Folgende Studien stehen ab sofort in unserem Zentrum für IBD Patienten/ Patientinnen zur Verfügung:

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1 Nr. 02/2017 vom Prof. Dr. M. Fried Klinikdirektor Prof. Dr. Dr. G. Rogler Leitender Arzt UniversitätsSpital Zürich DIM / Gastroenterologie und Hepatologie Rämistrasse 100 CH 8091 Zürich Tel. direkt: Sekretariat: Fax: Mail direkt: Gerhard.Rogler@usz.ch Mail Sekr.: Florencia.Vonarburg@usz.ch Sehr geehrte Damen und Herren Gerne möchten wir Sie kurz über zwei wichtige Neuigkeiten betreffend unserer IBD Studien am UniversitätsSpital Zürich informieren. In der Anlage senden wir Ihnen eine Übersicht (Seite 3) sowie ausführliche Informationen (Seite 4 ff.) zu den derzeit laufenden klinischen Studien. Um die Therapieoptionen im Bereich der IBD weiterentwickeln zu können, sind wir auf Ihre Mithilfe angewiesen. Wir denken, dass auch nach der Markteinführung einiger neuer Medikamente eine solche Weiterentwicklung notwendig ist. Letztendlich können davon alle profitieren. Folgende Studien stehen ab sofort in unserem Zentrum für IBD Patienten/ Patientinnen zur Verfügung: Wir freuen uns Ihnen mitteilen zu können, dass die im Newsletter 01/2017 angekündigte Studie mit Mongerson (Celgene) für Morbus Crohn Patienten/ Patientinnen nun in unserem Zentrum initiiert wurde. Mit diesem Wirkstoff lässt sich eine ausgeglichene TGF β Produktion wiederherstellen, welche einen wichtigen Einfluss gegenüber den pro inflammatorischen Mediatoren besitzt. Dadurch lässt sich eine überschiessende Immunantwort bei Morbus Crohn reduzieren. Weitere grosse Vorteile stellen einerseits die ph abhängige Freisetzung sowie andererseits die topische Wirkung von Mongerson dar. In einer vorherigen Studie konnte damit eine signifikante Reduzierung des CDAI Score nachgewiesen werden. Für Patienten mit eosinophiler Ösophagitis (EoE) bieten wir eine Studie mit dem Präparat Budenosid als Schmelztablette an. Diese Schmelztablette wurde spezifisch für diese Indikation entwickelt. Daraus ergibt sich der bekannte Vorteil von topisch wirkenden Präparaten, sprich (annähernd) keine systemische Wirkung und damit auch keine systemischen Nebenwirkungen. Diese BUL 2 Studie ist eine einzigartige Möglichkeit eine spezifische Behandlung bei EoE zu etablieren. Bis heute existiert für diese wichtige und zunehmende Erkrankung keine etablierte und zugelassene Therapie. Die seither zum Einsatz kommenden topischen Steroide sind bezüglich Galenik nicht ideal und stellen lediglich eine Art Behelf respektive Notlösung dar. Die bisherigen Studiendaten sind vielversprechend, sodass mittelfristig endlich Hoffnung auf eine zugelassene Therapie besteht. Neben der Induktion wird in dieser Studie (ebenfalls ein Novum in der Therapie der EoE) erstmals auch die Erhaltungstherapie mit dieser Substanz über annähernd 1 Jahr erforscht. Neben der Bewertung der Langzeiteffektivität und hierfür notwendigen Dosis wird insbesondere auch ein wichtiger Fokus auf die Erfassung allfällig doch vorhandener Steroidnebenwirkungen gelegt. 1

