Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum
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- Horst Schumacher
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1 Aus der Medizinischen Klinik II, Schwerpunkt Kardiologie und Angiologie des Marienhospitals Herne Universitätsklinikder Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. H.-J. Trappe Langzeitergebnisse von Mortalität und Arrhythmiehäufigkeit bei Patienten mit implantierbarem Cardioverter/ Defibrillator in Abhängigkeit von Herzinsuffizienz und QRS- Komplexverbreiterung. Klinischer und elektrophysiologischer Verlauf der Herzinsuffizienz im Hinblick auf die Indikation zur kardialen Resynchronisationstherapie Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum Vorgelegt von Dorothea Schalk aus Dortmund 2005
2 Dekan: Referent: Korreferent: Prof. Dr. med. G. Muhr Prof. Dr. med. H.-J. Trappe PD Dr. med. Peter H. Grewe Tag der mündlichen Prüfung: 16. Mai 2006
3 Für meine Familie
4 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung...Seite Fragestellungen...Seite Herzinsuffizienz und Arrhythmieneigung...Seite Herzinsuffizienz und Mortalität...Seite Progredienz der Herzinsuffizienz...Seite 2 2 Herzinsuffizienz...Seite Definition und Epidemiologie...Seite Ätiologie...Seite Pathophysiologie...Seite Diagnostik und Klassifikation...Seite Therapie der Herzinsuffizienz...Seite kausale Therapie...Seite pharmakologische Therapie...Seite Hemmung der neurohumoralen Aktivität...Seite 8 ACE-Inhibitoren Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten ß-Adrenozeptorantagonisten Vorlast-/ Nachlastsenkung...Seite 10 Diuretika Kaliumsparende Diuretika Vasodilatatoren Kalziumantagonisten
5 Positiv inotrope Substanzen....Seite Elektrische Therapie...Seite Kardiale Resynchronisationstherapie (CRT)...Seite Indikation zur Kardialen Resynchronisationstherapie (CRT)...Seite 15 3 Defibrillatortherapie...Seite Der plötzliche Herztod...Seite Ursachen des plötzlichen Herztods...Seite Therapeutische Vorgehensweisen...Seite Historische Entwicklung der ICD-Therapie...Seite Aufbau eines Implantierbaren Defibrillators...Seite Ziele der ICD-Therapie...Seite Indikation zur Defibrillatorimplantation...Seite ICD und kardiale Resynchronisationstherapie...Seite 24 4 Methodik...Seite Patienten...Seite Diagnostik...Seite Anamnese...Seite EKG...Seite Langzeit-EKG...Seite Echokardiographie...Seite Koronarangiographie...Seite Elektrophysiologische Untersuchung...Seite ICD-Implantationstechnik...Seite Follow up. Seite Datenbank...Seite Statistik...Seite 34
6 5 Ergebnisse...Seite das Patientenkollektiv...Seite Arrhythmieanalysen...Seite Mortalitätsanalysen...Seite Klinischer und elektrophysiologischer Verlauf der Herzinsuffizienz.Seite 49 6 Diskussion...Seite Herzinsuffizienz als Prädiktor für Arrhythmiehäufigkeit und Mortalität...Seite NYHA-Klassifikation...Seite linksventrikuläre Ejektionsfraktion...Seite Prognose hinsichtlich Arrhythmiehäufigkeit und Mortalität in Abhängigkeit der kardialen Grunderkrankung...Seite QRS-Komplexverbreiterung als Prädiktor für Arrhythmiehäufigkeit und Mortalität...Seite Herzinsuffizienz bei ICD-Patienten unter besonderer Berücksichtigung der Indikation zur CRT...Seite Progression der Herzinsuffizienz bei ICD-Patienten und daraus ableitbare Prädiktoren...Seite Einschränkungen der Untersuchungen...Seite 63 7 Zusammenfassung...Seite 64 8 Literaturverzeichnis...Seite 67 9 Danksagung...Seite Lebenslauf...Seite 81
7 1 Einleitung Der plötzliche Herztod betrifft in Deutschland circa Menschen pro Jahr (91). Ihnen zugrunde liegen Kammerarrhythmien wie ventrikuläre Tachykardien, Kammerflattern oder Kammerflimmern, die definitionsgemäß mehr als 100 Herzschläge pro Minute aufweisen. Dabei werden hämodynamisch stabile Arrhythmien, die einen noch ausreichenden systemischen Blutdruck erlauben, von hämodynamisch instabilen Arrhythmien mit peripherer Puls- und Drucklosigkeit unterschieden. Die Therapie mit dem implantierbaren Cardioverter/ Defibrillator (ICD), einem Gerät zur automatischen Erkennung und Behandlung von lebensbedrohlichen tachykarden Rhythmusstörungen der Herzkammern durch Elektrotherapie, ermöglicht eine zuverlässige Protektion gegenüber dem plötzlichen Herztod (4, 57). Bei den meisten Patienten besteht eine Indikation zur Implantation aufgrund tachykarder ventrikulärer Rhythmusstörungen infolge einer organischen Herzerkrankung. Diese Herzerkrankung kann neben Herzrhythmusstörungen auch zur Herzinsuffizienz führen. Die Defibrillatortherapie beeinflusst die Progredienz der Herzinsuffizienz per se jedoch nicht. Neben der optimalen medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz ist in jüngerer Zeit die kardiale Resynchronisationstherapie in die Behandlungsrichtlinien aufgenommen worden. Der Erfolg dieser speziellen Schrittmachertherapie beruht auf einer synchronen biventrikulären Stimulation und ist in ihrer Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz und Verbreiterung des QRS-Komplexes beschrieben worden (2, 5, 9, 22, 93, 102, 120). Die QRS-Komplexverbreiterung stellt das elektrophysiologische Substrat der Erregungsausbreitungsstörung mit konsekutiver hämodynamischer Beeinträchtigung des erkrankten Myokards dar. Mittlerweile ist es möglich, Aggregate zu implantieren, die neben einer Cardioversions-/ Defibrillationsfunktion, auch die Möglichkeit zur biventrikulären Stimulation haben. Bei einer manifesten Herzinsuffizienz ist der plötzliche 1
8 Herztod, zumeist auf dem Boden einer ventrikulären Tachyarrhythmie, für circa 30-50% aller Todesfälle verantwortlich (24, 71). Nach Schätzungen aus aktuellen Studien besteht nach den zur Zeit gültigen Leitlinien eine zusätzliche ICD-Indikation bei circa 30% aller Patienten, bei denen ein Resynchronisationssystem implantiert wird (103). Welchen Stellenwert die Herzinsuffizienz bezüglich der Prognose bei ICD- Patienten hat und welche Patienten daher von einer auch möglicherweise frühzeitigen Kombination eines ICD mit einem biventrikulären Schrittmacher profitieren würden, ist zur Zeit noch nicht geklärt. 1.1 Fragestellungen Herzinsuffizienz und Arrhythmieneigung In der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, ob die Herzinsuffizienz, gemessen an der verminderten linksventrikulären Auswurfleistung und der NYHA-Klasse, oder die Verbreiterung der QRS-Dauer im Sinne eines Schenkelblocks, beziehungsweise die kardiale Grundkrankheit Prädiktoren für das Auftreten ventrikulärer Tachyarrhythmien und somit den plötzlichen Herztod sind Herzinsuffizienz und Mortalität Ziel der Arbeit ist die Evaluation der Abhängigkeit der Mortalität bei Defibrillatorpatienten von QRS-Komplex-Dauer und Herzinsuffizienz, gemessen an linksventrikulärer Ejektionsfraktion und NYHA-Klassifikation Progredienz der Herzinsuffizienz Weitere Untersuchungen am ICD-Kollektiv sollen klären, bei welchen Patienten eine Progression der Herzinsuffizienzsymptomatik und der interventrikulären Erregungsausbreitungsstörung bis hin zur Indikation zur biventrikulären Stimulation zu beobachten waren und welche Prädiktoren daraus ableitbar sind. 2
