POSITIONSPAPIER. HIV-Infektion und Kinderwunsch

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1 März 2010 HIV-Infektion und Kinderwunsch Die heutigen Therapieoptionen ermöglichen Menschen mit HIV-Infektion eine nahezu normale Lebenserwartung bei guter Lebensqualität. Dies und die Tatsache, dass 75% der HIV-Infizierten zwischen 20 und 40 Jahre alt sind, tragen dazu bei, dass sich viele HIV-betroffene Paare eigene Kinder wünschen. Aufgrund des Infektionsrisikos für den nicht-infizierten Partner, besonders aber auch für das Kind benötigen HIVbetroffene Paare eine besonders individuelle Beratung und Betreuung. Bei der Betreuung von HIV-infizierten Schwangeren steht nicht nur der Schutz des nicht infizierten Partners bzw. der nicht infizierten Partnerin, sondern auch der bestmögliche Schutz des Kindes vor einer HIV-Infektion im Vordergrund. Den aktuellen Wissensstand zur Betreuung von HIV-betroffenen Paaren fassen eine aktuelle Leitlinie der Deutschen und der Österreichischen AIDS-Gesellschaft zur Diagnostik und Behandlung HIV-betroffener Paare mit Kinderwunsch (2008) (1) und die aktuellen Deutsch-Österreichischen Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV-exponierten Neugeborenen 2008 zusammen (2). Auch die generelle Leitlinie zur antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion der Deutschen und der Österreichischen AIDS-Gesellschaft wurde 2008 aktualisiert (3). Das vorliegende Papier gibt einen Überblick über die Empfehlungen. IMPRESSUM: Medieninhaber: MEDahead, Redaktion: Dr. Claudia Uhlir. Korrespondenz: Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien, Hinweis: Dieses Positionspapier spiegelt die persönliche und/oder wissenschaftliche Meinung der namentlich genannten Personen wider. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen von der Anwenderin/dem Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung übernimmt der Medieninhaber keinerlei Haftung für inhaltliche oder drucktechnische Fehler. Mit freundlicher Unterstützung der Abbott Ges.m.b.H., Perfektastrasse 84A, 1230 Wien.

2 Proteaseinhibitoren sind ein wichtiger Bestandteil der empfohlenen Therapiekombinationen in der Gravidität. Die Indikationen sind die Behandlung der mütterlichen HIV-Infektion und die Prophylaxe für das Kind. Aufgrund der langjährigen Erfahrung und der daraus resultierenden bekannten Sicherheit ist LPV/r einer der am häufigsten eingesetzten PIs. Die physiologischen und hormonellen Veränderungen in der Gravidität bedingen mitunter eine Veränderung der Pharmakokinetik von Medikamenten. Blutspiegelbestimmungen (TDM) können daher sinnvoll und effizient sein. OA Dr. Brigitte Schmied II. Interne Abteilung, SMZ Baumgartner Höhe; Präsidentin der Österreichischen AIDS-Gesellschaft Ziel der ART während einer Schwangerschaft (SS) ist die vollständige Suppression der Virusreplikation bei der Mutter bei möglichst guter Verträglichkeit für Mutter und Fetus. Mit Lopinavir/r steht ein erprobter und von der DHHS in der SS empfohlener geboosteter PI zur Verfügung. Alternativen sind Saquinavir/r und Atazanavir/r. Die geringe Resistenzentwicklung unter Lopinavir/r ist in der SS besonders wichtig, da die ART oft nur temporär bis nach der Geburt erfolgt und zukünftige Therapieoptionen erhalten bleiben. OA Dr. Maria Geit Abteilung für Dermatologie, AKH Linz Beratung von HIV-betroffenen Paaren mit Kinderwunsch Da nicht davon auszugehen ist, dass alle von HIV betroffenen Paare ihren Wunsch nach einem eigenen Kind offen ansprechen, sollten die betreuenden Ärztinnen und Ärzte das Thema aktiv aufgreifen und beide Partner in die weiterführende Beratung einbeziehen. Zentrale Themen sind die Möglichkeiten für HIV-infizierte Frauen oder für Frauen HIV-infizierter Männer schwanger zu werden, ohne