Veränderungen des EEGs nach transkranieller Gleichstromstimulation bei Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie

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1 Aus der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universität zu Lübeck Direktor: Prof. Dr. med. Egbert Herting Veränderungen des EEGs nach transkranieller Gleichstromstimulation bei Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck - Aus der Sektion Medizin - Vorgelegt von: Pia Sophie Ruß aus Bremen Lübeck 2012

2 erster Berichterstatter: Prof. Dr. med. Jürgen Sperner zweiter Berichterstatter: Priv.-Doz. Dr. med. Peter Trillenberg Tag der mündlichen Prüfung: Zum Druck genehmigt. Lübeck, den Promotionskommission der Sektion Medizin

3 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Fragestellung Aktueller Wissensstand Epilepsie Epidemiologie Ätiopathogenese Klassifikation der epileptischen Anfälle Symptome Diagnose Medikamentenresistente Epilepsie EEG Historischer Überblick Funktionsweise des EEGs Das physiologische EEG Das pathologische EEG Transkranielle Gleichstromstimulation (tdcs) Historischer Überblick Funktionsweise der tdcs Sicherheit der Methode Relevanz der tdcs für die Epileptologie Einfluss der tdcs auf die Hintergrundaktivität des EEGs tdcs als mögliche Therapieoption bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen Fourier-Analyse Prinzip der Spektralanalyse EEG-Anforderungen für die Spektralanalyse Spektralanalyse der EEGs von Patienten mit Epilepsie I

4 Inhaltsverzeichnis 3 Patienten und Methoden Patientenkollektiv Demographische Daten Klinische Merkmale Einschlusskriterien Ausschlusskriterien Methoden Transkranielle Gleichstromstimulation (tdcs) EEG-Ableitungstechnik Insight II, das EEG-Analyse-Programm Bearbeitung des EEGs Fourier-Analyse Statistische Methoden Darstellung der Eigenleistungen Ergebnisse Patientenmerkmale Transkranielle Gleichstromstimulation (tdcs) EEG-Ableitungen Häufigkeit epilepsietypischer Muster (ETM) Alle Epilepsieformen Patienten mit fokaler Epilepsie Patienten mit multifokaler oder generalisierter Epilepsie Häufigkeit epilepsietypischer Muster (ETM) in Abhängigkeit der Gleichstrom- Polarität Alle Epilepsieformen Patienten mit fokaler Epilepsie Patienten mit multifokaler oder generalisierter Epilepsie Analyse der Hintergrundaktivität der EEGs Alle Epilepsieformen Patienten mit fokaler Epilepsie Patienten mit multifokaler oder generalisierter Epilepsie II

5 Inhaltsverzeichnis 4.7 Pharmakologische Beeinflussung anodaler tdcs-effekte Diskussion Ergebnisdiskussion Häufigkeit epilepsietypischer Muster (ETM) Analyse der Hintergrundaktivität der EEGs Sicherheit Methodendiskussion Patientenkollektiv Transkranielle Gleichstromstimulation (tdcs) EEG-Ableitungen EEG-Analyse Zusammenfassung 66 Literaturverzeichnis 68 Anhang 78 Patientenmerkmale Ergebnisse der EEG-Analysen: Dauer der EEGs und Anzahl der epilepsietypischen Muster (ETM) Ergebnisse der EEG-Analysen: Anzahl der epilepsietypischen Muster (ETM) unter den einzelnen Elektroden Danksagungen 92 Lebenslauf 93 III

6 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis A ATP BNS CSWS DC DLPFC EEG ETM FFT GABA Hz ILAE m MEP MRT Pat.-Nr PDS s SWS tdcs TMS V w WHO ZNS Ampere Adenosintriphosphat Blitz-Nick-Salaam continuous spikes and waves during slow sleep direct current, Gleichstrom dorso-lateraler präfrontaler Kortex Elektroenzephalogramm und Elektroenzephalografie epilepsietypisches Muster Fast Fourier Transformation Gamma-Aminobuttersäure Hertz International League Against Epilepsy männlich motorisch evozierte Potentiale Magnetresonanztomografie Patienten-Nummer paroxysmale Depolarisationsshift Sekunde slow-wave sleep trancranial direct current stimulation, transkranielle Gleichstromstimulation transkranielle Magnetstimulation Volt weiblich World Health Organization zentrales Nervensystem IV