9 2 Herzinsuffizienz 2.1 Definition und Epidemiologie Herzinsuffizienz ist als Unvermögen des Herzens definiert, das Gewebe mit genügend Blut und damit ausreichend Sauerstoff zu versorgen. Der Gewebestoffwechsel ist somit bei Belastung oder auch bereits in Ruhe nicht ausreichend sichergestellt. Klinisch ist eine Herzinsuffizienz zu diagnostizieren, wenn typische Symptome, wie Dyspnoe, Flüssigkeitsretention und reduzierte Leistungsfähigkeit, deren Ursache eine kardiale Funktionsstörung ist, auftreten. Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten internistischen Erkrankungen mit einer 1995 weltweit geschätzten Patientenzahl von etwa 15 Millionen (11). Die Inzidenz in den USA liegt pro Jahr bei circa Neuerkrankungen (111). Prävalenz und Inzidenz der Herzinsuffizienz sind deutlich altersabhängig. In der Altersgruppe von 45 bis 55 Jahren erkranken weniger als 1% der Bevölkerung (38, 47, 54). Im Alter zwischen 65 und 75 Jahren sind es bereits 2 bis 5% (38, 54, 67) und bei über 80jährigen sind es fast 18%, die an den Symptomen der Herzinsuffizienz leiden (54, 111). Frauen erkranken weniger häufig mit einer Geschlechterrelation von 1:1,5 (47, 67, 94). Seit 1968 hat sich die Zahl der Todesfälle durch Herzinsuffizienz vervierfacht. Circa 92% dieser Todesfälle treten bei Patienten im Alter über 65 Jahren auf. Bei Männern ist die Sterblichkeit etwa 25% höher als bei Frauen (38, 66, 113). Der Schweregrad der kardialen Dysfunktion und die Therapie der Herzinsuffizienz sind für die Prognose entscheidende Parameter (55). Die Einjahresletalität reicht von 9 bis 12% im NYHA-Stadium I oder II unter medikamentöser Therapie bis zu einer Letalität in diesem Zeitraum im NYHA- Stadium IV ohne Medikamenteneinnahme von bis zu 52% (SOLVD- und V- HeFT-2-Studie, CONSENSUS-Studie, 30, 55, 99). 3
10 2.2 Ätiologie Die Herzinsuffizienz ist als klinisches Syndrom die Manifestation unterschiedlicher Erkrankungen. Nach der Definition der WHO/IFSC Task Force von 1996 (112) unterscheidet man zwischen den Kardiomyopathien, deren Ursache in einer primären Erkrankung des Myokards liegen, von den sekundären Kardiomyopathien, die Folge einer Erkrankung sind, die nicht primär den Herzmuskel betreffen. Die häufigste Ursache einer Herzinsuffizienz in westlichen Ländern ist die koronare Herzerkrankung (54-70%), die bei 35-52% zusammen mit einer arteriellen Hypertonie auftritt (70). Eine isolierte arterielle Hypertonie wird bei 9-20% als Herzinsuffizienzursache angenommen, eine idiopathische Kardiomyopathie bei 18-28%. Seltenere Ursachen sind Herzvitien, alkoholische Kardiomyopathien, Myokarditiden, Endokarditiden und andere Ursachen (32, 40, 47, 54, 55, 70, 71, 106). Im klinischen Alltag hat sich die vereinfachte Einteilung in ischämische und nichtischämische Kardiomyopathie durchgesetzt. 2.3 Pathophysiologie Trotz der ätiologischen Vielfalt der Herzinsuffizienz ist das pathologische und molekulare Erscheinungsbild der chronischen Herzinsuffizienz, bis auf wenige Ausnahmen, nicht pathognomonisch für die jeweils zu Grunde liegende kardiale Erkrankung. Den unterschiedlichen Ursachen liegt ein immer ähnlicher Pathomechanismus zugrunde. Auf dem Boden einer initialen Myokardschädigung durch Druck- /Volumenüberlastung oder Gewebeverlust kommt es, mit dem Ziel der Aufrechterhaltung eines bedarfsgerechten Schlagvolumens, zu einer ventrikulären Dilatation und einem ventrikulären Remodeling mit Myozytenhypertrophie. Diese Dilatation führt über eine dehnungsinduzierte Apoptose zu einer weiteren Dilatation mit einer progredienten Myokardschädigung (7). Um einerseits die reduzierte kardiale Pumpleistung zu kompensieren und als Folge der Minderperfusion lebenswichtiger Organe andererseits entsteht zudem eine systemische neuroendokrine Aktivierung. Diese umfasst das sympathische Nervensystem und das Renin-Angiotensin- 4
11 Aldosteronsystem. Es kommt zu einer vermehrten Freisetzung von NO, Vasopressin und Zytokinen, sowie einem erhöhten Plasmaendothelinspiegel (69, 72, 96, 119). Aus dieser neuroendokrinen Aktivierung resultieren eine periphere Vasokonstriktion, Flüssigkeitsretention, Arrhythmieneigung und verminderte Katecholaminwirkung am Myokard. Das freigesetzte Angiotensin II und eine ß1-Stimulation begünstigen darüber hinaus den Zelltod durch Apoptose und Nekrose. Die pathophysiologischen Kompensationsmechanismen dieses Circulus vitiosus führen zu einer weiteren kardialen Funktionsverschlechterung, eine Zunahme der Beschwerdesymptomatik ist die Folge. 2.4 Diagnostik und Klassifikation Die rechtzeitige und differenzierte Diagnostik der Herzinsuffizienz ist bedeutsam, da verbesserte pharmakologische, elektrische und als ultima ratio auch chirurgische Therapiemöglichkeiten für die unterschiedlichen Krankheitsentitäten und Schweregrade zur Verfügung stehen. Sie ist die Grundlage zum Erreichen der wesentlichen Therapieziele, nämlich Prognoseverbesserung und Progressionsverlangsamung der Herzinsuffizienz, sowie Symptomlinderung. Zur Basisdiagnostik gehören die Anamnese, der körperliche Untersuchungsbefund, das Elektrokardiogramm (EKG) und die Ergometrie, die Röntgen-Thorax-Untersuchung, die laborchemische Untersuchung Echokardiographie. und die Zur Diagnosestellung einer Herzinsuffizienz sind die Leitsymptome, insbesondere raschere physische Ermüdbarkeit und Dyspnoe (in Ruhe oder bei Belastung), sowie Ödeme in den abhängigen Körperpartien, nachzuweisen. Unerlässlich ist der objektive Befund einer kardialen Dysfunktion in Ruhe. Es wurden mehrere Score-Systeme zur einfachen klinischen Diagnosestellung der Herzinsuffizienz entwickelt (31, 65, 78). Die beiden klassischen Symptome der Herzinsuffizienz, nämlich Dyspnoe und Einschränkung der körperlichen 5
