mit Infliximab ist nicht wirksamer als Infliximab allein bei Patienten mit Morbus Crohn Methotrexat und Infliximab wirksame Therapien für Morbus Crohn. Die Wirksamkeit einer Kombination war bisher nicht untersucht. Die Kombination von Infliximab und Methotrexat war sicher, aber nicht wirksamer als Infliximab allein bei Steroid behandelten Patienten mit CD Feagan B et al, Gastroenterology 2014;146:

25 Die POCER Studie: Crohn s disease management after intestinal resection: a randomised trial Was ist das optimale Management nach Operationen? De Cruz P. et al. Lancet 2015; 385:

26 Die POCER Studie: Crohn s disease management after intestinal resection: a randomised trial De Cruz P. et al. Lancet 2015; 385:

27 Die POCER Studie: Crohn s disease management after intestinal resection: a randomised trial Eine Behandlung entsprechend des Rezidiv Risikos mit endoskopischer Überwachung nach 6 Monaten (und Calpro Bestimmungen) sowie einer Step up Behandlung bei Reziden ist besser als eine lonventionelle Therapie, die für alle gleich durchgeführt wird. Selective immune suppression, adjusted for early recurrence, rather than routine use, leads to disease control in most patients. Clinical risk factors predict recurrence, but patients at low risk also need monitoring. De Cruz P. et al. Lancet 2015; 385:

28 Die POCER Studie: Measurement of fecal calprotectin improves monitoring and detection of recurrence of Crohn's disease after surgery. Calpro ist sinnvoll zum post operativen Monitoring und zur Kontrolle des Therapieerfolges FC measurement has sufficient sensitivity and NPV values to monitor for CD recurrence after intestinal resection. Its predictive value might be used to identify patients most likely to relapse. After treatment for recurrence, the FC level can be used to monitor response to treatment Wright E. et al.. et al. Gastroenterology 2015;148:

29 Was schützt vor eine Relaps nach Operation bei M. Crohn: Meta-Analyse Singh S et al, Gastroenterology 2015;148:64 76

30 Was schützt vor eine Relaps nach Operation bei M. Crohn: Meta-Analyse Singh S et al, Gastroenterology 2015;148:64 76

31 Was schützt vor eine Relaps nach Operation bei M. Crohn: Meta-Analyse Singh S et al, Gastroenterology 2015;148:64 76

32 Neues zur Therapie Colitis ulcerosa

33 Cyclosporin versus Infliximab: CYSIF Studie Langzeitdaten Cys und IFX sind gleich effektiv zum Erreichen einer Kurzzeitremission bei schwerer CU und zur Vermeidung einer Notfall Kolektomie Langzeit Daten waren bisher nicht bekannt. 115 pts mit Steroid refraktärer ASUC*: Cys (2mgkgd für 1 Woche, dann oral für 98 Tage) oder IFX (5mgkg). Azathioprin 2.5mgkgd bei allen Patienten mit Therapieansprechen an Tag 7 Laharie et al. DDW #829.

34 Cyclosporin versus Infliximab: CYSIF Studie Langzeitdaten Kolektomie freies Überleben bei steroid refraktärer akuter schwerer Colitis (ASUC) unabhängig von der initialen Behandlung *Defined as Lichtiger score>10 after at least 5 days of intravenous methyl-prednisolone more than 0.8mgkgd Laharie et al. DDW #829.

35 Anti-MAdCAM Antikörper PF bei mässiger bis schwerer Colitis ulcerosa Subkutane anti MAdCAM PF Gabe 43% anti TNF naiv Efficacy Outcomes Week 12 Percent of Patients (%) Primary Endpoint * 16.7 * * Clinical Remission Clinical Response Mucosal Healing * * * *p<0.05 * * 14.3 PBO 7.5 mg PF 22.5mg PF 75mg PF 225mg Positive Sicherheits und Effektivitäts Daten Vermeire et al. ECCO 2015 #OP021 Reinisch et al. DDW 2015 #901a