sich bzw. den Partner dem Risiko einer Infektion auszusetzen. Auch zu den rechtlichen und finanziellen Aspekten der unterschiedlichen Optionen der assistierten Reproduktion wird oft Information benötigt. Ganz entscheidend sind Informationen über die antiretrovirale Behandlung (ART) während der Schwangerschaft bzw. eine eventuelle Therapieumstellung, die Prophylaxe der vertikalen Transmission, die mögliche Auswirkung der ART auf das Kind, die Notwendigkeit einer postpartalen Prophylaxe beim Kind und den Stillverzicht. Auch auf das erhöhte Komplikationsrisiko einer Schwangerschaft bei bestehender HIV- Infektion sollte hingewiesen werden. Die erste Beratung ist der Grundstein für ein vertrauensvolles Verhältnis zwischen dem Paar und dem betreuenden Arzt. Die individuelle Kinderwunschberatung und gegebenenfalls reproduktionsmedizinische Behandlung sollte in enger Kooperation von Frauenärzten, HIV- Spezialisten und psychosozialen Beratungsstellen erfolgen. Die Zusammenarbeit mit Einrichtungen des AIDS-Beratungssystems, Organisationen in der Migrationsarbeit, Selbsthilfegruppen und gegebenenfalls Dolmetscherdiensten ist in vielen Fällen von Vorteil. Materno-fetales Übertragungsrisiko Durch bestmögliche Prävention, die eine adäquate antiretrovirale Kombinationstherapie bzw. eine Prophylaxe der Schwangeren, eine elektive Sectio vor Beginn der Wehen, eine antiretrovirale Postexpositionsprophylaxe des Neugeborenen und Stillverzicht umfasst, kann die Transmissionsrate auf unter 2% gesenkt werden (4,5,6). Ohne Intervention wird sie auf bis zu 40% geschätzt (2). Eine geringe Viruslast (< Kopien/ml, besser noch unter der Nachweisgrenze (7)) sowie eine stabile CD4-Zellzahl in den letzten 6 Monaten, verbleibende antiretrovirale Therapieoptionen und das Fehlen gravierender somatischer Co-Morbiditäten (z.b. chronische HBV- und HCV-Infektionen, Diabetes mellitus, Anfallsleiden) verringern das Transmissionsrisiko. Die antiretrovirale Therapie der Mutter nützt Mutter und Kind, stellt aber gleichzeitig für beide ein Risiko dar. Noch fehlen Daten zur Auswirkung einer monatelangen intrauterinen Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie. Jeder Schwangeren einen HIV-Test anbieten Um von Beginn an die bestmögliche Betreuung anbieten zu können, sollte gemäß deutsch-österreichischen Empfehlungen jeder Schwangeren ein HIV-Antikörpertest (Such- und Bestätigungstest ELISA und Western-Blot) und eine kompetente persönlichen Beratung angeboten werden. Mit 1. Jänner 2010 wurde der Mutter-Kind-Pass in Österreich um einen Labortest auf HIV erweitert. Die Durchführung des HIV-Tests ist an die ausdrückliche Zustimmung der werdenden Mutter gebunden. Führt der betreuende Frauenarzt die Beratung selbst durch, so sollte er auf weitere Beratungsangebote verweisen. Auch die persönlichen und medizinischen Konsequenzen eines positiven Testergebnisses sollten besprochen werden. Bei positivem Testergebnis sollte ein Pädiater zur Beratung über das Transmissionsrisiko, nötige Kontrolluntersuchungen und den möglichen Verlauf der HIV-Infektion beim Kind hinzugezogen werden. Einfluss der HIV-Infektion auf die Schwangerschaft Derzeit gibt es keine Hinweise darauf, dass eine Schwangerschaft oder die Geburt den Verlauf einer HIV-Infektion ungünstig beeinflusst. Umgekehrt ist bei HIV-infizierten Frauen das Risiko für Komplikationen in der Schwangerschaft erhöht (Frühgeburtlichkeit, Nebenwirkungen einer antiretroviralen Therapie). So liegt die Frühgeburtsrate bei Frauen unter HAART (Highly active antiretroviral therapy) bei 24,9% (8). In einer deutschen Untersuchung entbanden 98,3% der HIV-infizierten Schwangeren lebende Kinder durch 2