12 Leistungsfähigkeit, werden nach der im klinischen Alltag häufig verwendeten New York Heart Association-Klassifikation eingeteilt (Tabelle 1). Tabelle 1: revidierte NYHA-Klassifikation bei Herzinsuffizienz NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV Herzerkrankung ohne körperliche Limitation, alltägliche körperliche Belastung verursacht keine inadäquate Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. Herzerkrankung mit leichter Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Keine Beschwerden in Ruhe. Alltägliche körperliche Belastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. Herzerkrankung mit höhergradiger Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei gewohnter Tätigkeit. Keine Beschwerden in Ruhe. Geringe körperliche Belastung verursacht Erschöpfung Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. Herzerkrankung mit Beschwerden bei allen körperlichen Aktivitäten und in Ruhe, Bettlägerigkeit. Nicht selten werden bei Patienten, die an einer Herzinsuffizienz leiden, im EKG Störungen der interventrikulären oder intraventrikulären Erregungsausbreitung beobachtet. Pathologische EKG-Befunde, wie z. B. Linksschenkelblock, Hinweise für abgelaufene Infarkte, bradykarde oder tachykarde Rhythmusstörungen, sind jedoch unspezifisch. In einigen wissenschaftlichen Studien zeigte sich, dass die QRS-Komplex- Breite ein unabhängiger, zumindest aber zusätzlicher Risikofaktor für die Mortalität von Herzinsuffizienzpatienten ist (1, 97, 116). Eine andere Untersuchung deutete daraufhin, dass mit dem Fortschreiten der Erkrankung die Breite des QRS-Komplexes zunimmt (95). 6
13 Die Röntgen-Thorax-Untersuchung kann den Nachweis einer Kardiomegalie, einer akuten oder chronischen Lungenstauung, eines Pleuraergusses sowie einen Hinweis auf Kalzifikationen im Klappen- oder Perikardbereich liefern. Laboruntersuchungen dienen im Wesentlichen dem Ausschluss oder Nachweis einer Anämie, einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung, einer Elektrolytstörung sowie einer Schilddrüsenfunktionsstörung. Die 2-dimensionale Echokardiographie und Dopplerechokardiographie sind die wichtigsten Untersuchungsmethoden für den Nachweis und die differentialdiagnostische Abklärung der unterschiedlichen Herzinsuffizienzursachen. Durch sie kann die Darstellung der kardialen Strukturen und Funktionen erfolgen. Entscheidende Informationen, wie Dimension der Ventrikel und Vorhöfe, Vorliegen einer Myokardhypertrophie, systolische und diastolische Myokardfunktion sowie Klappenfunktion und Perikardmorphologie, können gewonnen werden. Bei ischämischer Kardiomyopathie sind als weiterführende diagnostische Maßnahmen die Erhebung des Koronarstatus und myokardiale Vitalitätsdiagnostik zur Klärung einer Revaskularisationsmöglichkeit notwendig. Den größten Stellenwert nimmt dabei die Herzkatheter-Diagnostik mit invasiver Untersuchung der Hämodynamik, Ventrikulographie und Koronarangiographie ein. Weitere diagnostische Untersuchungen wie Computertomographie, Magnetresonanztomographie, Spiroergometrie und Bestimmung der Marker der neurohormonellen Aktivierung sind je nach individueller Indikation und Fragestellung durchzuführen. 2.5 Therapie der Herzinsuffizienz Jede symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), aber auch jede kardiale Dysfunktion mit einer Ejektionsfraktion von weniger als 40% und fehlender 7
14 Symptomatik (NYHA-Klasse I) stellt eine Indikation zur Behandlung dar (104). Therapeutische Ziele sind dabei die Senkung der Letalität, Hemmung der Progression der kardialen Pumpfunktionsstörung, Steigerung der Leistungsfähigkeit und damit der Lebensqualität, sowie die Senkung der Hospitalisierungsrate kausale Therapie Lässt sich im Rahmen der diagnostischen Abklärung eine behebbare Ursache für die kardiale Dysfunktion finden, zum Beispiel eine Koronarstenose, erworbene oder kongenitale Vitien, Arrhythmien oder metabolisch bedingte Erkrankungen, so sollte zunächst eine kausale Therapie in Erwägung gezogen werden. Diese kann interventionell, operativ oder medikamentös erfolgen pharmakologische Therapie Entsprechend dem Entstehungsmechanismus der chronischen Herzinsuffizienz verfolgt die medikamentöse Standardtherapie drei Prinzipien: die Hemmung der neurohumoralen Aktivierung, die Vor- und Nachlastsenkung und die Steigerung der Kontraktionskraft. Darüber hinaus gilt es, den Verlauf und die mit der Grunderkrankung verbundenen Komplikationen durch die Gabe von spezifischen Pharmaka, wie Antiarrhythmika oder Antikoagulantien, oder anderen apparativen und operativen Maßnahmen (ICD-Implantation, biventrikuläre Schrittmacher, mechanische Unterstützungssysteme, partielle Ventrikulektomie oder Herztransplantation), günstig zu beeinflussen Hemmung der neurohumoralen Aktivität ACE-Inhibitoren Die Angiotensin Converting Enzym-(ACE)-Hemmstoffe sind unabhängig von der Herzinsuffizienzursache Mittel der ersten Wahl. ACE-Inhibitoren hemmen die Konversion von Angiotensin I in das hämodynamisch wirksame Angiotensin II. Daraus resultiert eine Abschwächung aller durch Angiotensin II vermittelten Effekte, es kommt zu einer Senkung des peripheren Widerstands, Verminderung der Natriumrückresorption und Hemmung des Sympathikotonus. 8
15 Mehrere große Studien konnten den therapeutischen Nutzen von ACE- Inhibitoren bei der chronischen Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) nachweisen. Dabei wurde sowohl eine Besserung der Symptomatik und Belastbarkeit, als auch eine Erniedrigung der Hospitalisierungsrate festgestellt. Die Letalität konnte ebenfalls signifikant gesenkt werden. Als Beispiel seien hier die CONSENUS (30), die SOLVD-Studie (99) und die V-HeFT II-Studie (26) genannt. