Falk Gastro-Kolleg Darm

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1 Falk Gastro-Kolleg Darm CED Medikamente: unerwünschte Arzneimittelwirkungen Prof. Dr. F. Hartmann Facharzt für Innere Medizin Richard-Wagner-Str Frankfurt Zusammenfassung Die Erkenntnis, dass Medikamente mit differenter Wirkung in der Regel auch mögliche differente unerwünschte Wirkungen haben, gilt uneingeschränkt auch für die zur Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) eingesetzten Therapeutika. Mesalazinpräparate werden auch bei hoher Dosierung und langfristigem Einsatz vergleichsweise gut toleriert im Gegensatz zu den Glukokortikoiden, die langfristig verordnet eine Vielzahl schwerwiegender und auch irreversibler Nebenwirkungen aufweisen. Bei den immunsuppressiv wirkenden Thiopurinen wie Azathioprin und Mercaptopurin ebenso wie bei Methotrexat zwingen potenziell gefährliche Nebenwirkungen wie Myelosuppression, Hepatotoxizität und Pankreatitis zu einer engmaschigen, sorgfältigen Führung und Kontrolle der Patienten. Ähnliches gilt für die seit nunmehr über 10 Jahren eingeführten TNF α Antikörper, die ebenso wie die anderen immunsuppressiv wirkenden Medikamente zu schwerwiegenden und opportunistischen Infektionen führen können. Die Therapie chronischer Erkrankungen mit Medikamenten, deren mögliche unerwünschten Arzneimittelwirkungen lebensbedrohlich sein können, erfordert eine ständige Aktualisierung des Wissens und eine nicht nachlassende Sorgfalt in der Behandlung unserer Patienten. Schlüsselwörter CED-Medikamente Nebenwirkungen Morbus Crohn Colitis ulcerosa Mesalazin Salazosulfapyridin Aminosalizylate Glukokortikoide Budesonid Azathioprin 6-Mercaptopurin Methotrexat TNF-α-Antikörper Infliximab Adalimumab Golimumab Tacrolimus Ciclosporin Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg Titelbild: Endoskopisches Bild einer Colitis ulcerosa (links) und eines Morbus Crohn (rechts) 1

2 CED-Medikamente: unerwünschte Arzneimittelwirkungen Aminosalizylate Aminosalizylate werden seit mehr als 60 Jahren in der Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) eingesetzt, zunächst in Form des Salazosulfapyridins/Sulfasalazins (SASP), das im Darm durch bakterielle Azoreduktasen in Sulfapyridin und Mesalazin (5-ASA) gespalten wird. Der Entdeckung, dass Mesalazin der hauptsächlich aktive Part des SASP ist, folgte die Entwicklung ausschließlich mesalazinhaltiger Präparate (oral, rektal, ph-abhängige kontinuierliche Freisetzung, phabhängige Freisetzung, Multimatrix-Technologie). In Deutschland sind folgende Präparationen auf dem Markt: Mesalazin, Olsalazin, Salazosulfapyridin/Sulfasalazin. Sulfasalazin weist in Abhängigkeit von der Dosierung eine Nebenwirkungsrate von 10 45% auf. Häufig sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Oberbauchschmerzen und Exantheme. Ein Teil der Nebenwirkungen wird auf das therapeutisch weitgehend inaktive Sulfapyridin zurückgeführt, das im Dickdarm resorbiert wird [1]. Zu den schwerwiegenderen Nebenwirkungen zählen Agranulozytose, Alveolitis und Pankreatitis. Im Gegensatz dazu wird die Therapie mit Mesalazin in der Regel gut toleriert mit einer Nebenwirkungsrate von bis zu 15% (Diarrhöen 2%, Kopfschmerzen 5%, Übelkeit/ Er brechen 3%, Bauchschmerzem 4%, Erythem 2%, Fieber 3%, Fatigue/Schwäche 4%, Arthralgie/Myalgie 7%, Leberenzymwerterhöhung 2%, Pruritus 1%), die sich allerdings nicht von der Plazeborate unterscheidet [2]. Bei weniger als 3% der behandelten Patienten kommt es zu einem erhöhten Haarverlust ( beim