3 Kaiserschnitt (9). Bei 55 % der Frauen wurden Komplikationen dokumentiert. Diese Zahlen untermauern die Bedeutung einer Betreuung von HIV-infizierten Schwangeren unter Einbindung von HIV-Zentren, wie dies in den deutsch-österreichischen Leitlinien 2008 empfohlen wird. Möglichkeiten zur Konzeption Nicht eingeschränkte Fertilität: HIV-infizierte Frauen mit HIV-negativen Partnern haben die Möglichkeit der Selbstinsemination. Dafür wird um den Zeitpunkt der Ovulation nach dem Geschlechtsverkehr das spermizidfreie Kondom umgedreht in die Vagina eingeführt. Alternativ kann das Sperma mit einer Portiokappe oder einer Spritze vaginal appliziert werden. Bei Problemen mit der Selbstinsemination ist eine intrauterine Insemination (IUI) eine weitere Option. Eingeschränkte Fertilität: Hinweisen auf eine eingeschränkte Fertilität bzw. bei ausbleibender Schwangerschaft nach 6-12 Monaten sollte mit einer gezielten Fertilitätsdiagnostik nachgegangen werden. Es gibt Hinweise auf eine erhöhte Rate von Fertilitätsstörungen bei HIV-infizierten Frauen und Männern, im Speziellen eine unerwartet hohe Prävalenz an Tubenokklusionen in der Hysterokontrastsonographie (27,8%) und Spermienabnormitäten (83,4% der HIV-infizierten vs. 41,7% der nicht-infizierten Partner) (10). Die Tubendurchgängigkeitsprüfung und das Spermiogramm sind daher gerade bei HIVbetroffenen Paaren entscheidende diagnostische Hilfsmittel. Die Kinderwunschbehandlung ist bei HIV-diskordanten Paaren international anerkannt (11). Der Einsatz bei konkordanten Paaren sollte überlegt werden, stellt aber keinen absoluten Ausschließungsgrund dar. Sowohl die intrauterine Insemination (IUI) als auch die In-vitro-Fertilisation (IVF) und die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) sollten nur an In-vitro-Fertilisationszentren mit ausreichender Erfahrung mit HIV-infizierten Frauen durchgeführt werden. Oberstes Ziel der Maßnahmen ist eine Einlingsschwangerschaft, da Mehrlingsschwangerschaften das Risiko für eine vertikale Transmission vor allem durch ein erhöhtes Frühgeburtsrisiko erhöhen. Das Paar muss darüber aufgeklärt werden, dass bei einer IVF/ICSI-Behandlung die Schwangerschaftsrate pro Zyklus sinkt, da nur ein Single-Embryo-Transfer möglich ist. Die Schwangerschaftsraten pro Embryotransfer bei IVF/ICSI liegen bei HIV-infizierten Frauen unter jenen nicht infizierter Frauen (17% vs. 26%) (12). Die HIV-Infektion begründet keinen Ausschluss von der Kostenübernahme für eine assistierte Reproduktion. Der österreichische IVF-Fonds übernimmt auch bei bestehender HIV-Infektion ca. 70% der Behandlungskosten (13). Besondere Aspekte der Betreuung HIV-infizierter Schwangerer ART und antiretrovirale Prophylaxe: Die Diagnostische Maßnahme HIV-Such- und ev. HIV-Bestätigungstest CD4-Zellzahl + Viruslast HIV-Resistenztest Hb-Wert Oraler Glukosetoleranztest Laktatspiegel + Leberwerte + gamma-gt + LDH + Amylase + Lipase Ausschluss genitaler Infektionen (ph- Bestimmung im Vaginalsekret, Nativpräparat, mikrobiologische Kultur; STD-Diagnostik: Chlamydien, Gonorrhö, Trichomonaden, Syphilis, Hepatitisserologie Toxoplasmosescreening Kolposkopie, zytologische Kontrollen auf vulväre, vaginale und zervikale Dysplasien, HPV-Testung Messung der Nackentransparenz zur Abschätzung des Aneuploidierisikos Sonographie zum Ausschluss einer Fehlbildung (mind. DEGUM Stufe 2) Tab. 1 risikoadaptierte ART bzw. die antiretrovirale Prophylaxe während der Schwangerschaft wird vom betreuenden HIV-Spezialisten, dem Frauenarzt, dem Geburtshelfer und dem Kinderarzt gemeinsam mit der Patientin festgelegt, wobei auch laufende Therapien oder Prophylaxen opportunistischer Infektionen berücksichtigt werden müssen. Änderungen des therapeutischen Managements während der Schwangerschaft oder der Beginn mit anderen Therapien sollten nur nach Absprache mit dem HIV-Zentrum erfolgen. Die Schwangere