7 Abbildungsverzeichnis Abbildungsverzeichnis 2.1 Graphoelemente im EEG Pathologische Graphoelemente im EEG Auswirkungen der tdcs auf das EEG Veränderungen neuronaler Entladungen während tdcs Harmonische Synthese Schematische Darstellung der Prinzipien der Spektralanalyse Modell der tdcs-applikation Perception der ETM Detektierte ETM mit einer Perception von größer oder gleich 0, ETM-Mapping und Perception -Histogramm Spektralanalyse Prozentuale Veränderung der Anzahl der ETM in den EEGs aller Patienten Prozentuale Veränderung der Anzahl der ETM in den EEGs der Patienten mit fokaler Epilepsie Prozentuale Veränderung der Anzahl der ETM in den EEGs der Patienten mit multifokaler oder generalisierter Epilepsie V

8 Tabellenverzeichnis Tabellenverzeichnis 3.1 Exemplarische Berechnung der Dauer eines EEGs Exemplarische Ermittlung der relativen Anzahl der ETM Exemplarische Darstellung der Anzahl der ETM unter den einzelnen Elektroden Exemplarische Berechnung der relativen Anzahl der ETM der linken bzw. rechten Hemisphäre Spektralanalyse: Ermittlung der Power und des Frequenzanteils Relative Anzahl der ETM vor und nach tdcs Relative Anzahl der ETM vor und nach tdcs bei Patienten mit fokaler Epilepsie Relative Anzahl der ETM vor und nach tdcs bei Patienten mit multifokaler oder generalisierter Epilepsie Relative Anzahl der ETM unter Kathode und Anode vor und nach tdcs Relative Anzahl der ETM unter Kathode und Anode vor und nach tdcs bei Patienten mit fokaler Epilepsie Relative Anzahl der ETM unter Kathode und Anode vor und nach tdcs bei Patienten mit multifokaler oder generalisierter Epilepsie Power vor und nach tdcs Frequenzanteile vor und nach tdcs Power unter Kathode und Anode Frequenzanteile unter Kathode und Anode Power vor und nach tdcs bei Patienten mit fokaler Epilepsie Frequenzanteile vor und nach tdcs bei Patienten mit fokaler Epilepsie Power unter Kathode und Anode bei Patienten mit fokaler Epilepsie Frequenzanteile unter Kathode und Anode bei Patienten mit fokaler Epilepsie Power vor und nach tdcs bei Patienten mit multifokaler oder generalisierter Epilepsie VI

9 Tabellenverzeichnis 4.16 Frequenzanteile vor und nach tdcs bei Patienten mit multifokaler oder generalisierter Epilepsie Power unter Kathode und Anode bei Patienten mit multifokaler oder generalisierter Epilepsie Frequenzanteile unter Kathode und Anode bei Patienten mit multifokaler oder generalisierter Epilepsie relative Anzahl der ETM unter der Anode bei Patienten mit und ohne Carbamazepin oder Oxcarbazepin als antikonvulsive Medikation prozentuale Veränderung der relativen Anzahl der ETM unter der Anode bei Patienten mit und ohne Carbamazepin oder Oxcarbazepin als antikonvulsive Medikation VII

10 KAPITEL 1. EINLEITUNG 1 Einleitung 50 Millionen Menschen leiden weltweit an Epilepsie (WHO, 2012). Trotz des optimalen Einsatzes adäquater Medikamente besteht bei 20-30% eine pharmakoresistente Epilepsie (Regesta und Tanganelli, 1999). Hauptsymptom der Epilepsie sind sich wiederholende, unprovozierte epileptische Anfälle, die durch eine plötzliche, paroxysmale, synchrone, elektrische Entladung der grauen Substanz des Gehirns ausgelöst werden. Die pathologischen neuronalen Entladungen werden im Elektroenzephalogramm (EEG) als epilepsietypische Muster (ETM) sichtbar und quantifizierbar (Ropper und Samuels, 2009a). Oft können ETM in der klinischen Routine als Verlaufsparameter der Epilepsie-Erkrankung verwendet werden. Ihr Verschwinden spricht für eine Heilungstendenz, ihre Persistenz geht mit einem ungünstigen Verlauf der Epilepsie einher. Transkranielle Gleichstromstimulation (tdcs) stellt eine nicht-invasive Methode zur Modulation kortikaler Aktivität des Gehirns dar. Kathodale tdcs verursacht eine Hyperpolarisation, wohingegen anodale tdcs zu einer Depolarisation kortikaler Neurone führt (Nitsche et al., 2002). Die Schwelle zum Erreichen eines Aktionspotentials wird so entweder angehoben oder gesenkt (Bikson et al., 2004) und die spontane elektrische Entladung dementsprechend erschwert oder erleichtert (Nitsche et al., 2002). Mehrere in vitro und tierexperimentelle Studien demonstrieren den Wirkmechanismus der tdcs, über die Kathode epileptische Aktivität zu reduzieren: Sowohl eine Reduktion induzierter epileptischer Anfälle als auch eine Anhebung der Krampfschwelle wurden nachgewiesen (Weiss et al., 1998; Durand, 2003; Lian et al., 2003; Liebetanz et al., 2006; Kamida et al., 2011). Bislang wurden vier Studien publiziert, in denen die tdcs-applikation bei an Epilepsie leidenden Patienten erfolgte. Es wurden eine Reduktion der ETM im EEG (Fregni et al., 2006c; Faria et al., 2012) und eine Reduktion der Anfallsfrequenz verzeichnet (Fregni et al., 2006c; San- Juan et al., 2011). In einer Studie zeigten sich keine Effekte (Varga et al., 2011). Außerdem wurde postuliert, dass das antikonvulsive Medikament Carbamazepin anodale tdcs-effekte hemmt (Liebetanz et al., 2002; Fregni et al., 2006c). 1