2 Weiterhin sind folgende Studien aktuell: Patienten/ Patientinnen schwerer Colitis ulcerosa können wir eine Behandlung mit Humira High Dose Induction Regime anbieten (Abbvie). Eine vergleichbare Studie führen wir mit Patienten/ Patientinnen durch, die an einem mittelschweren bis schweren aktiven M. Crohn leiden. Das Higher Induction Regime beginnt mit einer Dosis von Humira 160mg über vier Wochen (Abbvie). Im Anschluss folgt eine Maintenance Studie zur Weiterbetreuung Ihrer Patienten/ Patientinnen. Des Weiteren besteht die Möglichkeit bei Patienten/ Patientinnen mit aktiver antibiotikarefraktärer Pouchitis eine Verbesserung durch topisch platziertes Alicaforsen über sechs Wochen zu erreichen. Patienten/ Patientinnen mit mittelschwerem bis schwerem aktiven M. Crohn können in eine Studie von Roche (Phase III) eingeschlossen werden, die die Effektivität von Etrolizumab, einem ß 7 Integrin Antikörper, untersucht. Die Wirkungsweise ist der des Vedolizumabs ähnlich. In naher Zukunft sind weitere Studienstarts geplant: Ein weiterer Angriffspunkt bei der Therapie von chronischen Darmentzündungen stellt die Inhibition des JAK (Janus activated kinase) Signalweges dar, welcher eine Wirkung auf proinflammatorische Zytokine besitzt. Neben Tofacitinib (Phase III), stehen Filgotinib (Phase III) sowie der neue JAK1 Inhibitor ABT 494 (Phase II) zur Verfügung. Im Anschluss der Induktionstherapie mit Filgotinib (Gilead) ist eine Anschlussstudie geplant. Eine Möglichkeit der direkten Kontaktaufnahme mit unseren IBD Spezialisten besteht unter folgender E Mail Adresse: IBD@usz.ch Sollten Sie weitere Fragen zu unseren Studien haben, oder konkretes Informationsmaterial benötigen, dann zögern Sie bitte nicht uns zu kontaktieren. Unser Studienarzt Herr Matthias Butter, steht Ihnen gerne für Auskünfte zur Verfügung. Matthias Butter Studienarzt Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsspital Zürich Rämistrasse Zürich (Schweiz) Telefon: +41 (0) Fax: +41 (0) Mail: Matthias.Butter@usz.ch Wir freuen uns auf eine weiterhin gute Zusammenarbeit mit Ihnen. Freundliche Grüsse Prof. Dr. med. Dr. phil. G.Rogler PD Dr. L. Biedermann, Oberarzt; PD Dr. B. Misselwitz, Oberarzt; Dr. J. Zeitz, Oberarzt; pract. med. Matthias Butter, Studienarzt; Sabine Burk, Study Coordinator; Nicole Obialo, Study Coordinator 2

3 Studienname 1. Studien zu Morbus Crohn (MC) 1.1 Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Adalimumab High dose Induction bei MC (Abbvie) 1.2 Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit eines oralen SMAD 7 Antisense Olionukleotids bei MC (Mongersen Celgene) 1.3 Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Etrolizumab einem ß7 Integrin Antikörper (Roche) 2. Studien zu Colitis ulcerosa (CU) 2.1 Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Adalimumab High dose Induction bei CU (Abbvie) 2.2 Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Etrolizumab einem ß7 Integrin Antikörper (Roche) 2.3 Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Alicaforsen topisch bei Pouchitis unter Colitis ulcerosa (Atlantic Pharmaceuticals) 3. Studien zu Colitis ulcerosa und Morbus Crohn 3.1 Studien zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib bei moderat bis schwer ausgeprägter IBD Erkrankung (Gilead) 4. Studien zur eosinophilen Ösophagitis 4.1 Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Budenosid als Schmelzablette (BUL 2 Falk) 5. Weitere Studien Einschlusskriterien MC Patienten/ Patientinnen MC Patienten/ Patientinnen MC Patienten/ Patientinnen CU Patienten/ Patientinnen CU Patienten/ Patientinnen CU Patienten/ Patientinnen mit antibiotikaresistenter Pouchitis MC und CU Patienten/ Patientinnen mit mittelschwerer bis Patienten/ Patientinnen mit EoE 5.1 Schweizerische IBD Kohorten Studie (SIBDCS) Alle IBD Patienten/ Patientinnen 3

