Einführung in die Thematik, gesetzliche Rahmenbedingungen, Definitionen und Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln

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1 Einführung in die Thematik, gesetzliche Rahmenbedingungen, Definitionen und Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Dr. Claudia Riedel und PD Dr. Thomas Sudhop Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 1

2 Zweck der Abgrenzung Je nach Art der Untersuchung, Fragestellung(en), verwendeten Produkt(en) und der angewandten Methodik fallen Forschungsprojekte mit Arzneimitteln in unterschiedliche regulatorische Kategorien und unterliegen damit unter Umständen einer Anzeigepflicht, ggf. auch einer Genehmigungspflicht gegenüber der zuständigen BOB Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 2

3 Klinische Studien mit Arzneimitteln Nichtinterventionelle Studie AWB Anwendungsbeobachtung PASS Post Authorisation Safety Study PAES Post Authorisation Efficacy Study Andere Biomedizinische Forschung mit Arzneimitteln Register Klinische Prüfung Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 3

4 Definition einer Klinischen Prüfung 4 Abs. 23 Satz 1 AMG 1 Klinische Prüfung bei Menschen ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, Pharmakodynamik / Wirksamkeit Arzneimittelsicherheit Pharmakokinetik (ADME) mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen. Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 4

5 Definition einer Klinischen Prüfung 4 Abs. 23 Sätze 1 und 2 AMG 1 Klinische Prüfung bei Menschen ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, Pharmakodynamik / Wirksamkeit (PD) UAW Pharmakokinetik (PK) mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen. 2 Satz 1 gilt nicht für nichtinterventionelle Prüfungen. Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 5

6 Definition einer Nichtinterventionellen Prüfung 4 Abs. 23 Satz 3 AMG 3 Nichtinterventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben für seine Anwendung anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis; soweit es sich um ein zulassungspflichtiges oder nach 21a Absatz 1 genehmigungspflichtiges Arzneimittel handelt, erfolgt dies ferner gemäß den in der Zulassung oder der Genehmigung festgelegten Angaben für seine Anwendung Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 6

7 Nichtinterventionelle Prüfung Sammlung von Erkenntnissen aus der Behandlung mit (Human-)Arzneimitteln Drei Voraussetzungen müssen erfüllt sein: 1. Behandlung gemäß Zulassungsbedingungen (Indikation, Population, Dosierung etc.) 2. Analyse anhand epidemiologischer Methoden 3. Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung ausschließlich gemäß ärztlicher Praxis Cave: Sofern bereits eine der o.g. Voraussetzungen verletzt ist, und die Definition einer klinischen Prüfung ansonsten erfüllt ist, handelt es sich um eine klinische Prüfung! Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 7

8 Anwendungsbeobachtung (AWB) 67 Abs. 6 AMG Anwendungsbeobachtung Untersuchung, die dazu bestimmt ist, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln, unabhängig davon, wer die Untersuchung durchführt. AWB müssen gegenüber BOB, KBV, GKV-SV, PKV-V angezeigt werden. 67 (6) AMG: Wer Untersuchungen durchführt, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln, hat dies der zuständigen Bundesoberbehörde, der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und dem Verband der Privaten Krankenversicherung e. V. unverzüglich anzuzeigen. Dabei sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der Anwendungsbeobachtung anzugeben Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 8

9 PASS: Postauthorisation Safety Study PASS gemäß 4 Abs. 34 AMG PASS: Jede Prüfung zu einem zugelassenen Arzneimittel, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren, das Sicherheitsprofil zu bestätigen oder die Effizienz von Risikomanagement- Maßnahmen zu messen. NIS-PASS Nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung Non NIS-PASS Interventionelle Klinische Prüfung nach der Zulassung Alternativ Anzeigepflicht gem. 67 Abs. 6 AMG wenn keine NIS-PASS 63f AMG (wenn vom pu veranlasst) Ggf. zusätzlich 63g AMG (wenn NIS-PASS behördl. angeordnet) 40-42b AMG i.v.m GCP-V Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 9