Kämmen mehr Haare in der Bürste ). Sehr selten tritt unter 5-ASA eine Kolitis mit blutigen Diarrhöen auf. Hohe 5-ASA-Dosierungen sind ebenso sicher wie niedrige [3]. Auch die in zahlreichen Mitteilungen beschriebene Nephrotoxizität ist eher selten. In einer großen epidemiologischen Studie in Großbritannien war die Inzidenz bei Patienten ohne 5-ASA (0,25/ 100 Patientenjahre) höher als bei Patienten mit 5-ASA (0,17/100 Patientenjahre). Typischerweise handelt es sich dabei um eine interstitielle Nephritis bzw. eine Minimal- Change-Nephropathie, die meist innerhalb der ersten 12 Behandlungsmonate auftritt, sich aber auch erst später manifestieren kann [4]. Eine anfangs vierteljährliche, später jährliche Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azathioprin bzw. Mercaptopurin sollte auf eine verstärkte Knochenmarkdepression geachtet werden [14]. P Mesalazin wird in der Regel gut toleriert, die Nebenwirkungsrate liegt nicht höher als unter Plazebo. Glukokortikoide Systemisch wirksame Glukokortikoide sind zur Remissionsinduktion (nicht zur Remissionserhaltung) sowohl beim Morbus Crohn als auch bei der Colitis ulcerosa sehr effektiv [5, 6]. Eine Langzeittherapie ist nicht nur ineffektiv, sondern durch das Auftreten von vielfältigen, z. T. schwerwiegenden Nebenwirkungen kompliziert. Typisch sind die atrophischen Veränderungen der Haut mit vermehrter Vulnerabilität und Einblutungen, die Entwicklung von Osteonekrosen und Osteoporose, die verstärkte Infektanfälligkeit, eine Myopathie mit zunehmender Schwäche in den proximalen Extremitäten, psychiatrische Krankheitsbilder wie Euphorie, Depression, Schlaflosigkeit, Unruhe, ophthalmologische Probleme wie Glaukom und Kataraktbildung. Die Entwicklung eines Cushing-Syndroms, häufig verbunden mit einer Hyperglykämie, einer Insulinresistenz, einem Diabetes und gelegentlich auch einer Hypertonie, sind zusätzliche, die Patienten stark irritierende Faktoren. Werden schließlich Glukokortikoide zusammen mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) eingenommen, erhöht dies das Risiko eines Magen- bzw. Duodenalulkus beträchtlich [7]. Möglicherweise können Glukokortikoide auch eine Pankreatitis induzieren. Schließlich kann nach Langzeiteinnahme von Steroiden beim Absetzen der Medikamente ein Entzugssyndrom, beim zu schnellen Absetzen sogar eine Nebenniereninsuffizienz auftreten. Aufgrund der hohen systemischen Nebenwirkungsrate wurden schließlich vorwiegend topisch wirksame Steroide entwickelt, die 3 Charakteristika aufweisen: eine kon 2

3 trollierte Freisetzung der oral verfügbaren Präparate, um bestimmte Darmareale zu erreichen, eine hohe Affinität für den Glukokortikoidrezeptor vor Ort und einen hohen hepatischen First-pass-Effekt. Budesonid steht als einziges topisches Steroid sowohl in oraler als auch in rektaler Applikationsform für die Behandlung von Patienten mit CED zur Verfügung. Die sogenannten topisch wirksamen Steroide sind durch eine niedrige systemische Bioverfügbarkeit gekennzeichnet und führen deshalb auch zu deutlich geringeren systemischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen [8]. Allerdings kann die gleichzeitige Gabe von potenten CYP-3A4-Inhibitoren wie Macroliden (Clarithromycin, Erythromycin) oder Azolen (Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol) das Risiko systemischer Nebenwirkungen der topischen Steroide wieder erhöhen. Beclomethasondipropionat, Fluticasonpropionat und Prednisolonmetasulphobenzoat als weitere topisch wirksame Steroide sind zurzeit