sollte über die Symptomatik möglicher Nebenwirkungen der ART aufgeklärt und darauf hingewiesen werden, bei entsprechenden Beschwerden Kontakt mit dem behandelnden Arzt aufzunehmen. Dies gilt gleichermaßen für die Einnahme auch nicht-verschreibungspflichtiger Medikamente. Zeitpunkt/ Häufigkeit Bei unbekanntem HIV-Status (routinemäßig im 1. Trimenon); bei negativem Erstbefund und fortbestehendem Infektionsrisiko Testwiederholung zu Beginn des 3. Trimenons Mindestens alle 2 Monate 1. möglichst früh vor Prophylaxebeginn 2. bei virologischem Therapieversagen unter einer ART 3. bei nachweisbarer Viruslast gegen Ende einer HIV-Prophylaxe Wochen nach Einsatz einer präpartalen NVP-Kurzprophylaxe Monatlich Zwischen SSW 23+0 und zu Beginn der Schwangerschaft 2. nach Beginn der Therapie bzw Prophylaxe 3. bei entsprechender Klinik 4. monatlich im 3. Trimenon Beginn der Schwangerschaft, im 2. und 3.Trimenon Zu Beginn der Schwangerschaft Kolposkopie und zytologische Untersuchung sowie HPV-Testung; bei Auffälligkeiten kolposkopische Kontrollen und ggf. histologische Klärung (Biopsie) SSW SSW 13+6 SSW SSW 22+6 modifiziert nach (2) Diagnostische Maßnahmen während einer komplikationslosen HIV-Schwangerschaft 3

4 Methadon-substituierte und drogenabhängige Frauen müssen ausführlich über Interaktionen zwischen Drogen und antiretroviraler Therapie/Prophylaxe informiert werden. Ein Problem in Hinblick auf die ART bereitet therapieresistentes Schwangerschaftserbrechen. Um eine Resistenzbildung zu vermeiden, ist es in diesem Fall nötig, alle antiretroviralen Medikamente gleichzeitig abzusetzen. Nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase- Inhibitoren (NNRTI) sind aufgrund ihrer langen Halbwertszeiten jedoch noch bis zu 3-4 Wochen in therapeutischer Konzentration nachweisbar. Die daraus resultierende vorübergehende funktionelle Monotherapie ist mit einem hohen Risiko einer Resistenzentwicklung gegen NNRTI verbunden. Bei Sistieren des Schwangerschaftserbrechens können alle Medikamente wieder gleichzeitig angesetzt werden. Mögliche Strategien bei einem nötigen Abbruch der ART finden sich in Abbildung 1. Laborkontrollen: Empfohlen wird eine monatliche Kontrolle des Blutbildes besonders auch hinsichtlich Zidovudin-assoziierter Anämien und möglicher Thrombozytopenien. Bei einem Hämoglobin (Hb)-Abfall <10 mg/dl ist in Abstimmung mit dem HIV-Behandler zu entscheiden, ob bei engmaschiger Kontrolle abgewartet werden kann, oder ob die Therapie geändert werden muss. Besonders unter Therapie mit Proteaseinhibitoren (PI) ist eine Untersuchung auf Schwangerschaftsdiabetes (oraler Glukosetoleranztest zwischen SSW 23+0 und SSW 27+7) zu empfehlen, da die Diabetesinzidenz unter dieser Therapie verdreifacht ist (14). Die Bestimmung des Laktatspiegels, der Leberwerte, Amylase, Lipase und LDH sollten zu Beginn der Schwangerschaft, nach Ansetzen einer Therapie oder Prophylaxe, bei Verdacht auf Laktatazidose (Übelkeit, starkes Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, erhöhte Leberwerte) und vor allem im 3. Trimenon wegen des erhöhten Risikos erfolgen. Die immunologischen und virologischen Parameter (Lymphozytensubpopulationen, HIV- Viruslast) sollten mindestens alle zwei Monate kontrolliert werden, wobei die letzte Bestimmung der Viruslast 2-4 Wochen vor Geburt Um schwangere Patientinnen mit HIV optimal betreuen zu können, ist eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Internisten, Frauenärzten, Pädiatern und HIV-Spezialisten nötig. Sie alle können maßgeblich dazu beitragen, den Frauen möglichst viel von der Angst zu nehmen, ihr Kind könnte sich infizieren oder durch die antiretrovirale Therapie zu Schaden kommen. Ganz wichtig ist für die Frauen auch die Information, dass die Schwangerschaft ihre