10 PAES: Postauthorisation Efficacy Study PAES i.s. des 28 Abs. 3a u. 3b AMG 28 Abs. 3a AMG: Die zuständige Bundesoberbehörde kann bei Arzneimitteln bei Erteilung der Zulassung durch Auflagen ferner anordnen, [ ] 6. soweit Bedenken bezüglich der Wirksamkeit des Arzneimittels bestehen, die erst nach seinem Inverkehrbringen beseitigt werden können, Wirksamkeitsprüfungen nach der Zulassung durchzuführen 28 Abs. 3b ähnlich Nichtinterventionelle Wirksamkeitsprüfung nach der Zulassung Interventionelle Klinische Wirksamkeitsprüfung nach der Zulassung Anzeige gem. 67 Abs. 6 AMG 40-42b AMG i.v.m GCP-V Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 10

11 Andere biomedizinische Forschung mit Arzneimitteln Beispiele Nutzung von Arzneimitteln als Provokationssubstanz zum Nachweis physiologischer Reaktionen z.b. Ceruletid eigentlich ein Cholekinetikum und Peristaltikum - zur Induktion von Panikattacken, um diese im fmrt zu untersuchen PET-Tracer zum Nachweis eines krankhaften Zustands Cave: Nur sofern der PET-Tracer nicht selbst Gegenstand der Untersuchung ist Verwendung von Oxytocin-Nasenspray zur Untersuchung psychosozialer Verhaltensmuster Cave: Oxytocin-Nasenspray bei sozialen Phobien -> Klinische Prüfung Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 11

12 Klinische Studien mit Arzneimitteln Nichtinterventionelle Studie AWB Anwendungsbeobachtung PASS Post Authorisation Safety Study PAES Post Authorisation Efficacy Study Andere Biomedizinische Forschung mit Arzneimitteln Register Klinische Prüfung Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 12

13 Klinische Studien mit Arzneimitteln AWB Anwendungsbeobachtung Nichtinterventionelle Studie Andere Biomedizinische Forschung mit Arzneimitteln Register PASS Post Authorisation Safety Study Klinische Prüfung PAES Post Authorisation Efficacy Study Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 13

14 Problemfelder bei der Abgrenzung Übliche ärztliche Praxis Anwendung gemäß Zulassung Randomisierung Abgrenzungsalgorithmus Retrospektive Untersuchungen Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 14

15 Was ist übliche ärztliche Praxis Vorgehen nach (S-)Leitlinien, sofern vorhanden (in-label Use) Falls nicht vorhanden, evidenzbasiertes Vorgehen anhand anerkannter Literatur Falls nicht vorhanden, Vorgehen nach Standardlehrbuch Cave: Off-Label Use Therapieempfehlungen! Was ist keine übliche ärztliche Praxis: Individual-Randomisierung! Hausstandards, de novo -Standards etc. Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 15

16 Kennzeichen der Nichtintervention Empfehlungen Behandlung erfolgt ausschließlich der ärztlichen Praxis und innerhalb der Zulassungsbedingungen Keine zusätzliche Diagnostik Keine Verordnung um Patienten z.b. in eine AWB einschließen zu können Erst Entscheidung über Therapie, dann ggf. Einschluss in eine AWB Kein klinischer Prüfplan sondern nur Beobachtungsplan (keine Visitenvorgaben) Keine randomisierte Patientenzuordnung Im Zweifel: Landesbehörde entscheidet über Einstufung Landesbehörde kann gemäß 21 Abs. 4 AMG die zuständige BOB mit der Entscheidung beauftragen Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 16

17 Anwendung gemäß Zulassung Grundlage ist die Fachinformation Summary of Product Characteristics (SmPC) Einhaltung der Anwendungsgebiete (SmPC Abschnitt 4.1) Ausschluss von Kontraindikationen (SmPC Abschnitt 4.3) Einhaltung der Population Ausschluss von nicht von der Zulassung umfassten Populationen Einhaltung der Dosierungsschemata (SmPC Abschnitt 4.2) Einzeldosis, Tagesdosis, Dosierintervall Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 17