in Deutschland zur CED-Therapie nicht zugelassen. Azathioprin, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin Die immunsuppressiv wirkenden Purinanaloga Azathioprin (AZA) und 6-Mercaptopurin (6-MP) werden häufig sowohl zur Remissionsinduktion als auch zur Remissionserhaltung bei Morbus Crohn und bei Colitis ulcerosa eingesetzt. Obwohl AZA als Prodrug weiter zu 6-MP metabolisiert wird, um schließlich über die weitere Verstoffwechselung zu 6-Thioguanin-Nukleotiden (6-TGN) zu wirken, ist aus historischen Gründen in Europa 6-MP lediglich zur Behandlung hämatologischer Erkrankungen zugelassen. Die Thiopurinmethyltransferase (TPMT) methyliert 6-MP weiter zu 6-Methylmercaptopurin (6-MMP), das ohne eigene therapeutische Wirkung für viele Nebenwirkungen verantwortlich ist. Die Bildung des Effektormoleküls 6-TGN wird in einem ersten Schritt durch Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT) vermittelt. Die 6-TGN haben eine durchschnittliche Halbwertszeit von 5 Tagen (3 13 Tage) (s. Abb. 1) [9]. 6 MMP 6 MMPR 6 MTG Abb. 1 AZA TPMT 6 MP HPRT 6 TIMP TPMT 6 TGMP HPRT TPMT 6 TG XO ITPase Guanase 6 TUA 6 TITP 6 TIDP 6 TGDP 6 Thioxanthin XO 6 TGTP 6 TUA Azathioprin-Stoffwechsel TPMT-Mangel Das Gen, das TPMT kodiert, unterliegt einem genetischen Polymorphismus. Die Verteilung der TPMT-Allele bei Kaukasiern ist trimodal: 0,3% haben 2 mutierte Allele (langsamer AZA-Stoffwechsel), 11,1% haben 1 mutiertes und 1 Wildtyp-TPMT-Allel (intermediärer AZA-Stoffwechsel) und 88,6% haben 2 Wildtyp-Allele (schneller AZA-Stoffwechsel). Bis zu 30% der mit AZA behandelten Patienten müssen die Therapie wegen Nebenwirkungen oder Therapieversagen wieder aufgeben [10]. Die Inzidenz der dosisabhängigen immunvermittelten Nebenwirkungen von AZA liegt bei 1 6%. Hierbei handelt es sich insbesondere um Exanthem, Arthralgie, Hepatitis, Myalgie, grippeähnliche Symptome, abdominelle Beschwerden, Fieber und Pankreatitis [11]. Diese Nebenwirkungen treten zumeist innerhalb der ersten 4 Wochen nach Therapiebeginn mit AZA oder 6-MP auf. Einige Studien haben gezeigt, dass diese idiosynkratischen Reaktionen auf AZA im Gegensatz zu den gastrointestinalen Nebenwirkungen z. T. durch einen Wechsel auf 6-MP vermieden werden können [12]. Die Inzidenz von 6-TG-induzierten dosisunabhängigen Nebenwirkungen liegt bei etwa 20% (gast P Nebenwirkungen unter Thiopurinmedi kation führen bei bis zu 20% der Patienten zum Therapie abbruch. Besonders gravierend sind dabei Myelo depression, Hepatitis und Pankreatitis. 3

4 rointestinale Beschwerden 8,4%, Hepatotoxizität 4%, Pankreatitis 1%, verschlechtertes Allgemeinbefinden 4,2%, allergische Reaktionen 1%, nicht weiter klassifizierte Nebenwirkungen 7,4%) [11]. Die Häufigkeit der dosisabhängigen Myelodepression (Leukopenie, Thrombopenie) liegt bei 1,4 5,0% und steht am ehesten in Zusammenhang mit erhöhten 6-TGN-Konzentrationen. Eine verminderte TPMT-Aktivität führt zu einer erhöhten Konzentration von 6-TGN und kann somit eine schwere Panzytopenie induzieren. Die Entwicklung einer Myelodepression ist allerdings nicht ausschließlich von einer verminderten TPMT-Aktivität abhängig, sondern kann durch andere Faktoren wie Virusinfektionen, Komedikation mit 5-ASA, Aspirin, Furosemid oder Medikamenten, die selbst myelodepressiv wirken, verursacht werden [13, 14]. Die Kombination von oralem AZA/6-MP mit Allopurinol sollte ebenfalls mit großer Vorsicht und nur von erfahrenen Therapeuten durchgeführt werden, da auch hier durch eine Erhöhung der 6-TGN-Spiegel die