eigene Prognose nicht verschlechtert. Dr. Katharina Weizsäcker Gynäkologin, Schwerpunkt HIV in der Schwangerschaft, Leiterin der Infektionsambulanz an der Charité Berlin erfolgen sollte, damit das Ergebnis spätestens zur Geburt vorliegt. So kann bei erhöhter Viruslast noch mit einer erweiterten antiretroviralen Prophylaxe des Kindes reagiert werden (15). Gynäkologische Kontrollen: Da genitale Infektionen mit Chlamydien und Trichomonaden sowie bakterielle Vaginose das HIV- Transmissionsrisiko vor allem durch vorzeitige Wehen, erhöhen (16), sind folgende Untersuchungen obligat: ph-bestimmung des Vaginalsekrets, Nativpräparat, mikrobiologische Kultur, STD-Diagnostik, Toxoplasmosescreening zu Beginn der Schwangerschaft und im 2. und 3. Trimenon zum Ausschluss einer Reaktivierung bzw. Neuinfektion am Ende der Schwangerschaft sowie eine vollständige Hepatitis-serologie. Auch Harnwegsinfekte sollten ausgeschlossen werden. Therapiebeginn: Mit der antiretroviralen Therapie (ART) soll bei allen Patienten bei einer CD4-Zellzahl von Zellen/Ìl begonnen werden: Bei einer Viruslast von HIV-Kopien/µl wird die Therapie bei einer Viruslast von CD4-Zellen/Ìl, sonst bei CD4-Zellen/µl möglichst nah an der oberen Grenze von 350 CD4-Zellen/µl. Eine Behandlungsindikation bei klinisch nicht symptomatischen HIV-infizierten Schwangeren besteht bei einer Zellzahl < 350 CD4-Zellen/µl. (2) Absetzen einer ART: Bei notwendigen Therapieunterbrechungen sind alle Substanzen gleichzeitig abzusetzen, sofern es sich um eine NNRTI-freie Kombination handelt. Beim Absetzen einer NNRTI-haltigen Therapie muss die lange Halbwertszeit des NNRTI beachtet werden. Um das Risiko einer Resistenzentwicklung zu verringern, bieten sich zwei Strategien an: 1.) bei länger im Voraus planbaren Therapiepausen kann der NNRTI gegen einen PI ausgetauscht werden, Abb. 1 Vulväre, vaginale und zervikale Dysplasien (bei bis zu 30% der HIV-infizierten Frauen), können durch die HIV-induzierte Immunsuppression schneller zu einem Karzinom progredieren (17). Daher sind zu Beginn der Schwangerschaft zusätzlich zu einer Zervixzytologie eine HPV-Typisierung und eine kolposkopische Untersuchung indiziert. Bei unauffälligem HPV-Befund ist eine weitere Kontrolle nach der Entbindung ausreichend. Auffälligkeiten müssen weiter abgeklärt und auch die Perianalregion inspiziert werden. Kontrollen des Fötus: Zwischen SSW 10+6 und 13+6 ist die Messung der Nackentransparenz (Abschätzung des Aneuploidierisikos) sowie in der SSW 19+6 bis 22+6 ein sonographischer Fehlbildungsausschluss (mindestens DEGUM-Stufe 2) empfohlen. Eine invasive pränatale Diagnostik sollte wegen der nach ca. 2 Wochen können alle Medikamente gleichzeitig abgesetzt werden und 2.) nach Absetzen des NNRTI sollten die übrigen Medikamente noch sieben Tage weitergegeben werden. Mangelnde Adhärenz: Bei individuellen Problemen mit der Adhärenz ist eine Vereinfachung der Therapie und ggf. die Umstellung auf eine Therapie zu erwägen, die einen geboosterten PI enthält, um den Risiken der Resistenzentwicklung durch mangelnde Adhärenz vorzubeugen. Mögliche Interaktionen der ART mit anderen Substanzen sollten auf jeden Fall beachtet werden. Eine Übersicht über potenzielle Interaktionspotentiale findet sich in Internetdatenbanken ( Eine entsprechende Auskunft geben auch Experten z.b. des ifi-instituts (Hotline: , interaktion@ifiww-infektiologie.de). Grundprinzipien der antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion bei Schwangeren (3) 4

