Molekulare Leibwächter der Fruchtbarkeit Molecular bodyguards of fertility

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1 Molekulare Leibwächter der Fruchtbarkeit Molecular bodyguards of fertility Gracida, Xicotencatl; Eckmann, Christian R. Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik, Dresden Korrespondierender Autor Zusammenfassung Tierpopulationen gedeihen in Lebensräumen mit reichlich Futter. Während der Zusammenhang zwischen Wachstum von Populationen und Nahrungsmittelreichtum bekannt ist, gibt es kaum Wissen über den Einfluss der Nahrungsqualität auf die Fruchtbarkeit. Die Studie untersucht diesen Zusammenhang auf molekularer Ebene und schafft ein Verständnis für Ernährungseinflüsse auf die Entwicklung von Keimzellen, welche die Voraussetzung für geschlechtliche Fortpflanzung bilden. Außerdem wird ein im Darm aktiver Kernrezeptor identifiziert, der Keimzellen vor Umwelteinflüssen und Stoffwechselprodukten schützt. Summary Animal populations thrive in environments with abundant food resources. While the link between population growth and food abundance is well established, much less is known about the influence of diet quality on fertility. This publication provides novel insights in this long-standing question by establishing a molecular link between dietary impact and the development of germ cells that are essential for reproduction. Moreover, the study identifies a nuclear receptor in the gut that protects germ cells against environmental influences and metabolites. Fruchtbarkeit ist ein Symbol für die Entstehung neuen Lebens. In allen Kulturen der Welt existieren Fruchtbarkeitssymbole, die für das Potenzial von Fortpflanzung stehen. Dabei ist Fruchtbarkeit ein komplexer Vorgang, der von verschiedenen Faktoren abhängt und beeinflusst wird. Die Studie der Forschergruppe um Christian Eckmann beschäftigt sich im Allgemeinen mit den molekularbiologischen Grundlagen der Keimzellentwicklung und im Besonderen auch mit dem Zusammenhang von Nahrungsmittelqualität und Fruchtbarkeit. So beeinflussen Umweltschwankungen die Nährwerte von Nahrungsmitteln. Obwohl Menschen in der hochindustrialisierten Welt Schwankungen im Nahrungsmittelangebot mit Ergänzungsmitteln kompensieren können, sind wir doch nicht in der Lage, alle Nahrungsmittelbestandteile und deren Verstoffwechselung von Mikroben zu kontrollieren. Diesem Problem sind die Tiere in der Natur ebenso ausgesetzt und es ist anzunehmen, dass es genetisch vorprogrammierte Programme gibt, die ähnlich einer Immunantwort einen gewissen Schutz bieten. Während in vergangenen Studien die negativen Auswirkungen von Umwelt und Ernährung auf die Entwicklung eines Organismus im Mittelpunkt standen, blieben die Auswirkungen auf die Entwicklung von Keimzellen und damit auf die Fruchtbarkeit unklar. Für Studien zum Zusammenhang von Ernährung und Fortpflanzungszellen brauchen die Forscher genetisch lenkbare 2014 Max-Planck-Gesellschaft 1/5

2 Zusammenhang von Ernährung und Fortpflanzungszellen brauchen die Forscher genetisch lenkbare Modellorganismen. Insbesondere der Fadenwurm Caenorhabditis elegans hat sich als effektives biologisches System erwiesen, um solche Fragen zu beantworten. Bei diesem Organismus können Ernährungsparameter sehr einfach im Labor kontrolliert werden, die Keimzellen sind problemlos zugänglich und die selbstbefruchtenden Zwitter haben genügend Nachkommen, um Ergebnisse mit hoher statistischer Aussagekraft zu erhalten. Ernährungsbedingte