4 1. Studien zu Morbus Crohn 1.1 Studie zur Evaluation eines neuen High dose Induction Therapieschemas mit Adalimumab (Humira) zur Behandlung eines mässig aktivem bis schweren Morbus Crohn (Abbvie) Diese Phase III Studie soll zeigen, dass mit einer höheren Adalimumab Induktionsdosierung höhere Remissionsraten erzielt werden können. Die Patienten/ Patientinnen erhalten, falls sie in den Hochdosisbehandlungsarm randomisiert werden 160 mg Adalimumab wöchentlich, 4 Wochen lang. Anschliessend erfolgt die Standarderhaltungstherapie mit 40 mg alle 2 Wochen. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig aktivem oder schwerem Morbus Crohn - Männer und Frauen 18 Jahre 75 Jahre - Endoskopisch verifizierter Morbus Crohn 3 Mon. - CDAI 220 und 450, SES CD 6-5 ASA, Azathioprin, 6 Mercaptopurin, Metothrexat und Steroide 40 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich - Remicade Erfahrung erlaubt falls sekundärer Wirkverlust oder Intoleranz zum Abbruch der Therapie führte 1.2 Multizentrische, doppelblinde, randomisierte Phase III Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie mit einem oralen antisense Oligonukleotid gegen SMAD 7 (Mongersen) bei Patienten/ Patientinnen mit mässig bis schwer aktivem Morbus Crohn (Celgene) Das Gen SMAD 7 ist bei Patienten/ Patientinnen mit Morbus Crohn vermehrt aktiv und steht im Verdacht eine erhöhte Aktivität von Makrophagen und anderen Immunzellen zu verursachen. Mongersen hemmt auf RNA Ebene die Umsetzung der Genaktivität. Die positive therapeutische Wirkung wird hierbei über eine Hemmung der Aktivität von Makrophagen und anderen Immunzellen erreicht. In einer vorangegangenen Phase II Studie mit 166 Morbus Crohn Patienten/ Patientinnen konnten nach 15 Tagen Therapie, Remissionsraten von 55% bzw. 65% Prozent, mit den zwei höchsten Mongersendosierungen, erzielt werden. Derartig hohe Remissionsraten sind in der Behandlung des Morbus Crohn bisher beispiellos. Mongersen könnte daher die Wirksamkeit der derzeit zugelassenen Biologika deutlich übertreffen. Es bleibt nun abzuwarten, ob sich diese Ergebnisse in weiteren Studien beststätigen lassen. Gerade Patienten/ Patientinnen die noch keine TNF alpha Hemmer bekommen haben, könnten von diesem neuen Wirkprinzip stark profitieren. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig oder schwerem Morbus Crohn - Männer und Frauen 18 Jahre 75 Jahre - Endoskopisch verifizierter Morbus Crohn - CDAI 220 und 450, SES CD 7 - Therapieversagen auf Steroide oder Immunsuppressiva, wie AZA, 6 MP oder MTX 4

5 1.3. Phase III Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit von Etrolizumab, einem ß7 Integrin Antikörper, zur Induktions und Erhaltungstherapie bei Patienten/ Patientinnen mit mässig bis schwerem aktiven Morbus Crohn (Roche) Mit Etrolizumab steht ein neuer Integrin Antikörper zur Verfügung, welcher spezifisch an Darmintegrine bindet. Dies stellt einen Vorteil gegenüber andere unspezifische Immunsuppressiva dar. Die Integrinantikörper hemmen die Einwanderung von Leukozyten in das Darmepithel und verhindern somit eine überschiessende Entzündungsreaktion des Darmes. Ein Vorteil für den Patienten/ Patientinnen ist die subkutane Verabreichung des Präparats, die der Patient nach sorgfältiger Instruktion auch zu Hause vornehmen kann. Während der Induktionsphase gibt es eine low dose und eine high dose Kohorte (105mg respektive 210mg) sowie eine Placebo Gruppe. Bei Ansprechen der Therapie steht ab der Woche 16 eine Maintenance Phase offen. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig bis schwerem Morbus Crohn - Männer und Frauen 18 und 80 Jahre - Endoskopisch und histopathologisch verifizierter Morbus Crohn 3 Mon. - CDAI 220 und Therapieversagen auf Steroide, 6 MP, AZA oder MTX sowie Anti TNF Therapie - Keine vorangegangene Therapie (vor 8 Wochen) mit Adalimumab, Certolizumab pegol oder Infliximab 5