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten Diese Substanzen blockieren selektiv den Angiotensin-II-Rezeptor vom Subtyp I (AT1-Rezeptorantagonisten). Da die Bildung von Angiotensin-II nicht nur durch das ACE über AT1-Rezeptoren erfolgt, sondern auch durch alternative Enzyme über den AT2-Rezeptor, kann trotz ACE-Hemmertherapie die Wirkung von Angiotensin II auf den AT2-Rezeptor partiell erhalten bleiben. Dieser Rezeptor vermittelt wachstumsinhibierende und blutdrucksenkende Eigenschaften, sodass angenommen wird, dass das prognostisch ungünstige Remodeling am Herzen eher durch AT1-Rezeptorantagonisten als durch ACE-Inhibitoren verlangsamt wird. Für eine AT1-Rezeptorantagonistentherapie spricht ebenfalls das geringere Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen im Vergleich zu den ACE-Hemmern. Bislang konnte jedoch nicht gezeigt werden, dass AT1-Rezeptorantagonisten (Losartan) im Vergleich zu ACE-Hemmern bei der Behandlung herzinsuffizienter Patienten (NYHA II-III, EF<40%) einen Vorteil hinsichtlich Letalität, Hospitalisierung und Lebensqualität aufweisen (88). Ergebnisse einer Pilotstudie, die die Wirksamkeit einer Kombination eines ACE-Hemmers (Enalapril) mit einem AT1-Rezeptorantagonisten (Candesartan) gegenüber den Einzelsubstanzen bei Patienten mit Herzinsuffizienz überprüfte, kam zu dem Schluss, dass die Kombination der Präparate das ventrikuläre Remodeling günstiger beeinflusst (68). In der VAL-HeFT-Studie (28) konnte sich in der Kombinationstherapie von Valsartan mit ACE-Hemmer kein signifikanter Unterschied im Hinblick auf die Letalität im Vergleich zur Standardtherapie mit 9
16 ACE-Inhibitoren nachweisen lassen, allerdings beobachtete man eine deutliche Reduktion des kombinierten Endpunkts aus Letalität und Hospitalisierungsrate. ß-Adrenozeptorantagonisten Die chronische Erhöhung des Sympathikotonus als zentraler Parameter in der Pathogenese der Herzinsuffizienz führte bereits Anfang der 70er Jahre zum experimentellen Einsatz von ß-Adrenozeptorantagonisten. Das Konzept dieser Therapie besteht darin, durch eine einschleichende Dosierung schrittweise die Wirkung des Sympathikus zu blockieren, ohne dass es dabei zu einer kardialen Dekompensation kommt. Inzwischen haben eine Reihe von randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien die Sicherheit und den therapeutischen Nutzen des nicht-selektiven ß-Blockers Carvedilol (mit zusätzlichen vasodilatativen Eigenschaften) (83), sowie unter anderem der ß1-selektiven Adrenozeptorblocker Bisoprolol (24) und Metoprolol (71) nachgewiesen. Vor der Therapie mit ß-Blockern sollte die Vorbehandlung mit ACE-Hemmern erfolgt sein Vorlast-/ Nachlastsenkung Diuretika Die Indikation zur diuretischen Therapie besteht bei Vorliegen einer symptomatischen Herzinsuffizienz mit Zeichen der Flüssigkeitsretention im Sinne von peripheren oder pulmonalen Ödemen. Die günstige Wirkung der Diuretika ist auf eine Verminderung des effektiven Blutvolumens (Vorlastsenkung) und des arteriellen Mitteldrucks durch die vermehrte renale Elektrolyt- und Wasserausscheidung zurückzuführen. Dadurch wird eine Abnahme der Stauungssymptomatik und eine Verminderung der systolischen Wandspannung des Ventrikels erreicht und eine Ökonomisierung der Herzarbeit bewirkt. Es liegen keine randomisierten, kontrollierten Studien zur Beeinflussung der Letalität oder Hospitalisationshäufigkeit vor, Diuretika führen jedoch nachweislich zu einer deutlichen Verbesserung der Beschwerden (12). Sie sollten aufgrund synergistischer Effekte, wenn möglich, mit einem ACE- Hemmer kombiniert eingesetzt werden 10
17 Kaliumsparende Diuretika Da ACE-Rezeptorantagonisten die Aldosteronsynthese nur unvollständig blockieren, erscheint eine zusätzliche Therapie mit Aldosteronantagonsiten (Spironolacton) pathophysiologisch sinnvoll. Aldosteron begünstigt die Entwicklung einer Myokardfibrose, führt zur Hypokaliämie und Hypomagnesiämie, erhöht den Sympathikotonus und vermindert den Vagotonus. Die RALES-Studie (89) konnte zeigen, dass Spironolacton in Kombination mit ACE-Hemmern und Diuretika bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) und Serumkreatininwerten <2,5mg/dl zu einer Verbesserung der Prognose durch Abnahme des plötzlichen Herztods und Letalität infolge von Pumpversagen, sowie zu einer Besserung der Befindlichkeit führte. Für die frühe Postmyokardinfarktphase ließ sich dies jüngst auch für den selektiven Aldosteronantagonisten Eplerenon in der Ephesus-Studie nachweisen. Vorteilig bei dieser Substanz scheint gegenüber Spironolacton das erheblich geringere Nebenwirkungsprofil bei gleicher Wirksamkeit zu sein (87). Vasodilatatoren Diese Substanzen bewirken eine Senkung der Nach- und Vorlast, indem sie eine Erweiterung der arteriellen Widerstandsgefäße und der venösen Kapazitätsgefäße herbeiführen. Durch die Kombination mit Isosorbiddinitrat und Hydralazin kann eine Verbesserung der Prognose bei Herzinsuffizienz erreicht werden. Der Vorteil gegenüber der Placebogruppe fiel aber geringer aus, als bei den ACE-Hemmern (27). Diese Kombinationstherapie kann eingesetzt werden, wenn ACE-Inhibitoren und AT1-Rezeptorantagonisten kontraindiziert sind oder Unverträglichkeiten vorliegen. Kalziumantagonisten Bei der chronischen Herzinsuffizienz kann eine Überladung des Myokards mit Kalzium beobachtet werden, daher wird davon ausgegangen, dass die Blockade der spannungsabhängigen Kalziumkanäle durch spezifische Antagonisten den Krankheitsverlauf günstig beeinflusst. Im Verlauf zeigte sich, 11
18 dass lediglich die neueren Kalziumantagonisten vom Dihydropyridintyp (Amlodipin und Felodipin), die stärker gefäßselektiv wirken und eine verbesserte Pharmakokinetik aufweisen, bei der chronischen Herzinsuffizienz zur symptomatischen Therapie einer arteriellen Hypertonie oder Angina pectoris eingesetzt werden können, ohne dass sich die Prognose der Patienten verschlechtert (86) Positiv inotrope Substanzen Im Rahmen der Herzinsuffizienz beobachtet man eine Abnahme der myokardialen ß1-Rezeptoren von bis zu 50%. Das führt zu einer verminderten Ansprechbarkeit des Herzens auf Katecholamine. Mit der Entwicklung von positiv inotropen Substanzen, die unabhängig von ß-Adrenozeptoren wirken, wurde über die Hemmung der intrazellulären Phosphodiesterase ein intrazellulärer Anstieg von camp erreicht. Dadurch kommt es zu einem vermehrten Kalziumeinstrom und damit zur Steigerung der Kontraktilität beziehungsweise zur peripheren Vasodilatation. Phosphodiesterase-Inhibitoren (z. B. Amrinon, Milrinon, Enoximon) können zur kurzfristigen Therapie einer akuten Herzinsuffizienz eingesetzt werden, die langfristige Gabe dieser Substanzen führt zu einer Übersterblichkeit, sodass sie zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz kontraindiziert sind (84, 109). Die derzeit einzigen positiv inotropen Substanzen, die bei der chronischen Herzinsuffizienz nicht zu einer Übersterblichkeit führen, sind die Herzgykoside Digoxin und Digitoxin. Ihre kontraktionssteigernde Wirkung beruht auf einer Hemmung der membranständigen Natrium-/Kalium-ATPase, die indirekt zu einem intrazellulären Kalziumanstieg führt. Ebenfalls von Bedeutung sind die direkte und indirekte Steigerung des Vagotonus und die Senkung des Sympatikotonus durch Sensitivierung der Barorezeptoren. Bei tachykardem Vorhofflimmern und flattern mit eingeschränkter Pumpfunktion können Herzglykoside die Kammerfrequenz senken und so indirekt zu einer myokardialen Funktionsverbesserung beitragen. Bei herzinsuffizienten Patienten (NYHA II-IV) mit Sinusrhythmus führt die zusätzliche Gabe von Digoxin zu einer ACE-Hemmer- und Diuretika-Therapie 12