Sterilität Die Forschungsgruppe um Christian Eckmann am Dresdner Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik beschrieb vor Kurzem ein genetisches Programm beim Fadenwurm C. elegans, welches Qualitätsschwankungen in der Ernährung kompensiert und somit das Reproduktionsvermögen der Tiere schützt [1]. Die genetische Studie deckte auch eine neuartige ernährungsbedingte irreversible Sterilität auf, welche nur die reproduktiven Zellen betrifft. Diese Sterilität wird zum einen durch die Zerstörung der Keimbahnstammzellen und zum anderen in Defekten bei der Ausdifferenzierung von weiblichen Fortpflanzungszellen sichtbar (Abb. 1). Genetische Belege für den Einfluss der Ernährung auf die Ontogenese von Tieren häufen sich. Dabei bezieht sich dieser Einfluss auf unterschiedliche Stoffwechselprodukte die im Darm entstehen. Neben Darmzellen haben auch Darmmikroben einen Einfluss auf den Stoffwechsel und sind in der Lage, unterschiedliche Stoffwechselprodukte zu produzieren, die den Wirt negativ oder positiv beeinflussen können. In Kombination mit der Ernährungsweise können die Darmmikroben also enorm viele Prozesse in Vielzellern beeinflussen. Bisher ist allerdings noch nicht bekannt, wie Ernährung und Mikroben die Fortpflanzungsfähigkeit von Tieren beeinflussen. Alle Forschungslabore weltweit nutzen als einheitliche Nahrungsquelle für C. elegans einen spezifischen E. coli-bakterienstamm (OP50). Überraschenderweise fand die Forschungsgruppe heraus, dass genau dieser E.coli-Stamm in Abwesenheit von genetischer Aktivität des Kernrezeptors nhr-114 Sterilität verursacht. Verschiedenste Bakterienstämme, darunter auch die eines anderen E. coli-typs, lösten jedoch keine Sterilität aus (Abb. 1). Auf der Suche nach der negativen Eigenschaft des OP50-Bakteriums haben die Forscher herausgefunden, dass es sich wahrscheinlich um ein Stoffwechselprodukt handelt, das als Reaktion durch die Aufzucht in einem Standardmedium gebildet wird. Denn eine Aufzucht des schädlichen E. coli- Bakterienstamms in einem Medium, das ausschließlich mit der Aminosäure Tryptophan angereichert wurde, unterdrückte den negativen Einfluss auf die Fortpflanzung des Fadenwurms. Die Studie legt die Annahme nahe, dass sich die Aktivität des Kernrezeptors nhr-114 etablierte, um die Keimzellen vor toxischen Effekten durch unzureichende Nahrungsmittelqualität oder bestimmte Stoffwechselprodukte zu schützen. In natürlichen Umgebungen vermehrt und ernährt sich C. elegans von faulender Nahrung, die von sich aus eine vielfältige mikrobiologische Zusammensetzung aufweist. Diese mikrobiologische Komplexität lässt den Schluss zu, dass dem Fadenwurm durch die Aktivität des Kernrezeptors nhr-114 ein breites Nahrungsangebot zur Verfügung steht, ohne Gefahr zu laufen, durch die gleichzeitige Aufnahme schlechter Nahrungsbestandteile den Fortbestand der Population zu gefährden Max-Planck-Gesellschaft 2/5

3 Abb. 1: Ernährungsbedingte Auswirkungen auf die Entwicklung des adulten Keimbahngewebes. Der Fadenwurm C. elegans wurde m it verschiedenen E.coli-Bakterientypen gefüttert. Die gestrichelte Linie kennzeichnet eines der beiden vorhandenen Keim bahngewebe. Am geschlossenen Ende (m arkiert durch ein Sternchen) verm ehren sich die Keim bahnstam m zellen. Die ausdifferenzierenden Fortpflanzungszellen (Sperm ien und Oozyten) befinden sich an ihrem offenen Ende. In Abhängigkeit vom Nahrungsangebot und der Abwesenheit eines funktionierenden Kernrezeptors nhr-114(-) bildet das