5 Eine späte Diagnose der HIV-Infektion bei Schwangeren verschlechtert ihre eigene Prognose und bedeutet für das ungeborene Kind ein beträchtliches Infektionsrisiko. Es ist traurig, dass wir HIV-Infektionen bei Frauen immer noch nicht früher diagnostizieren. Eine Ursache dürfte darin liegen, dass Frauen nicht zu den herkömmlichen Risikogruppen zählen, obwohl sich über 70% über heterosexuelle Kontakte infizieren. Umso begrüßenswerter ist die nun endlich erfolgte Aufnahme des HIV-Screenings in den Mutter-Kind-Pass. Es sollte zu einer Selbstverständlichkeit werden! Dr. Maria Kitchen Infektiologin, HIV Abteilung, Abteilung für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Innsbruck Kontaminationsgefahr des Fruchtwassers nur bei strengster Indikationsstellung, nach Möglichkeit unter Berücksichtigung der Viruslast und nur unter einer antiretroviralen Therapie bzw. Prophylaxe durchgeführt werden (18,19). Bei Indikation zur invasiven pränatalen Diagnostik und unbekanntem HIV-Status der Mutter sollte immer ein HIV-Test angeboten werden. 6-8 Wochen postpartal sollte im Rahmen der gynäkologischen Routineuntersuchung eine ausführliche kontrazeptive Beratung erfolgen. 5 ART in der Schwangerschaft Indikation: Die Grundprinzipien der Therapie von HIV-infizierten Schwangeren gemäß den Empfehlungen der European AIDS Clinical Society (20) sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Resistenztestung: Eine Resistenztestung ist in folgenden Situationen indiziert: 1. bei nicht vorbehandelten Frauen vor Therapiebeginn (21,22) 2. bei Therapieversagen nach Eintritt einer Schwangerschaft, 3. bei nachweisbarer Viruslast unter einer Transmissionsprophylaxe (23) (Bestimmung kurz vor dem oder am Entbindungstermin) und 4. 4 bis 6 Wochen nach einer Nevirapin-Kurzprophylaxe (24). Therapieregime: Zur Initialtherapie der HIVinfizierten Mutter wird ein Standardtherapieregime, in der Regel eine Dreifachkombination mit einem geboosterten PI oder einem NNRTI, empfohlen. Efavirenz ist bei Schwangeren wegen des Risikos für zerebrale Fehlbildungen der Feten kontraindiziert (25). Nukleosidanaloga mit besonders hoher mitochondrialer Toxizität (Dideoxycytidin/DDC, Stavudin, Didanosin) sollten wegen des erhöhten Laktatazidoserisikos nicht kombiniert werden (26). Gemäß den US-amerikanischen Leitlinien 2009 zum Einsatz antiretroviraler Medikamente bei schwangeren HIV-infizierten Frauen (27) ist Zidovudin der bevorzugte NRTI im Rahmen einer Kombinationstherapie. Es ist Tab. 2 Therapie HIV-infizierter schwangerer Frauen dies das derzeit einzige antiretrovirale Medikament mit einer Indikation für den Einsatz in der Schwangerschaft. In den aktuellen Guidelines des U.S. Department of Health and Human Services (DHHS) zum Einsatz von antiretroviralen Therapeutika bei HIV-infizierten Jugendlichen und Erwachsenen (28) wird Lopinavir/Ritonavir (Kaletra ) zweimal täglich als einzige Proteaseinhibitorkombination für die Anwendung bei Schwangeren empfohlen. Lopinavir/Ritonavir ist gut verträglich und hat sich in Phase-2- und Phase-3-Studien in der Kurzzeittherapie als sicher erwiesen (27). Dies ist zudem die einzige Proteaseinhibitorkombination, für die Langzeitdaten aus dem Antiretroviral Pregnancy Schwangere Frauen sollten jeden Monat kontrolliert werden; die Kontrollen sollten so nahe wie möglich an den Geburtstermin heranreichen. Kriterien für den Beginn einer ART Therapieziel Resistenztestung Szenarien 1. Eintritt der Schwangerschaft bei bestehender ART 2. Eintritt der Schwangerschaft bei therapienaiven Frauen, die die Kriterien (CD4) für eine ART erfüllen 3. Eintritt der Schwangerschaft bei therapienaiven Frauen, die die Kriterien (CD4) für eine ART NICHT erfüllen 4. Schwangere Frauen, bei denen mit der Betreuung nach der 28. SSW begonnen wird. Antiretrovirale Regime in der Schwangerschaft Während der Schwangerschaft kontraindizierte antiretrovirale Substanzen ZDV während der Wehen Einzeldosis NVR während der Wehen Kaiserschnitt wie bei Nicht-Schwangeren Komplette Suppression der HIV-RNA im Plasma