18 Abgrenzungsalgorithmus (A) (B) (C) (D) (E) Handelt es sich um ein Arzneimittel? Präsentationsarzneimittel, Funktionsarzneimittel, pharm. Form eines aktiven Wirkstoffs Handelt es sich ggf. um ein anderes Produkt? Medizinprodukt, Lebensmittel, bil. Diät, Nahrungsergänzungsmittel, Kosmetikum etc., sofern nicht als Präsentationsarzneimittel deklariert Welche Effekte des Arzneimittels sollen untersucht werden? Warum werden die Effekte des Arzneimittels untersucht? Wirksamkeit und/oder Unbedenklichkeit Wie werden die Effekte untersucht? Interventionelle oder nichtinterventionell Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 18

19 Abgrenzungsalgorithmus der EU-Kommission Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 19 EudraLex Volume 10: "Questions & Answers" Document - Version 11.0 (May 2013)

20 Zuordnungsalgorithmus gemäß AMG Angeordnete NIS-PASS. 63f + 63g AMG START ja Soll ein AM* untersucht werden? Sollen PD, PK ODER UAW mit dem Ziel des Nachweises der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des AM untersucht werden? Sind ALLE Bedingungen einer nichtinterventionellen Prüfung gem. 4 Abs. 23 Satz 3 AMG erfüllt? Liegt eine Unbedenklichkeitsstudie gemäß 4 Abs. 34 AMG (PASS) vor? ja ja ja ja Wird PASS auf behördliche Anordnung durchgeführt? nein nein nein nein nein Forschungsprojekt fällt nicht unter das AMG nein Sonstige Sammlung von Erkenntnissen aus der Anwendung des zugelassenen AM am Menschen? * Funktionsarzneimittel, Präsentationsarzneimittel oder aktiver Wirkstoff in pharmazeutischer Form ja Klinische Prüfung gem. 4 Abs. 23 S.1 AMG Verfahren gem b AMG i.v.m GCP-V Anzeige nach 67 Abs. 1 AMG NIS/AWB. Anzeige gem. 67 Abs. 6 AMG nein Vom pu auf eigene Veranlassung durchgeführt? Freiwillige NIS-PASS. Anzeige gem. 63f AMG Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 20 ja

21 Anzeigepflicht für retrospektive Untersuchungen? Nach Verständnis der BOB fallen unter den Begriff der Anwendungsbeobachtungen solche nichtinterventionellen Prüfungen, in denen prospektiv und zum Zweck der Auswertung innerhalb einer solchen Prüfung eine Datensammlung zur Anwendung von Arzneimitteln bei Ärzten, anderen Angehörigen der Gesundheitsberufe oder Patienten erfolgt und deren geplantes primäres oder sekundäres Ziel die Sammlung von Erkenntnissen bei der Anwendung von Arzneimitteln ist Retrospektive Untersuchungen erfüllen diese Definition i.d.r. nicht Können aber z.b. anzeigepflichtig sein, wenn sie eine PASS darstellen und vom pu mit dem eigenen Produkt durchgeführt werden Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 21

22 Vielen Dank! Kontakt Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abteilung 6/FG 61 Kurt-Georg-Kiesinger-Allee Bonn Ansprechpartnerin Dr. Claudia Riedel / PD Dr. Thomas Sudhop Tel. +49 (0) Fax +49 (0) Absender Titel Seite 22

23 Backup Folien Absender Titel Seite 23

24 Merkmale zur Abgrenzung NIS vs klinischen Prüfung der Phase IV Nichtinterventionelle Prüfung/Studie Keine klinische Prüfung Innerhalb der Zulassungsbedingungen Rein epidemiologische Methodik Behandlung/Diagnostik/Überwachung folgen der ärztlichen Praxis Anzeige gem. 67 Abs. 6 AMG, ggf. Anzeige nach 63f AMG oder Genehmigung nach 63g AMG Klinische Prüfung Phase IV Klinische Prüfung Innerhalb der Zulassungsbedingungen Methodik der klinischen Prüfung Behandlung/Diagnostik anhand eines vorab festgelegten Prüfplans Genehmigungsverfahren gem b AMG und GCP-V Anzeige gem. 67 Abs. 1 AMG Absender Titel Seite 24