Keim bahngewebe keine ausdifferenzierten Eizellen aus und die Keim bahnstam m zellen entwickeln schwere zelluläre Defekte. Schlussendlich kom m t es zu einem Stopp der Keim bahnstam m zellteilungen und das Keim bahngewebe im adulten Organism us ist stark verkleinert. Maßstabsbalken: 50 μm. Max-Planck-Institut für m olekulare Zellbiologie und Genetik//Eckm ann Entwicklung und Funktion des Keimbahngewebes im Körper Keimzellen sind grundlegend für die Fortpflanzung von Tieren, da nur sie sich darauf spezialisiert haben, die genomische Information an die nächste Generation weiterzugeben. Bei den meisten Tieren und dem Menschen bilden sich die Keimbahnstammzellen im embryonalen Stadium aus. Sie entwickeln sich im jugendlichen Stadium durch Zellteilung zu einem Keimbahngewebe weiter, in dem sich manche Keimbahnstammzellen durch den Prozess der Gametogenese in Fortpflanzungszellen verwandeln. Erst im erwachsenen Stadium findet das reproduktive Gewebe ins Gleichgewicht und der Organismus ist durch die Produktion von Eizellen (Oozyten) und Spermien fortpflanzungsreif. Genetische Studien mit Modellorganismen haben gezeigt, dass der Ernährungszustand des Tiers dieses Gleichgewicht stark beeinflusst. Bei der Fruchtfliege Drosophila melanogaster z. B. vermehren sich die Keimbahnstammzellen bei ausreichendem Nahrungsangebot sehr gut, während ihre Vermehrung bei verringertem Nahrungsangebot wesentlich schlechter ausfällt und das Keimbahngewebe sich verkleinert. Beim Fadenwurm C. elegans konnte ein ähnlicher dynamischer Zusammenhang festgestellt werden, der über neuronale Signalwege gesteuert wird. Die Beobachtungen an diesen wirbellosen Modellorganismen korrelieren mit Langzeitstudien beim erwachsenen Menschen, wonach nährstoffreiche und abwechslungsreiche Ernährung die weibliche Fruchtbarkeit steigern kann Max-Planck-Gesellschaft 3/5

4 Während körperliche Defekte einen negativen Einfluss auf die Gesundheit eines Individuums haben können, haben Defekte in den Keimbahnzellen das Potenzial, seine gesamte reproduktive Fitness zu hemmen. Das ist insbesondere problematisch, wenn die Keimbahnstammzellen betroffen sind. Denn, obwohl embryonal angelegt, entwickeln sich Fortpflanzungszellen erst im erwachsenen Körper aus den Keimbahnstammzellen. Daher erfüllt das Keimbahngewebe seine biologische Funktion erst relativ spät im Leben eines Organismus. Zu diesem späten Zeitpunkt jedoch ist der gesamte Körper, inklusive der Keimbahnstammzellen und unreifer Keimzellen, schon verschiedenen Einflüssen von Umwelt und Ernährung ausgesetzt gewesen. Es ist daher anzunehmen, dass sich genetische Programme etabliert haben, die Keimzellen vor irreversiblen Schäden durch Ernährungseinflüsse schützen können. Kernhormonrezeptoren als molekulare Beschützer Die evolutionär weitverbreitete Proteinfamilie der Kernhormonrezeptoren (NHRs) sind ideale molekulare Leibwächter, die den Organismus vor ernährungsbedingten Gefahren schützen. Kernrezeptoren sind Proteine, die im Zellkern von mehrzelligen Tieren vorkommen und erst durch die Bindung eines Liganden (meist ein Hormon) in der Lage sind, an DNA zu binden und die Synthese eines oder mehrerer Genprodukte zu unterdrücken oder anzukurbeln. Somit nehmen Kernrezeptoren eine Schlüsselrolle ein bei der Erkennung von Metaboliten und der Vermittlung genetisch vorprogrammierter Entgiftungsantworten. Wie genau die Aktivität des Kernrezeptors nhr-114 die Keimzellen von C. elegans schützt, ist unbekannt. Eckmann und sein