im dritten Trimester und besonders zum Zeitpunkt der Geburt wie bei Nicht-Schwangeren: vor Beginn einer ART und bei virologischem Versagen 1. ART fortsetzen, Wechsel bei potentiell teratogenen antiretroviralen Therapeutika 2. Sofortiger Beginn der ART oder Beginn am Anfang des 2. Trimesters 3. Beginn der ART in der 28. SSW (spätestens 12 Wochen vor dem Geburtstermin); früherer Therapiebeginn bei hoher Viruslast im Plasma oder einem erhöhten Frühgeburtsrisikio 4. Sofortiger Beginn der ART Wie bei Nicht-Schwangeren AUSSER: EFV vermeiden nicht mit NVP beginnen. Fortsetzung ist möglich, wenn vor Eintritt der Schwangerschaft damit begonnen wurde unter den Proteaseinhibitoren/Ritonavir sind zu bevorzugen: LPV/r oder SQV/r oder ATV/r RAL, DVR/r: wenig Daten bei schwangeren Frauen ZDV sollte möglichst Teil des Therapieregimes sein Efavirenz, ddl + d4 Tripel-NRTI-Kombination Nutzen unklar, wenn Plasma-HIV-RNA < 50 Kopien/ml nicht empfohlen Nutzen unklar, wenn in SSW Plasma-HIV-RNA < 50 Kopien/ml Quelle: Leitlinie der European AIDS Clinical Society - EACS (20)

6 Register (28) vorliegen. Bisher gab es keinen Hinweis auf einen teratogenen Effekt von Lopinavir/Ritonavir beim Menschen. Lopinavir/Ritonavir wird auch in den deutschösterreichischen Leitlinien zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft empfohlen (2). Aufgrund der hohen Sicherheit und der guten Verträglichkeit bietet sich Lopinavir/Ritonavir als Therapie für Frauen im gebärfähigen Alter an, die dann bei Eintreten einer geplanten, aber auch ungeplanten Schwangerschaft problemlos mit Lopinavir/Ritonavir weiterbehandelt werden können. Eine abschließende Nutzen-Risiko-Abschätzung einer antiretroviralen Therapie ist derzeit noch nicht möglich. Da sich die Pharmakokinetik der ART durch die Schwangerschaft verändern kann, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle der Wirkspiegel vorzugsweise der Talspiegel von PI und von NNRTI. Auch die Pharmakokinetik von Nukleosidanaloga kann in der Schwangerschaft verändert sein. Transmissionsprophylaxe bei unkomplizierter Schwangerschaft Bei Schwangeren ohne Therapieindikation wird bei einer Viruslast < Kopien/µl entweder die Gabe von Zidovudin ab 2x250 mg p.o. ab der vollendeten 32. Schwangerschaftswoche (32+0) oder eine vorübergehende antiretrovirale Standard-Kombinationstherapie (ohne Efavirenz!) ab SSW 32+0 bis kurz nach der Entbindung empfohlen. Bei einer Viruslast > Kopien/µl ist eine vorübergehende antiretrovirale Standardkombinationsprophylaxe (ohne Efavirenz und ohne Nevirapin) ab SSW 32+0 bis kurz nach der Entbindung indiziert, da eine Zidovudin- Monoprophylaxe die Viruslast nicht mit ausreichender Sicherheit reduziert. Bei einer Viruslast > Kopien/µl ist ein Prophylaxebeginn ab der 28+0 SSW zu erwägen. Dadurch kann das Therapieansprechen früh kontrolliert (z.b. in 32. SSW) und das Therapieregime rechtzeitig angepasst werden, um die Viruslast bis zur Geburt ausreichend zu senken. Es wird die primäre Sectio durch einen erfahrenen Geburtshelfer in SSW 37+0 bis 37+6 empfohlen (30). Bei sehr niedriger Viruslast unter einer antiretroviralen Therapie bzw. - prophylaxe ist der Benefit der primären Sectio zur Transmissionsprophylaxe umstritten. Empfohlen wird eine prä- und intraoperative i.v. Gabe von Zidovudin beginnend 3 Stunden vor der Sectio (2 mg/kg als Ladedosis für 1 h, danach 1 mg/kg bis zur Entwicklung des Kindes), auch wenn Zidovudin bis dahin nicht Bestandteil des Therapieregimes war (31). Postnatal sollte das Kind Zidovudin über 2-4 Wochen p.o. (2mg/kg alle 6 Stunden) oder 10 Tage i.v. (1,5 mg/kg alle 6 Stunden) erhalten (32). Da zukünftig mit dem vermehrten Auftreten Zidovudin-resistenter HIV-Stämme zu rechnen ist (33) sollte vor der Therapie mit Zidovudin eine