19 zu einer deutlichen Steigerung der Belastbarkeit und Reduktion der klinischen Symptome, ohne dass die Gesamtletalität beeinflusst wird (35, 85). Bei Patienten mit asymptomatischer Herzinsuffizienz und Sinusrhythmus sollen Herzglykoside aufgrund ihrer engen therapeutischen Breite und der Gefahr von Herzrhythmusstörungen nicht eingesetzt werden Elektrische Therapie Bei der Herzinsuffizienz liegen häufig kardiale Erregungsleitungsstörungen mit negativen Auswirkungen auf die Hämodynamik vor. Bei nicht-ischämischer Kardiomyopathie ist eine QRS-Verbreiterung mit Vorliegen eines Linksschenkelblocks (LSB) bei ca. 30% aller Patienten nachweisbar (34, 43). Die 2002 veröffentlichte MADIT-II-Studie (77) zeigte bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie und einer Ejektionsfraktion von unter 30% eine QRS-Verbreiterung auf über 120ms in 50 % aller untersuchten Fälle. Der asynchrone Kontraktionsablauf bei intraventrikulären Leitungsstörungen vom Linksschenkelblock-Typ kann zu verminderter Kontraktionskraft, einer Reduktion der Ejektionsfraktion, zum Auftreten einer funktionellen Mitralinsuffizienz und zur Verkürzung der diastolischen Füllungszeit führen (39, 44, 114, 117, 118). In den letzen Jahren ist versucht worden, eine Verbesserung der kardialen Erregungsleitungsstörungen durch unterschiedliche Schrittmacher- Stimulationsformen zu erreichen, mit dem Ziel, die negativen hämodynamischen Konsequenzen der Dyssynchronität der Herzaktivität zu reduzieren. 2-Kammer-Schrittmachersysteme mit rechtsatrialer und rechtsventrikulärer Elektrode, die konventionell zur Verhinderung einer bradykarden Arrhythmie eingesetzt werden, sind nach den dazu durchgeführten Studien nicht geeignet (41, 48, 60, 98). Mit den Verbesserungen der transvenösen Implantationstechnik für die Stimulation der linken Herzkammer, entwickelte sich die Korrektur der ventrikulären Leitungsstörung durch links- oder biventrikuläre Stimulation. 13
20 Kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) Ziel dieser neuen elektrischen Stimulationsform ist eine Rekoordination des gestörten ventrikulären Kontraktionsablaufs. Daher hat sich die Bezeichnung kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) durchgesetzt. Die ab 1997 veröffentlichten Studien zur CRT überprüften invasiv den akuten hämodynamischen Effekt der biventrikulären oder linksventrikulären Stimulation (8, 14, 56). Nachgewiesen werden konnte eine Steigerung des Herzzeitvolumens, eine Reduktion der v-welle des pulmonalkapillären Drucks, eine Zunahme der systolischen Druckanstiegsgeschwindigkeit im linken Ventrikel (LV+dP/dt), einen Anstieg der aortalen Blutdruckamplitude und eine systolische Linksverschiebung der linksventrikulären Druck-Volumen-Kurven. Im Gegensatz zu positiv inotropen Pharmaka konnte so eine Steigerung der linksventrikulären Pumpleistung durch Synchronisation der Ventrikelsystole ohne eine erhöhte Kontraktilität der Myokardzellen, die von einer Steigerung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs begleitet wird, erreicht werden (82). Von 1998 bis 2000 wurden weitere nicht randomisierte Studien publiziert, die die positiven Effekte der links- und biventrikulären Stimulation beschreiben (10, 33, 42). Mit der Veröffentlichung der Ergebnisse der MUSTIC-, PATH-CHF- und MIRACLE-Studie (2, 9, 22) konnte eine signifikante Verbesserung der kardiopulmonalen Belastbarkeit prospektiv-randomisiert nachgewiesen werden. Durchgeführt wurden dazu kardiopulmonale Belastungstests, wie zum Beispiel die 6-Minuten-Gehstrecke. Weitere Studien zeigten eine Reduktion der linksventrikulären Volumina nach 3-6 Monaten Therapie (2, 5, 93, 102, 120). Tabelle 2: Studien zum Nutzen der Kardialen Resynchronisationstherapie durch biventrikuläre Stimulation (QRSd: QRS-Komplexdauer, QoL: Quality of Live, VO2: Sauerstoffaufnahme) Jahr Studie Patienten Verbesserung 1998 InSync Study 103 6min-Walk-Test, NYHA, QRSd, QoL 1998 Vigor/Ventak CHF 71 VO2, Norepinephrin 1998 PATH CHF 42 6min-Walk-Test, NYHA, VO2, QoL 2000 MUSTIC 67 6min-Walk-Test, NYHA, VO2, QRSd 2000 InSync Italian 190 6min-Walk-Test, NYHA, VO2, QRSd 2002 MIRACLE-Study 453 6min-Walk-Test, NYHA, VO2, QoL 14
21 Eine alleinige linksventrikuläre Stimulation zeigt gegenüber der biventrikulären hinsichtlich der akuten hämodynamischen Effekte und der funktionellen Ergebnisse nach 3-6 Monaten vergleichbare Ergebnisse (8, 14, 56, 9, 107). Bisher liegen jedoch keine Langzeituntersuchungen an ausreichend großen Patientenkollektiven vor, daher konnte keine abschließende Beurteilung beider Therapieformen im Vergleich vorgenommen werden. Auf Grund der geringen Langzeiterfahrungen mit der Stabilität der Koronarsinuselektroden wird bei Schrittmacher-abhängigen Patienten zur Zeit von einer alleinigen LV- Stimulation abgeraten Indikation zur Kardialen Resynchronisationstherapie (CRT) In nationalen wie internationalen Therapieleitlinien werden drei Empfehlungsklassen, je nach Indikationsstufe, unterschieden. Klasse I bedeutet, dass für die vorgeschlagene Behandlungsmethode oder Prozedur der Beweis erbracht werden konnte, dass sie effektiv und nützlich ist. Die Klasse II sagt aus, dass für die Behandlungsmethode widersprüchliche Beweise oder unterschiedliche Meinungen hinsichtlich Effektivität und Nützlichkeit bestehen. In Klasse IIa überwiegen die Meinungen für die Effektivität und den Nutzen der Therapie, in der Klasse IIb sind der Vorteil der Behandlungsmethode durch Meinungen und Beweise weniger gut gesichert. Indikationsklasse III bedeutet, dass für die vorgeschlagene Behandlungsmethode oder Prozedur kein Beweis erbracht werden konnte, oder dass es keine allgemeine Übereinstimmung über die Nützlichkeit oder Effektivität gibt. In einigen Fällen kann sie sogar schädlich wirken. Diese Klassifizierung wird zudem mit den Buchstaben A, B und C hinsichtlich der wissenschaftlichen Evidenz gewichtet. A heißt, dass sich die Daten aus unterschiedlichen Studien mit großen Fallzahlen ableiten lassen. B wiederum besagt, dass die Ergebnisse aus einer limitierten Anzahl klinischer Studien mit nur wenigen Patienten, oder aber aus Analysen nicht randomisierter Studien stammen. Der Buchstabe C bedeutet, dass ein Experten-Konsens die Basis für die ausgesprochene Empfehlung zu einer Behandlungsmethode ist. 15