Team haben jedoch herausgefunden, dass hauptsächlich die in Darmzellen vorhandene Aktivität von nhr-114 dafür verantwortlich ist, dass die Keimbahnstammzellen in den Gonaden unversehrt bleiben. Zudem zeigte eine umfassende Genexpressionsanalyse, dass es einen Zusammenhang auf genetischer Ebene zwischen der Abwesenheit von nhr-114 und der Herunterregulierung einer Entgiftungsantwort gibt. Das könnte bedeuten, dass der DNA-bindende Kernrezeptor nhr-114 im Darm ein genetisches Programm steuert, welches die Keimbahnstammzellen und die sich entwickelnden Eizellen vor giftiger Ernährung und Stoffwechselprodukten schützt. Evolution genetischer Programme Organismen entwickeln sich und leben in verschiedensten Umgebungen. Tiere, die sich vielfältig ernähren können, haben einen Vorteil gegenüber Populationen, die nur eingeschränkt Nahrung vertragen. Genetische Programme, welche die Verstoffwechsung von unterschiedlicher Nahrung unterstützen, erleichtern das Bevölkern neuer Territorien. Eine ausgewogene Ernährung und optimal funktionierende Keimzellen sind die beiden Hauptfaktoren, die für eine erfolgreiche Fortpflanzung und das Überleben der nächsten Generation verantwortlich sind. Da Fruchtbarkeit und Reproduktion eng mit der Verfügbarkeit von Nahrung verbunden sind, müssen sich genetische Antworten in der Evolution so entwickelt haben, dass sie das Gleichgewicht zwischen der Keimzellenanzahl mit einem Reichtum und Qualität des Nahrungsangebots koordinieren (Abb. 2). Trotzdem ist ein besseres molekulares Verständnis nötig, wie Ernährung mit reproduktiven Stammzellen verbunden ist. Diese Thematik ist insbesondere vor dem Hintergrund der modernen menschlichen Ernährungsgewohnheiten wichtig Max-Planck-Gesellschaft 4/5

5 Abb. 2: Verschiedene Umweltbedingungen (Pfeile) beeinflussen die Nahrungszusammensetzung, die von Mikroben weiter verstoffwechselt wird. Dabei steuern die Kernrezeptoren im Darm ein genetisches Program m, das die Keim zellen vor negativen Metaboliten schützt. Dadurch kann sich die Fruchtbarkeit erhöhen und eine Tierpopulation kann sich in verschiedensten Lebensräum en verbreiten und effizient verm ehren. Max-Planck-Institut für m olekulare Zellbiologie und Genetik/Eckm ann Die Ergebnisse der Studie von Xicotencatl Gracida und Christian Eckmann schaffen die Grundlagen für ein Verständnis von Ernährungseinflüssen auf die Entwicklung von Keimzellen. Die Ergebnisse zeigen, dass Keimbahnstammzellen außergewöhnlich empfindlich gegenüber Stoffwechselprodukten sind. Der Einfluss der Ernährung spielt sich auf der Ebene zellulärer und genetischer Unversehrtheit ab sowie in der korrekten Ausführung der Zellteilung und Differenzierung. Diese Ergebnisse in Bezug auf Nahrungsmittelqualität stehen im Gegensatz zu den bisher angenommenen ernährungsphysiologischen Wirkungen der Nahrungsquantität auf die Vermehrung von Keimbahnstammzellen. Außerdem wirft die Beobachtung, dass der Stoffwechsel von den als Nahrung dienenden Bakterien auch das Fortpflanzungsgewebe der Tiere beeinflusst, wichtige Fragen auf: Haben die menschlichen Darmmikroben ebenfalls einen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und schützen ähnliche genetische Programme die Keimbahnstammzellen von Säugetieren? Literaturhinweise [1] Gracida, Xicotencatl; Eckmann, Christian R. Fertility and germline stem cell maintenance under different diets requires nhr-114/hnf4 in C. elegans Current Biology 23(7), (2013). Doi: /j.cub Max-Planck-Gesellschaft 5/5