genotypische Resistenz ausgeschlossen werden. Transmissionsprophylaxe bei Komplikationen Die Art der Transmissionsprophylaxe bei Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen ist von der Risikokonstellation abhängig. Bei komplikationslosen Mehrlingsschwangerschaften ist das Transmissionsrisiko bei einer Viruslast vor der Geburt < Kopien/µl nicht erhöht, wohl aber bei Kopien/µl. Ebenso erhöht ist das Risiko bei vorzeitigen Wehen, Frühgeburt in der 36+6 bis 33+0 SSW. Ein sehr hohes Transmissionsrisiko besteht bei Amnioninfektionssyndrom (AIS), vorzeitigem Blasensprung (> 4 h) und Frühgeburt (< 33+0 SSW) und einem Viruslastanstieg am Ende der Schwangerschaft > HIV-Kopien/ml. Für alle diese Konstellationen bieten die Deutsch-Österreichischen Empfehlungen (2) einen Leitfaden für das Vorgehen. Diese beruhen auf der aktuellen Datenlage und auf den Erfahrungen aus der Praxis. REFERENZEN: 1 Tandler-Schneider A. et al., J Reproduktionsmed Endokrinol 2008; 5(4), Deutsch-Österreichische Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV-exponierten Neugeborenen, AWMF-Leitlinien-Register Nr. 055/002, Stand 09/2008, 3 Antiretrovirale Therapie der HIV-Infektion, AWMF-Leitlinien-Register Nr. 055/001, Stand 09/2008, Dtsch Med Wochenschr 2009; 134,S4-S15 4 European Collaborative Study. Mother-to-child transmission of HIV infection in the era of highly active antiretroviral therapy. Clinical Infectious Diseases 2005; 40: Mandelbrot L et al., JAMA1998; 280: Kind Ch et al., AIDS 1998; 12: Cooper E. R. et al., Journal of AIDS 2002; 29: Thorne C. et al, AIDS 2004; 18: Gingelmaier A., Geburtshilfe und Frauenheilkunde 2005; 65: Coll O., Reproductive Biomedicine Online 2007; 14(4), Shenfield F. et al., Human Reproduction 2004; 19, van Leeuwen E. et al., Hum Reprod 2007; 13: Fortpflanzungsmedizingesetz, BGBI. 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Es liegen begrenzte Daten zur Salvage-Therapie von Patienten vor, bei denen die Behandlung mit Kaletra versagte. Bei bereits mit Proteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die Anwendung von Kaletra auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen. GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz. Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, beide sind Hemmer des P450 Isoenzym CYP3A. Kaletra sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Diese Arzneimittel sind z. B. Astemizol, Terfenadin, oral verabreichtes Midazolam (besondere Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam), Triazolam, Cisaprid, Pimozid, Amiodaron, Mutterkornalkaloide (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin) und Vardenafil. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen wegen des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Effekte von Lopinavir und Ritonavir nicht gleichzeitig mit Lopinavir und Ritonavir angewendet werden. SONSTIGE BESTANDTEILE: Der Tablettenkern enthält: Copovidon, Sorbitanlaurat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumstearylfumarat Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400, Hyprolose, Talkum, Hochdisperses Siliciumdioxid, Macrogol 3350, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O, Polysorbat 80. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS: Abbott Laboratories Ltd., Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4XE, Vereinigtes Königreich VERTRETUNG DES ZULASSUNGSINHABERS IN ÖSTERREICH: Abbott Ges.m.b.H., 1230 Wien VERSCHREIBUNGSPFLICHT / APOTHE- KENPFLICHT: NR, Rezept- und apothekenpflichtig. PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPE: Antivirale Substanz zur systemischen Anwendung. ATC-Code: J05AE06. Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, zu Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. 6