Gefahr der Myelodepression wächst [15]. Lymphome Die Lymphominzidenz in Industrieländern ist seit den 70er-Jahren deutlich gestiegen, das Lebenszeitrisiko liegt derzeit bei etwa 2%. Hauptsächliche Risikofaktoren sind männliches Geschlecht und zunehmendes Alter. Patienten mit CED, die nicht mit Immunsuppressiva behandelt werden, haben in der Regel kein erhöhtes Lymphomrisiko [16]. Bei einer Therapie mit Thiopurinen allein oder in Kombination mit anti-tnf- Medikamenten steigt das relative Risiko auf das 4 6-Fache [17]. Das absolute Risiko variiert zwischen 1 : im Alter von Jahren und 1 : im Alter über 70 Jahre [18]. Besondere Sorge bereitet die seltene Entwicklung von post-transplantähnlichen lymphoproliferativen Erkrankungen bei Patienten mit latenter bzw. primärer Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion unter Immunsuppressiva (hepatosplenisches T-Zell-Lymphom, hämophagozytische Lymphohistiozytose). Nicht-melanomartiger Hautkrebs (NMSC) Der Begriff nicht-melanomartiger Hautkrebs umfasst im Wesentlichen Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome der Haut. Eine laufende bzw. frühere Therapie mit Thiopurinen erhöht das Risiko eines nicht-melanomartigen Hautkrebses signifikant (0,66/0,38 pro 1000 Patientenjahre < 50 Jahre; 2,59/1,96 bei Jahren; 5,7/4,04 bei > 65 Jahren). Ein entsprechender Schutz gegen UV-Strahlung und ein lebenslanges dermatologisches Screening wird deshalb empfohlen [19, 20, 21]. Schwangerschaft und Thiopurine Etwa die Hälfte aller CED-Patienten ist zum Zeitpunkt ihrer Diagnose jünger als 35 Jahre, etwa ein Viertel der Frauen mit CED wird unter dieser Diagnose schwanger. Patientinnen in Remission zum Zeitpunkt der Konzeption und während der Schwangerschaft tragen kein erhöhtes Risiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Jedoch erhöht eine aktive Erkrankung während der Schwangerschaft das Risiko eines Aborts, eines niedrigen Geburtsgewichts und einer intrauterinen Wachstumsverzögerung. Das im Vordergrund stehende Therapieziel während der Schwangerschaft muss also der Remissionserhalt sein. Obwohl von der FDA in die Kategorie D (positive Evidenz eines fetalen Risikos) eingeordnet, zeigen die allermeisten Studien, dass AZA und 6-MP während der Schwangerschaft sicher sind und gut toleriert werden [22, 23]. Methotrexat Methotrexat (MTX) hemmt die De-novo-Purin- und Pyrimidinsynthese und induziert so DNS-Defekte, die schließlich zur Apoptose führen. Es wird hauptsächlich renal eliminiert und ist deshalb bei eingeschränkter Nierenfunktion mit besonderer Vorsicht zu handhaben. Toxische Effekte können zu jeder Zeit auftreten, kurzfristige Laborkontrollen (BB, Leber, Nieren) alle 4 8 Wochen sind deshalb indiziert. Die im Vordergrund stehenden Nebenwirkungen sind Myelosuppression, akute und chronische Hepa totoxizität (bis 4

5 25%) und Lungenfibrose/Pneumonitis (trockener, nicht-produktiver Husten). Nebenwirkungen führen bei etwa 10% der Patienten kurzfristig zum Absetzen der Therapie (Stomatitis, Leukopenie, Übelkeit, abdominale Beschwerden, Fatigue, Schüttelfrost, Fieber). Methotrexat wirkt teratogen und ist deshalb während der Schwangerschaft und Stillperiode absolut kontraindiziert. Ein karzinogener Effekt ist nicht bekannt [24]. TNF-α-Antikörper TNF-α-Antikörper werden seit 1998 in zunehmendem Umfang zur Therapie der CED eingesetzt. In Deutschland sind Infliximab, Adalimumab und seit neuestem auch Golimumab zur CED-Therapie zugelassen. Obwohl die Therapie mit anti-tnf-medikamenten effektiv und