6 2. Studien zu Colitis ulcerosa 2.1 Studie zur Evaluation eines neuen High dose Induction Therapieschemas mit Adalimumab (Humira) zur Behandlung einer mässig aktiven bis schweren Colitis ulcerosa (Abbvie) Diese Phase 3 Studie soll zeigen, dass mit einer höheren Adalimumab Induktionsdosierung höhere Remissionsraten erzielt werden können. Die Patienten/ Patientinnen erhalten, falls sie in den Hochdosisbehandlungsarm randomisiert werden 160 mg Adalimumab wöchentlich, 4 Wochen lang. Anschliessend erfolgt die Standarderhaltungstherapie mit 40 mg alle 2 Wochen, bzw. eine auf dem gemessenen trough level basierte Behandlung. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa - Männer und Frauen 18 Jahre 75 Jahre - Endoskopisch verifizierte Colitis ulcerosa 90 Tage - Mayo Score: 6 12 mit Endoskopischem Subscore: ASA, Azathioprin, 6 Mercaptopurin, Metothrexat und Steroide 40 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich - Remicade Erfahrung erlaubt falls sekundärer Wirkverlust oder Intoleranz zum Abbruch der Therapie führte 2.2 Multizentrische, doppelblinde, randomisierte Phase III Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie mit Etrolizumab, einem ß7 Integrin Antikörper, bei Patienten/ Patientinnen mit mässig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa (Roche) Etrolizumab gehört zu der neuen Medikamentengruppe der Integrin Hemmer. In der Schweiz befindet sich derzeit Vedolizumab (a4ß7 Integrin Ak) eine Substanz aus dieser Medikamentenklasse im Zulassungsprozess. Die Integrinantikörper hemmen die Einwanderung von Leukozyten in das Darmepithel und verhindern somit eine überschiessende Entzündungsreaktion des Darmes. Ein Vorteil für den Patienten/ Patientinnen ist die subkutane Verabreichung des Präparats, die der Patient nach sorgfältiger Instruktion auch zu Hause vornehmen kann. Patienten/ Patientinnen die noch keine Anti TNF a Erfahrung haben können wir in eine Substudie einschliessen bei der Etrolizumab mit Infliximab verglichen wird und somit für den StudienPatienten/ Patientinnen kein Risiko für eine Placebobehandlung besteht. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa - Männer und Frauen 18 Jahre 80 Jahre - Endoskopisch verifizierte CU mit histopathologischer Befundsicherung 6 Mon. - Mayo Score: 6 12 mit endoskopischem Subscore: 2-5 ASA, Azathioprin, 6 Mercaptopurin, Metothrexat und Steroide 30 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich - TNF a Antikörper Vorbehandlung erlaubt 6