22 Die kardiale Resynchronisationstherapie wird als Klasse IIa-Indikation mit der Wichtung A eingestuft. Grundlage dazu bilden die Daten aus den oben genannten verschiedenen randomisierten klinischen Untersuchungen. Zur Zeit besteht wegen der fehlenden Daten zur Letalität keine allgemein anerkannte Indikation (Klasse I). Im Jahr 2002 hat die American Heart Association (AHA), das American College of Cardiology (ACC) und die North American Society of Pacing and Electrophysiology (NASPE) folgende Kriterien zur Indikation zur CRT aufgenommen (3): medikamentös refraktäre, symptomatische NYHA-Klasse IIIoder IV-Patienten mit idiopathischer, dilatativer oder ischämischer Kardiomyopathie, verlängertes QRS-Interval (größer oder gleich 130ms), linksventrikulär end-diastolischer Durchmesser (LVEDD) größer als 55mm und eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion 35%. Im Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (101) sind wesentliche und zusätzliche Kriterien zur Indikationsfindung aufgeführt. Die wesentlichen Kriterien müssen erfüllt sein, wenn eine CRT in Frage kommen soll. Die zusätzlichen Kriterien unterstützen die Identifikation geeigneter Patienten zur Resynchronisation. Wesentliche Kriterien sind NYHA-Klasse III trotz optimaler Medikation, Linksschenkelblock mit QRS-Breite > ms und reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion <35%. Zusätzliche stellen ein LVEDD >55mm, eine Zunahme der systolischen Druckanstiegsgeschwindigkeit im linken Ventrikel sowie eine reduzierte maximale Sauerstoffaufnahme <14ml/min/kg dar. Vorraussetzung zur CRT sind ein erhaltener Sinusrhythmus, eine funktionelle Mitralinsuffizienz zählt zu den zusätzlichen Kriterien. Die Ergebnisse der 2004 veröffentlichten COMPANION-Studie sind in diese Empfehlungen noch nicht integriert worden. 16
23 3 Defibrillatortherapie 3.1 Der plötzliche Herztod Weltweit ist der plötzliche Herztod die häufigste Todesform. In den Vereinigten Staaten sind circa Menschen pro Jahr von einem plötzlichen Herztod betroffen, in Deutschland sind es etwa Todesfälle. Der plötzliche Herztod macht ungefähr 50% aller kardiovaskulären Todesfälle aus (91). Ein plötzlicher Herztod liegt definitionsgemäß dann vor, wenn ein natürlicher Tod aus kardialer Ursache innerhalb einer Stunde nach dem Einsetzen akuter Symptome, angekündigt durch eine plötzliche Bewusstlosigkeit, bei Individuen mit oder ohne Vorliegen bekannter kardialer Vorerkrankungen, bei denen aber Todeszeit und Todesart unerwartet sind eintritt (80) Ursachen des plötzlichen Herztods In circa 65 bis 80% ist die Ursache des plötzlichen Herztodes Kammerflimmern, in 20 bis 30% Bradykardien oder eine Asystolie und in 5 bis 10% der Fälle anhaltende Kammertachykardien (81). Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die zeitgerechte Defibrillation von Patienten mit Herz-Kreislaufstillstand, bedingt durch Kammerflimmern oder Kammertachykardie, als die entscheidende prognostische Determinante anzusehen ist. In Deutschland wird die Überlebensrate zur Zeit auf 3 bis 10% geschätzt (37, 20) Therapeutische Vorgehensweisen Bisher gibt es kein einheitliches und allgemein anerkanntes therapeutisches Konzept zur Behandlung und Prävention lebensbedrohlicher ventrikulärer Tachyarrhythmien. Dabei sind unterschiedliche therapeutische Ansätze und interventionelle Methoden wiederholt beschrieben worden. Als Beispiel seien hier die empirische und elektrophysiologisch-kontrollierte pharmakologische antiarrhythmische Therapie, die Katheterablation, die Revaskularisierung oder andere antiarrhythmische chirurgische Vorgehensweisen genannt. Die empirische antiarrhythmische Therapie mit Klasse-I-Antiarrhythmika scheint ineffektiv und wirkt sich sogar ungünstig auf die Prognose des Patienten aus (45, 75). Verschiedene Studien (51, 92, 100) haben gezeigt, dass bei Patienten, 17
24 bei denen es gelingt, durch eine programmierte Ventrikelstimulation primär induzierbare Tachyarrhythmien mittels Klasse-I-Antiarrhythmika zu supprimieren, die Prognose wesentlich verbessert werden kann. Nur etwa 60% aller Patienten mit malignen Tachyarrhythmien sind allerdings elektrophysiologisch induzierbar, sodass sie für eine serielle Austestung überhaupt geeignet sind. Lediglich bei 30% der primär induzierbaren Patienten ist eine nach elektrophysiologischen Kriterien effektive medikamentöse Einstellung möglich (18). Dies verdeutlicht das seit vielen Jahren bestehende therapeutische Dilemma bei Patienten mit lebensbedrohlichen Tachyarrhythmien. Seit 1980 steht mit der Entwicklung des implantierbaren Kardioverter/ Defibrillators (ICD) ein apparatives Therapieverfahren zur Verfügung, das die automatische Terminierung lebensbedrohlicher ventrikulärer Tachyarrhythmien mit hoher Zuverlässigkeit ermöglicht. Mehrere Verlaufsstudien konnten zeigen, dass durch die Anwendung eines ICD der plötzliche Herztod nahezu verhindert werden kann. Die Implantation eines ICD hat während der letzen beiden Jahrzehnte als Alternative zur medikamentösen antiarrhythmischen Therapie immer mehr an Bedeutung gewonnen. 3.2 Historische Entwicklung der ICD-Therapie Die älteste dokumentierte Defibrillation tachykarder Rhythmusstörungen stammt aus dem Jahre 1788 von Charles Kite, der mit einem elektrostatischen Ramsden-Generator einen leblosen Jungen erfolgreich defibrillierte (64). Erst über 100 Jahre später assoziierte erstmals McWilliams das Auftreten des plötzlichen Herztodes mit Kammerflimmern (90). In Tierexperimenten mit Hunden im Jahre 1899 zeigten Prevost und Batelli, dass induziertes Kammerflimmern mit elektrischen Impulsen von 4800 V über 1-2 Sekunden Dauer terminiert werden kann (50) dokumentierte Hooker die Beendigung von Kammerflimmern durch Wechselstromapplikation (13). Die Erstanwendung von Wechselstrom am Menschen beschrieb Beck; ihm gelang 18