36 Etrolizumab als Induktionstherapie bei Colitis ulcerosa doppelblinde, Placebo kontrollierte, randomisierte Phase 2 Studie bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die nicht auf eine konventionelle Therapie angesprochen hatten, Positive Sicherheits und Effektivitäts Daten Vermeire et al. Lancet 2014; 384:

37 Der orale S1P Rezeptor Modulator (RPC1063) bei mässiger bis schwerer Colitis Ozanimod (RPC1063, Receptos) ist ein oraler S1P Rezeptor Agonist, der Lymphozyten in Lymphknoten arrettiert Percent of Patients (%) Efficacy Outcomes at Week 8 Primary Endpoint p=0.065 p=0.014 p= p=0.002 p=0.14 p= Clinical Remission Clinical Response Mucosal Healing PBO (n=65) 0.5 mg RPC1063 daily (n=65) Positive Sicherheits und Effektivitäts Daten Sandborn et al. ECCO #OP024DDW 2015 #445

38 Modified Release Phosphatidylcholine LT-02 bei Colitis ulcerosa: Randosmisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Phase 2 Studie 156 Patienten, 5 ASA refraktär, 0, 0.8, 1.6, or 3.2 g LT 02. Positive Sicherheits und Effektivitäts Daten Karner M et al. Am J Gastroenterol

39 FMT bei Colitis ulcerosa: Transplantation of Feces in Ulcerative colitis, Restoring Nature s Homeostasis TURN trial Doppel blinde, randomisierte, Placebo kontrollierte Studie Klinische Remission FMT-don FMT-aut Rossen N.G. et al. Gastroenterology Jul;149(1):

40 Doppel blinde, randomisierte, Placebo kontrollierte Studie Das Data Safety and Monitoring Committe sichtete die Daten bei etwa 50% Recruitment 4 von 27 Patienten waren in Remission nach FMT und 2 von 26 im Placebo Arm discontinued for futility because the primary end point was unlikely to be achieved Donoren: Moayyedi P. et al. Gastroenterology 2015 Jul;149(1):

41 Moayyedi P. et al. Gastroenterology 2015 Jul;149(1):

42 Treatment successes attributable to donor: donor B were 7 of 18 (39%) versus 2 of 20 (10%) with other donors (P =.06) Moayyedi P. et al. Gastroenterology 2015 Jul;149(1):

43 Zusammenfassung Durch Biologika weniger Operationen (bei MC) aber keine grundsätzliche Änderung der Krankheitsentwicklung bei IBD Auch Patienten in Deep Remission haben 2 Jahre nach anti TNF Stopp ein 50%iges Relaps Risiko. >90% sprechen auf eine Re Therapie an «Combo» nicht für alle, sondern nur wenn notwendig Vedolizumab wirksam auf bei «refraktären» Verläufen TDM macht Sinn bei anti TNF Therapie Post OP Management bei M. Crohn ist sinnvoll Bei Colitis ulcerosa (mehr als bei M. Crohn) werden neue Therapiemöglichkeiten kommen (Lecithin, SP1 Agonist, weitere anti Integrine, Tofacitinib); FMT bei CU ist noch nicht reif für die Praxis

44 Zusammenfassung Durch Biologika weniger Operationen (bei MC) aber keine grundsätzliche Änderung der Krankheitsentwicklung bei IBD Auch Patienten in Deep Remission haben 2 Jahre nach anti TNF Stopp ein 50%iges Relaps Risiko. >90% sprechen auf eine Re Therapie an «Combo» nicht für alle, sondern nur wenn notwendig Vedolizumab wirksam auf bei «refraktären» Verläufen TDM macht Sinn bei anti TNF Therapie Post OP Management bei M. Crohn ist sinnvoll Bei Colitis ulcerosa (mehr als bei M. Crohn) werden neue Therapiemöglichkeiten kommen (Lecithin, SP1 Agonist, weitere anti Integrine, Tofacitinib); Studien auch am USZ FMT bei CU ist noch nicht reif für die Praxis

45 Dokumentname Autor Abteilung 9. September