relativ sicher ist, muss ein weites Spektrum möglicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen (Injektions-/Infusionsreaktionen, Infektionen wie Sepsis und Pneumonie, opportunistische Infektionen, wie z. B. Zytomegalivirus [CMV], Pneumocystis carinii, Histoplasmose etc., akute/verzögerte allergische Reaktionen, Antikörperbildung, lupoide Krankheitsbilder, Fatigue-Syndrom, NPL wie Melanom) insbesondere bei Kombinationstherapien mit Glukokortikoiden und/oder Immunsuppressiva wie Thiopurinen oder MTX berücksichtigt werden. Als absolute Kontraindikation gelten eine aktive Tuberkulose, Abszesse sowie eine höhergradige Herzinsuffizienz. Die entsprechenden Daten kommen hauptsächlich aus Registern und Post-Marketing-Studien [25, 26]. Infektionen Grundsätzlich gelten CED-Patienten nicht als immunkompromittiert, wenn sie nicht immunsuppressiv behandelt werden bzw. unterernährt sind. Die vorliegenden Studien weisen für die Monotherapie mit anti-tnf entweder kein erhöhtes Infektionsrisiko oder aber eine Erhöhung auf etwa das Doppelte aus. Eine deutliche Risikovermehrung verursacht die zusätzliche Behandlung mit systemisch wirksamen Glukokortikoiden bzw. zunehmendes Alter [27], wobei das höchste Risiko unter allen anti-tnf- Behandelten bei Patienten mit Morbus Crohn nachgewiesen wurde (6,8% vs. 4,1% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) [28]. Neben dem Ausschluss von Komplikationen, wie z. B. Abszessen, gilt ein besonderes Augenmerk dem Nachweis bzw. Ausschluss einer aktiven/inaktiven Tuberkulose. Vor Therapiebeginn muss deshalb ein Röntgenthorax sowie ein Interferon-gamma-Release-Assay (IGRA) durchgeführt werden. Ein IGRA kann allerdings ebenfalls nicht interpretierbar sein (sogenannte indeterminate results ) oder falsch-negative Ergebnisse aufweisen. Neben dem Screening für Tbc, Hepatitis B und C, HIV, Urin- und Blutuntersuchungen, dem Überprüfen und ggf. Komplettieren des Impfstatus sind eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung unabdingbare Voraussetzungen für einen Therapiebeginn mit einem anti- TNF-α-Medikament. P TNF-α-Antikörper erhöhen das Risiko schwerwiegender Infektionen, ins besondere in Kombination mit Glukokor tikoiden. Sie erhöhen das Melanomrisiko. Vor Anwendung müssen Tbc, Hepatitis B und Komplikationen wie Abszesse aus geschlossen werden. Ein ausreichender Impfschutz ist obligat. Postoperative Komplikationen unter perioperativer Therapie mit anti-tnf-α-anti körpern treten beim Morbus Crohn im Gegensatz zur Colitis ulcerosa deutlich gehäuft auf. In einer kürzlich publizierten Metaanalyse war sowohl die Gesamtkomplikationsrate (OR = 2,19, 95% CI: 1,69 2,84) als auch die Infektionsrate (OR = 1,93, 95% CI: 1,28 2,89) bei Patienten mit Morbus Crohn deutlich erhöht [29]. TNF-α-Antikörper und Tumoren Thiopurine und anti-tnf-medikamente sind mit einem erhöhten Lymphomrisiko, insbesondere für ein Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), verbunden. Da in den meisten Studien mehr als zwei Drittel der Patienten kombiniert mit Thiopurinen und anti-tnf- Medikamenten behandelt wurden, ist ein erhöhtes NHL-Risiko unter Monotherapie mit anti-tnf nicht eindeutig nachgewiesen [30]. Das hepatosplenische T-Zell-Lymphom wird sehr selten unter einer Kombinationstherapie mit Purinanaloga und anti-tnf-medikamenten bei jungen Männern mit Morbus Crohn beobachtet. Anti-TNF-Medikamente erhöhen das Risko eines Melanoms [19]. 5