25 es während eines thoraxchirurgischen Eingriffes, Kammerflimmern durch Abgabe eines Impulses von 110 V in den Sinusrhythmus zu konvertieren (90). Zur ersten transthorakalen Defibrillation kam es 1954 durch Zoll (121). Im Jahre 1962 setzten Lown und Mitarbeiter erstmals Gleichstrom mit dem Ziel der Defibrillation ein. Sie zeigten darüber hinaus, dass die Gleichstromapplikation eine effizientere Stromapplikation ermöglicht und sich weniger proarrhythmisch auswirkt (62). Die damals auf den Intensivstationen verfügbaren Defibrillatoren hatten eine erhebliche Größe und ein hohes Gewicht. An eine Miniaturisierung der Defibrillatoren mit dem Ziel der Implantation war damals noch nicht zu denken. Der erste Prototyp eines miniaturisierten Defibrillators wurde 1969 von M. Mirowski in Zusammenarbeit mit M. Mower hergestellt. Das Defibrillatorsystem bestand aus einer intraventrikulär platzierten Anode und aus einer subkutan eingebrachten Flächenelektrode als Kathode. Noch im gleichen Jahr konnte dieses System erfolgreich an Hunden getestet werden (73). Die weitere Entwicklung des implantierbaren Defibrillators erlitt trotz der dokumentierten Erfolge in Tierexperimenten einen Rückschlag. Wissenschaftliche Fachgremien äußerten erhebliche Vorbehalte und die damalige Herstellerfirma beendete 1972 das Projekt. Die Erstimplantation am Menschen führte Mirowski 1980 nach zahllosen Tierversuchen im Johns-Hopkins-Hospital in Baltimore durch (74). 1981, mit Gründung der Firma Intec, konnte die Entwicklung des implantierbaren Cardioverter/ Defibrillators (ICD) für die Anwendung am Menschen entgegen der immer noch bestehenden Vorbehalte der Fachgremien professionell vorangetrieben werden. Es folgte die Implantation von 36 weiteren Geräten der ersten Generation. Bis zum Zeitpunkt der endgültigen Zulassung des implantierbaren Cardioverter/ Defibrillators durch die Federal Food and Drug Administration (FDA) im Jahre 1985 waren bereits 800 Patienten mit einem ICD versorgt worden. Es handelte sich bei diesen Aggregaten der ersten Generation um reine Schockapplikatoren mit geringen Programmieroptionen. Geräte dieser 19
26 Generation waren schwer, großvolumig und mussten chirurgisch aufwendig, meist hinter dem Musculus rectus abdominis, implantiert werden. Die Operation war mit hoher Morbidität und perioperativer Mortalität assoziiert. Über mediane Sternotomie, laterale Thorakotomie oder Perikardiotomia inferior mussten epikardiale Detektionselektroden und Defbrillationspatchelektroden angebracht werden, die häufig Komplikationen verursachten (Nachblutung, Perikardergüsse, Infektionen, Dislokationen, wandernde epikardiale Elektroden mit inadäquaten Schockabgaben). ICDs mit programmierbarer Cut-Off-Rate wurden als Geräte der zweiten Generation ab 1986 eingesetzt. Seit 1989 sind transvenöse Defibrillations- und Sensingelekektroden klinisch verfügbar. Zur effektiven Defibrillation war jedoch meistens eine zusätzliche Patchelektrode epikardial oder an der lateralen Thoraxwand nötig. Die dritte Generation der ICD s vereinigte in ihren Aggregaten antibradykarde Stimulation, Overdrive-Stimulation (=antitachykardes Pacing/ ATP) sowie eine graduierte Schockabgabe in einem Gerät. Dabei führte die Entwicklung biphasischer Schockformen zu einer bedeutsamen Senkung der intraoperativ gemessenen Defibrillationsschwelle (52, 53) sowie zu einer höheren Effektivität der abgegebenen Schocks. Die Aggregate konnten mit 80cm³ und circa 130g soweit verkleinert werden, dass die subpektorale Implantation Standard wurde (46). Mit der vierten ICD-Generation wird seit 1994 fast ausschließlich nur noch eine endovenöse Elektrode implantiert, das Gehäuse des links infraklavikulär subpektoral positionierten Generators dient als weitere Defibrillationselekrode ( Active Can oder Hot Can genannt). Chirurgisch ist der Eingriff mit einer Schrittmacherimplantation vergleichbar ( single incision technique ). Die perioperative Mortalität liegt dabei unter 1%, Komplikationen haben auch im Langzeitverlauf abgenommen (6). Seit 1997 sind Zwei-Kammer-Defibrillatoren auf dem Markt. Ebenfalls neu ist die Entwicklung von ICD s mit der Möglichkeit zur Drei-Kammer-Stimulation, die neben der Defibrillationsfunktion biventrikulär stimulieren können. 20
27 3.3 Aufbau eines Implantierbaren Defibrillators Das Defibrillatorsystem ist in einem biokompatiblen Metallgehäuse eingeschweißt. Im Gehäuse befindet sich ein Aggregat (Impulsgenerator) bestehend aus einer Elektronikbaugruppe, einer leistungsfähigen Batterie und einem Kondensator. Daran können eine (1-Kammer-System) oder mehrere Elektroden/ Sonden angeschlossen werden. Ein Zweikammerdefibrillator (siehe Abbildung 1) verfügt zusätzlich zu der Elektrode im rechten Ventrikel über eine Elektrode im rechten Vorhof. Eine Reihe von Einstellungen und Funktionen sind durch die zusätzliche Vorhofelektrode und die Software-Weiterentwicklung möglich: Detektion und Diskriminierung von Vorhof- und Kammerarrhythmien, antitachykarde Stimulation und Schockabgabe, vielseitige Programmierbarkeit, intrakardiale Holter-Aufzeichnung und Funktion eines antibradykarden DDD-Schrittmachers zur Koordination der atrialen und ventrikulären Funktion. Die Aggregate besitzen eine bessere Batteriekapazität als die ICD s der vierten Generation. Abbildung 1: schematische Abbildung eines Zweikammer-ICD, Elektroden: atriale Elektrode (Pace-Sense), Ventrikelelektrode (Pace-Sense-Defibrillations-Coil) 21
28 Im Gegensatz zur herkömmlichen Zweikammerstimulation mit Schrittmachersonden im rechten Vorhof und in der Spitze des rechten Ventrikels wird beim Dreikammersystem (siehe Abbildung 2) eine zusätzliche Ventrikelsonde über den Sinus Coronarius in den lateralen Bereich des linken Ventrikels positioniert. Hierdurch kommt es durch synchronisiertes biventrikuläres Pacing zu einer Resynchronisation der rechts- und linksventrikulären Kontraktion. Ein biventrikulärer ICD ist ein ICD-Aggregat mit Möglichkeit zur 3-Kammerstimulation. Abbildung 2: 3-Kammersystem: 1: rechtsatriale Sonde, 2: rechtsventrikuläre Sonde, 3: linkslaterale Sonde via Sinus Coronarius 3.4 Ziele der ICD-Therapie Das wesentliche Ziel der Defibrillatortherapie ist die zuverlässige Erkennung und Terminierung lebensbedrohlicher ventrikulärer Tachyarrhythmien und damit die Mortalitätsreduktion. Der Nutzen der ICD-Therapie durch die Verhinderung des plötzlichen Herztodes konnte in einer großen Reihe von Untersuchungen unterschiedlichen Umfangs unwiderlegbar gesichert werden (4, 57). Die durchschnittliche Inzidenz konnte dabei auf unter 2% jährlich gesenkt werden. Durch die Prävention des plötzlichen Herztodes durch den ICD versterben nunmehr weniger Patienten arrhythmogen, dadurch nimmt aber, wenn auch signifikant später, die Mortalität durch die Progredienz der kardialen 22