7 2.3 Multizentrische, Placebo kontrollierte, randomisierte Phase III Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von topisch angewandtem Alicaforsen bei Patienten/ Patientinnen mit aktiver, chronischer und antibiotikaresistenter primärer Pouchitis (Atlantic Pharmaceuticals Ltd.) Das Oligonukleotid Alicaforsen wurde ursprünglich zur intravenösen Anwendung bei Morbus Crohn entwickelt. Es bindet intrazellulär und reduziert die ICAM 1 RNA Level, was in einer verminderten ICAM 1 Protein Expression resultiert. ICAM 1 dient als Ligand für bestimmte Integrine. Durch die topische Anwendung, kombiniert mit dem spezifischen Zielmechanismus ergibt sich ein gutes Risiko Nutzen Profil für die Behandlung von einer primären Pouchitis unter Colitis ulcerosa. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig aktiver Colitis ulcerosa - Männer und Frauen 18 Jahre mit ileo pouch analer Anastomose - Endoskopisch und histopathologisch verifizierte aktiv chronische, primäre Pouchitis - Antibiotika refraktäre Pouchitis - Mayo Score 2 - Keine reguläre NSAID Einnahme - 5 ASA, Steroide oder Immunsuppressiva in stabiler Dosierung erlaubt 3. Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa 3.1 Multizentrische, Placebo kontrollierte, doppelblinde, randomisierte Phase IIb/ III Studien zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib (selektiver JAK 1 Inhibitor) bei moderat bis schwer ausgeprägter IBD Erkrankung (Gilead Studien) Jasuskinasen (JAKs) sind intrazelluläre zytoplasmäre Tyrosinkinasen, welche im Transduktionsweg von Zytokinen eine Rolle spielen. Unter anderem werden die Signalwege von Zytokinen, Growth factors und Hormonen (inklusive IL 6) blockiert. Während der Studie werden drei Kohorten unterschieden: 200mg Filgotinib, 100mg Filgotinib oder Placebo, jeweils einmal täglich. Nach der Induktionsphase erfolgt nach 10 Wochen eine Wirksamkeitsbeurteilung und Re Randomisierung für die Maintenance Studie bis Woche 58. Non Respondern wird die Möglichkeit gegeben open label Filgotinib im Umfang einer Langzeitstudie zu erhalten. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig bis schwerer aktiver IBD Erkrankung - Männer und Frauen 18 Jahre 75 Jahre - Endoskopisch, bestenfalls histopathologisch verifizierte IBD - CDAI , Mayo Score Inadäquates Ansprechen auf Steroide, Immunmodulatoren oder Biologika 7

8 4. Studien zur eosinophilen Ösophagitis (EoE) 4.1 Multizentrische, Placebo kontrollierte, randomisierte Phase III Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von topisch angewandtem Budenosid (Schmelztablette) bei Patienten/ Patientinnen mit aktiver eosinophilen Ösophagitis (BUL 2, Falk) Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit eosinophiler Ösophagitis - Männer und Frauen 18 und 75 Jahren - Ösophageale Dysfunktion bei histologisch gesicherter EoE - Refraktäre PPI Therapie 5. Weitere Studien 5.1 Schweizer IBD Kohorten Studie Alle Patienten/ Patientinnen/ Patientinnen, welche an einem Morbus Crohn oder an einer Colitis ulcerosa leiden, können an dieser Studie teilnehmen. Das Ziel dieser, durch den Nationalfonds unterstützte IBD Kohorten Studie, ist es, weitere Informationen zum natürlichen Verlauf der Erkrankungen und über das Ansprechen auf die Therapie zu erlangen. Diese Untersuchungen werden langfristig helfen nicht nur die Versorgung für IBD Patienten/ Patientinnen zu verbessern, sondern auch die Vergütung für die aufwändige Therapie zu erhalten. Zudem sollen soziale und psychische Einflüsse in der IBD Kohorte untersucht werden. Sollten Sie Patienten/ Patientinnen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen behandeln, wären wir Ihnen dankbar, wenn diese Patienten/ Patientinnen ebenfalls in die Schweizerische IBD Kohortendatenbank eingeschlossen werden könnten. Selbstverständlich bleiben Sie bei Einschluss weiterhin der betreuende Arzt/ Gastroenterologe. Falls Sie daran interessiert sind, freuen wir uns über eine Kontaktaufnahme. 8