6 TNF-α-Antikörper und Schwangerschaft Wenngleich bislang kein schädigender Einfluss von Infliximab bzw. Adalimumab auf den Schwangerschaftsverlauf bzw. den Feten nachgewiesen ist, gilt die Empfehlung, nur bis zur 30. SSW mit anti-tnf zu behandeln. Infliximab und Adalimumab sind beide IgG1-Antikörper, die einem aktiven Transport durch die Plazentabarriere über den neonatalen Fc-Rezeptor, der erst im 3. Trimenon gebildet wird, unterliegen. Falls notwendig, könnten danach bis zur Entbindung Steroide zur therapeutischen Überbrückung eingesetzt werden. Impfungen mit attenuierten Lebendvakzinen sollten deshalb bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit anti-tnf behandelt wurden, frühestens 6 Monate postnatal durchgeführt werden. Verschiedenes Eine wesentliche Hautnebenwirkung unter anti-tnf-medikation ist die gelegentliche Induktion eines psoriatiformen Exanthems (paradoxe Entzündungsreaktion), das in der Regel topisch ausreichend behandelt werden kann. Diese Läsion tritt offenbar im Zusammenhang mit allen am Markt befindlichen anti-tnf-medikamenten auf [31]. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, höhergradige Herzinsuffizienz oder auch alkoholische Steatohepatitis stellen Kontraindikationen für die Behandlung mit anti- TNF-Medikamenten dar. Ein weiteres Problem sind Virushepatitiden. Die Hepatitis C wird in der Regel durch die anti-tnf-medikation nicht beeinflusst im Gegensatz zur Hepatitis B, die akut exazerbieren kann. Die Therapie mit Nukleosiden bzw. Nukleotidanaloga wird deshalb zur Verhinderung einer Reaktivierung empfohlen. Unter der Therapie mit anti-tnf-medikamenten wird schließlich auch die Bildung von antinukleären Antikörpern (ANA) und Doppelstrang-DNA-Antikörpern beobachtet, deren klinische Relevanz nicht klar ist. Dies steht im Gegensatz zu der sehr seltenen Induktion einer autoimmunen Erkrankung (lupoid-like syndrome), die erkannt und entsprechend behandelt werden muss. Ciclosporin und Tacrolimus Die Calcineurininhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus werden in der Regel bei therapierefraktärer, fulminanter Kolitis als Rescuetherapie eingesetzt. Die Hauptnebenwirkungen des Ciclosporins sind Nephrotoxizität, Tremor, Hirsutismus, arterielle Hypertonie und Gingivahyperplasie. Gelegentlich kann es im Zusammenhang mit einer Hypomagnesiämie bzw. auch Hypocholesterinämie auch zu zerebralen Krampfanfällen kommen. Gastrointestinale Nebenwirkungen sind seltener mit Diarrhö bei 1 8%, Übelkeit und Erbrechen bei 1 10% sowie Hepatotoxizität bei 1 4% [32]. Regelmäßige Medikamentenspiegelmessungen sind ebenso notwendig wie die häufige Kontrolle von Blutbild, Leber- und Nierenwerten, Elektrolyten (inkl. Magnesium) und Blutfettwerten. Dies gilt auch für Tacrolimus. P Calcineurinantagonisten haben eine hohe Rate gefährlicher Nebenwirkungen und bedürfen einer sehr sorgfältigen Therapieüberwachung. Tacrolimus, das alternativ zu Ciclosporin bei schwerer, therapierefraktärer Colitis ulcerosa eingesetzt wird, weist ebenfalls beträchtliche Nebenwirkungen auf [33]. Im Vordergrund stehen dabei Kopfschmerzen, Schlafstörungen (> 60%), ein feinschlägiger Tremor (25 56%), arterielle Hypertonie (50%), Nierenfunktionsstörungen (56%), Anämie (50%), Leukopenie/Thrombopenie, aber auch Diarrhö (72%) begleitet von Übelkeit und Erbrechen, bei etwa einem Drittel der Patienten auch Obstipation. Nicht selten sind auch Hautnebenwirkungen wie Pruritus (36%) und Exanthem (24%). Beide Medikamente erhöhen das Risiko schwerwiegender Infektionen und sind langfristig möglicherweise mit einem erhöhten Malignomrisiko verbunden. Grundsätzlich sollten Ciclosporin und Tacrolimus nur von Ärzten eingesetzt werden, die im Umgang mit diesen Medikamenten erfahren sind. 6