25 AM? Handelt es sich um ein Arzneimittel? A.1. Handelt es sich um eine Substanz oder eine Kombination von Substanzen, die mit Eigenschaften zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten beim Menschen präsentiert werden? ODER A.2. Fungiert die Substanz als Medikament? D.h. kann sie dem Menschen entweder im Hinblick auf die Wiederherstellung, Korrektur oder Veränderung der physiologischen Funktionen durch Ausübung einer pharmakologischen, immunologischen oder metabolischen Wirkung oder zur Erstellung einer medizinischen Diagnose verabreicht werden oder wird sie anderweitig für einen medizinischen Zweck verabreicht? ODER A.3. Handelt es sich um einen Wirkstoff in Arzneimittelform? JA Abgrenzungsalgorithmus der EU-Kommission (1) B.1. Wird ausschließlich eine der folgenden Substanzen verabreicht? - menschliches Vollblut* - menschliche Blutzellen* - menschliches Plasma* - ein Lebensmittel, das (einschließlich Nahrungsergänzungsmittel) nicht als Arzneimittel präsentiert wird - ein Kosmetikum - ein Medizinprodukt JA Keine Klinische Prüfung NEIN NEIN (auf alle Teilfragen) Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 25

26 KP? Welche Effekte des Arzneimittels sollen untersucht werden? Abgrenzungsalgorithmus der EU-Kommission (2) C.1. Um klinische Effekte zu entdecken, zu verifizieren oder zu vergleichen? ODER C.2. Um seine pharmakologischen Wirkungen zu entdecken, zu verifizieren oder zu vergleichen (z.b. Pharmakodynamik)? ODER C.3. Um Nebenwirkungen zu entdecken, zu verifizieren oder zu vergleichen ODER C.4. Um die Pharmakokinetik zu untersuchen, zu verifizieren oder zu vergleichen, z.b. die Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung JA NEIN (alle Teilfragen) Mit welchem Ziel werden die Effekte untersucht? D.1. Um die Wirksamkeit des Arzneimittels zu ermitteln, zu verifizieren oder zu vergleichen. ODER D.2. Zur Feststellung, Verifizierung oder Vergleich der Unbedenklichkeit des Arzneimittels. Keine Klinische Prüfung JA NEIN (auf alle Teilfragen) Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 26

27 KP vs. NIS Wie werden die Effekte untersucht? E.1. Handelt es sich um eine Studie mit einem oder mehreren Arzneimitteln, die in dem betreffenden Mitgliedstaat zugelassen sind? UND E.2. Werden die Produkte in der gewohnten Weise gemäß den Bedingungen dieser Zulassung verschrieben? UND E.3. Fällt die Zuordnung eines an der Studie beteiligten Patienten zu einer bestimmten Therapiestrategie in die gängige Praxis und wird nicht im Voraus durch ein klinisches Studienprotokoll entschieden? UND E.4. Ist die Entscheidung, ein bestimmtes Arzneimittel zu verschreiben, klar von der Entscheidung, den Patienten in die Studie mit einzubeziehen, getrennt? UND E.5. Werden bei den in die Studie einbezogenen Patienten keine anderen Diagnose- oder Überwachungsverfahren angewendet, als die, die im Rahmen der aktuellen Praxis angewendet werden? UND E.6. Werden epidemiologische Methoden zur Analyse der sich aus der Studie ergebenden Daten herangezogen? Abgrenzungsalgorithmus der EU-Kommission (3) NEIN (auf mindestens eine Teilfrage) Es handelt sich um eine Klinische Prüfung Es handelt sich um eine nichtinterventionelle Prüfung JA (auf alle Teilfragen) Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 27

28 Empfehlungen des BfArM und PEI zur Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen Die von BfArM und PEI gemeinsam herausgegebenen Empfehlungen zur Durchführung, Planung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen von Juli 2010 geben nicht mehr den aktuellen gesetzlichen Stand wieder und werden aktuell entsprechend den neuen gesetzlichen Vorschriften überarbeitet. Claudia Riedel und Thomas Sudhop Einführung in Abgrenzungsfragen bei Studien mit Arzneimitteln Seite 28