29 Grunderkrankung mit konsekutiver Pumpstörung bei einem wesentlichen Teil des Gesamtkollektivs zu (57). An erster Stelle steht die Reduktion der Gesamtmortalität als Ziel der ICD- Therapie. Des weiteren führen die Vermeidung anhaltender symptomatischer Tachykardien durch eine frühe elektrische Therapie und der Ausschluß von Nebenwirkungen einer medikamentösen antiarrhythmischen Therapie zu einer verbesserten Lebensqualität. Ferner werden notwendige stationäre Krankenhausaufenthalte durch den ICD reduziert. 3.5 Indikation zur Defibrillatorimplantation Primäres Ziel der Defibrillatortherapie ist es, durch Elektrotherapie eine Lebensverlängerung und damit Mortalitätsreduktion durch Verhinderung des plötzlichen Herztodes zu erreichen. Sekundäres Ziel ist die automatische Terminierung von hämodynamisch tolerierbaren Tachykardien mit Hilfe antitachykarder Stimulation ohne Schockapplikation. Die ICD-Implantation bei Hochrisiko-Patienten nach überlebtem Kammerflimmern wird Sekundärprävention genannt. Die Primärprävention, das bedeutet prophylaktische Implantation bei Patienten ohne vorausgegangene klinische ventrikuläre Tachyarrhythmie, gewinnt durch aktuelle Studien zu Zeit vermehrt an Bedeutung. In der Sekundärprävention des plötzlichen Herztodes hat der ICD einen festen Stellenwert eingenommen. Zahlreiche große, randomisierte Studien haben eine eindeutige Überlegenheit des Defibrillators im Vergleich zur medikamentösen Therapie belegt. Zu nennen sind hier die AVID- (105), die CIDS- (29) und die CASH- Studie (59). Es handelt sich dabei um Patienten nach überlebtem Kammerflimmern oder anhaltender hämodynamisch relevanter ventrikulärer Tachykardie. Daher besteht eine Klasse I-Indikation für die ICD-Therapie bei dieser Patientenpopulation (49). Ebenfalls eine Klasse-I-Indikation besteht bei Patienten mit Synkope unklarer Ursache und klinisch relevanter, hämodynamisch signifikant kompromittierender anhaltender ventrikulärer Tachykardie oder induzierbarem Kammmerflimmern 23
30 während der elektrophysiologischen Untersuchung. Sie sind ebenfalls Hochrisikopatienten für den plötzlichen Herztod (61), insbesondere bei gleichzeitig bestehender KHK mit abgelaufenem Infarkt und höhergradig reduzierter linksventrikulärer Funktion. Bei der Primärprävention des plötzlichen Herztodes nimmt der ICD eine zunehmende Bedeutung ein. Auf der Grundlage der MADIT-Studie (76), der MUSTT-Studie (21) und der MADIT-II-Studie (77) ist Hochrisikopatienten mit hochgradig reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion auf unter 35% und/ oder induzierbaren ventrikulären Tachyarrhythmien bei einer elektrophysiologischen Untersuchung eine ICD-Implantation zu empfehlen. Vorraussetzung ist, dass die medikamentöse Begleittherapie den optimalen Anforderungen entspricht, wesentlich zu berücksichtigen ist hierbei die Betablockertherapie. Diese Patienten sind in den Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia devices der American Heart Association im Jahr 2002 als Klasse IIb-Indikation aufgenommen worden (3). 3.6 ICD und kardiale Resynchronisationstherapie Bei Herzinsuffizienz ist der plötzliche Herztod, zumeist auf dem Boden einer ventrikulären Tachyarrhythmie, für circa 30-50% aller Todesfälle verantwortlich (24, 71). Daher erscheint die Kombination eines resynchronisierenden Schrittmachers mit einer ICD-Funktion sinnvoll. Bisher ist ein Überlebensvorteil im Sinne einer Primärprävention durch den ICD bei herzinsuffizienten Patienten jedoch in prospektiven-randomisierten Studien nicht gesichert gewesen. Allerdings konnte in mehreren Studien eine Reduktion der Gesamtletalität durch den ICD bei Postinfarktpatienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion gezeigt werden, von denen mehr als die Hälfte eine Herzinsuffizienz hatten (77, 76, 21). Schätzungen aus laufenden Studien finden nach den zur Zeit gültigen Leitlinien der Fachgesellschaft (49) eine zusätzliche ICD-Indikation bei ca 30% aller Patienten, bei denen ein Resynchronisationssystem implantiert wird (103). 24
31 Die im Jahr 2004 veröffentliche COMPANION-Studie bestätigte einerseits den Benefit der CRT bei Herzinsuffizienz, andererseits konnte erstmalig gezeigt werden, dass die additive Resynchronisationstherapie die Mortalität senkt. Signifikant überlegen stellte sich dabei die Mortalitätssenkung von herzinsuffizienten Patienten mit CRT und ICD gegenüber denen mit alleiniger Resynchronisationstherapie heraus (19). Die Ergebnisse dieser Studie sind bisher aufgrund ihrer Aktualität noch nicht in die Leitlinien aufgenommen worden. 4 Methodik 4.1 Patienten In die Studie eingeschlossen wurden 286 konsekutive Patienten, bei denen im Marienhospital Herne, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum, ein ICD implantiert wurde. Mit in die Studie einbezogen wurden ebenfalls Patienten, bei denen der Cardioverter/ Defibrillator auswärtig implantiert worden ist, die aber in der Arrhythmiesprechstunde in Herne regelmäßig nachuntersucht worden sind. Intraoperativ sind die ventrikuläre Reizschwelle und Stimulationsimpedanz gemessen, sowie die Schockimpedanz und ventrikuläre Wahrnehmungsamplitude ermittelt worden. Die Follow-up-Untersuchungen sind in dreimonatigen Abständen in der Arrhythmiesprechstunde der Klinik durchgeführt worden. Die Daten der Patienten, die in Herne implantiert worden sind, aber in auswärtigen Krankenhäusern oder Praxen nachuntersucht wurden, sind erfragt und die dort durchgeführten Untersuchungen eingesehen und ausgewertet worden. Von 28 Patienten konnten keine Verlaufsdaten erhoben werden, weil entweder kein Patientenkontakt zum Erfragen des weiterbehandelnden Arztes hergestellt werden konnte, oder aber die Daten der Follow-up-Untersuchungen nicht zur Einsicht zur Verfügung gestellt wurden. Diese Patienten sind folglich ausgeschlossen worden. 25
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