7 Zu empfehlende Literatur Literatur 1 Di Paolo MC, Paoluzi OA, Pica R, Iacopini F, Crispino P, Rivera M, et al. Sulphasalazine and 5-aminosalicylic acid in long-term treatment of ulcerative colitis: report on tolerance and side-effects. Dig Liver Dis. 2001;33(7): Loftus EV Jr, Kane SV, Bjorkman D. Systematic review: short-term adverse effects of 5-aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19(2): Feagan BG, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD Gisbert JP, González-Lama Y, Maté J. 5-Aminosalicylates and renal function in inflammatory bowel disease: a systematic review. Inflamm Bowel Dis. 2007;13(5): Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial. Br Med J. 1955;2(4947): Hodgson H. Systemic corticosteroids in inflammatory bowel disease. In: Bayless TM, Hanauer SB, editors. Advanced Therapy of Inflammatory Bowel Disease. London: BC Decker; p Curkovic I, Egbring M, Kullak-Ublick GA. Risks of inflammatory bowel disease treatment with glucocorticosteroids and aminosalicylates. Dig Dis. 2013;31(3 4): Nunes T, Barreiro-de Acosta M, Marin-Jiménez I, Nos P, Sans M. Oral locally active steroids in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2013;7(3): de Boer NK, van Bodegraven AA, Jharap B, de Graaf P, Mulder CJ. Drug Insight: pharmacology and toxicity of thiopurine therapy in patients with IBD. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2007;4(12): de Jong DJ, Derijks LJ, Naber AH, Hooymans PM, Mulder CJ. Safety of thiopurines in the treatment of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol Suppl. 2003;(239): Sandborn W, Sutherland L, Pearson D, May G, Modigliani R, Prantera C. Azathioprine or 6-mercaptopurine for inducing remission of Crohn s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD Kennedy NA, Rhatigan E, Arnott ID, Noble CL, Shand AG, Satsangi J, et al. A trial of mercaptopurine is a safe strategy in patients with inflammatory bowel disease intolerant to azathioprine: an observational study, systematic review and meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(10): Colombel JF, Ferrari N, Debuysere H, Marteau P, Gendre JP, Bonaz B, et al. Genotypic analysis of thiopurine S-methyltransferase in patients with Crohn s disease and severe myelosuppression during azathioprine therapy. Gastroenterology. 2000;118(6):

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9 27 Ford AC, Peyrin-Biroulet L. Opportunistic infections with anti-tumor necrosis factor-α therapy in inflammatory bowel disease: meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol. 2013;108(8): Literatur 28 Burmester GR, Panaccione R, Gordon KB, McIlraith MJ, Lacerda AP. Adalimumab: long-term safety in patients from global clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis and Crohn s disease. Ann Rheum Dis. 2013;72(4): Kopylov U, Ben-Horin S, Zmora O, Eliakim R, Katz LH. Anti-tumor necrosis factor and postoperative complications in Crohn s disease: systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2012;18(12): Mason M, Siegel CA. Do inflammatory bowel disease therapies cause cancer? Inflamm Bowel Dis. 2013;19(6): Denadai R, Teixeira FV, Steinwurz F, Romiti R, Saad-Hossne R. Induction or exacerbation of psoriatic lesions during anti-tnf-α therapy for inflammatory bowel disease: a systematic literature review based on 222 cases. J Crohns Colitis. 2013;7(7): García-López S, Gomollón-García F, Pérez-Gisbert J. Cyclosporine in the treatment of severe attack of ulcerative colitis: a systematic review. Gastroenterol Hepatol. 2005;28(10): Baumgart DC, Macdonald JK, Feagan B. Tacrolimus (FK506) for induction of remission in refractory ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(3):CD

10 Fragen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen von CED-Medikamenten Falk Gastro-Kolleg Darm Frage 1: Sind die möglichen Nebenwirkungen der Mesalazintherapie dosisabhängig? Ja, je höher die Dosis, desto höher die Nebenwirkungsrate Nur bei Crohn Patienten mit Dünndarmbefall Nur bei Langzeittherapie In der Regel nicht Nur bei interstitieller Nephritis Frage 2: Bei welchen Patienten führen Glukokortikoide zu Nebenwirkungen? Bei allen Nur bei Langzeittherapie länger als 3 Monate Nur bei eingeschränkter Nierenfunktion Nur bei Diabetikern Nur bei Patienten mit arterieller Hypertonie Frage 3: Können topisch wirksame Steroide wie Budesonid ohne Bedenken langfristig eingesetzt werden? Ja, topische Steroide haben keine systemische Wirkung und Nebenwirkung Nein, topische Steroide beeinflussen langfristig ebenfalls die Achse Hypothalamus Hypophyse Nebennierenrinde Nur bei Jugendlichen Nur in Kombination mit Thiopurinen Nur bei Patienten mit ileozökalem Crohn Befall Frage 4: Wie viele Patienten müssen Thiopurine wegen Nebenwirkungen absetzen? E E > 50% E E > 40% E E > 30% E E > 20% E E > 10% Frage 5: Wann treten Nebenwirkungen unter Azathioprin (AZA)/ 6-Mercaptopurin (6-MP) auf? Sofort nach Beginn der Behandlung Ausschließlich in den ersten 4 Wochen der Behandlung Am häufigsten in den ersten 4 Wochen, aber grundsätzlich zu jedem Zeitpunkt der Therapie In der Regel nach einer Latenz von 3 Monaten In der Regel nach einer Latenz von 6 Monaten Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Wichtig: Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg 10

11 Frage 6: Was machen Sie beim Auftreten einer Pankreatitis unter AZA? Erst mal abwarten Dosis reduzieren und kontrollieren AZA absetzen, bis zur Normalisierung der Laborwerte warten und dann erneuter Expositionsversuch Umsetzen auf 6-MP Keine weitere Therapie mit AZA oder 6-MP Falk Gastro-Kolleg Darm Frage 7: Von welchen Faktoren ist die Myelosuppression unter AZA/6-MP abhängig? Ausschließlich von der Dosis Die Myelosuppression ist dosisunabhängig Ausschließlich von der TPMT-Aktivität Von der TPMT-Aktivität und weiteren, z. T. nicht bekannten Faktoren Nur von der Kombinationstherapie mit Mesalazin Frage 8: Erhöhen Thiopurine das Malignomrisiko? Nein, bislang gibt es keine eindeutigen Hinweise Nur für kolorektale Tumoren Nur für Lymphome Für Lymphome und Melanome Für Lymphome und nicht-melanomartige Hauttumoren Frage 9: Welche Nebenwirkungen stehen bei TNF-α-Antikörpern im Vordergrund? Induzieren langfristig Malignome Können psoriasisähnliche Hautveränderungen verursachen Erhöhen das Risiko schwerwiegender und opportunistischer Infektionen, insbesondere in Kombination mit Glukokortikoiden Hepatotoxizität Infusions-/Injektionsreaktionen Frage 10: Welche Untersuchungen müssen vor Beginn einer TNF-α-Antikörpertherapie durchgeführt werden? Klinische Untersuchung und Labor (Leber, Niere, BB) Klinische Untersuchung, Labor, Hepatitis B und C, HIV, IGRA, Röntgen-Thorax, Impfschutz Klinische Untersuchung, Endoskopie, Labor, IGRA und Röntgen-Thorax MRT Abdomen, Koloskopie, IGRA und Röntgen-Thorax MRT Abdomen, Koloskopie, IGRA, Röntgen-Thorax und Labor 11