11 KAPITEL 1. EINLEITUNG 1.1 Fragestellung Verändert sich nach transkranieller Gleichstromstimulation im EEG von Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie 1. die Häufigkeit der epilepsietypischen Muster? 2. die Hintergrundaktivität? 2

12 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND 2 Aktueller Wissensstand 2.1 Epilepsie Epidemiologie Weltweit haben 10% der Bevölkerung einen epileptischen Anfall im Laufe ihres Lebens (WHO, 2012). Nach einem ersten unprovozierten epileptischen Anfall kommt es bei 35% zu einem Anfallsrezidiv innerhalb von fünf Jahren. Nach zwei oder drei unprovozierten Anfällen treten mit einer nahezu 75%igen Wahrscheinlichkeit weitere Anfälle in den folgenden vier Jahren auf (Hauser et al., 1998). Die Prävalenz der Epilepsie liegt weltweit bei 0,5-1%. Die Inzidenz liegt im Schnitt bei 20-70/ pro Jahr. Sie hängt stark vom Alter ab: Die Raten sind am höchsten in der frühen Kindheit, erreichen einen Tiefpunkt im frühen Erwachsenenalter und eine zweiten Gipfel bei Personen über 60 Jahren (Shorvon, 1990). Es zeigt sich, dass Epilepsien das Risiko auf einen vorzeitigen Tod auf das zwei- bis dreifache im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung steigern (WHO, 2012) Ätiopathogenese Hughlings Jackson ( ) charakterisierte einen epileptischen Anfall als plötzliche, paroxysmale, synchrone, elektrische Entladung der grauen Substanz des Gehirns. An dieser Definition hat sich bis heute nicht wesentlich etwas geändert (York und Steinberg, 2011). Bedingungen für eine solche abnorme Entladung sind das Vorhandensein einer Gruppe pathologisch exzitatorischer zerebraler Neurone, eine gesteigerte glutamaterge Aktivität, um die Entladung auszubreiten, und eine Reduktion der normalerweise inhibitorisch wirkenden GABAergen Neurone. Die im Epilepsiefokus liegenden Nervenzellen sind hyperexzitabel, so dass es zu einer paroxysmalen Depolarisationsshift (PDS) kommen kann. PDS gehen während eines epileptischen Anfalls in eine anhaltende Depolarisation über und bilden in diesem Status hochfrequente Aktionspotentiale. Für generalisierte Anfälle sind außerdem rhythmogene Eigenschaften des thalamokortikalen Projektionssystems relevant (Ropper und Samuels, 2009a). 3

13 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND In 60% der Fälle ist die Ursache der Epilepsie unbekannt bzw. wird eine genetische Störung vermutet, man spricht von einer idiopathischen (genuinen) Epilepsie. Der symptomatischen oder sekundären Epilepsie liegen bekannte Ursachen zu Grunde: Zerebrovaskuläre Veränderungen, degenerative und demyelinisierende Erkrankungen, Hirntumore, posttraumatische oder postinfektiöse Schädigungen des Gehirns, Hirnschäden durch Sauerstoffmangel während der Geburt, metabolische Störungen oder anfallsauslösende Medikamente. Dem Sitz der Läsion entsprechend kommt es oft zu fokalen Anfällen. Bei einem Teil der Patienten wird eine symptomatische Genese vermutet, kann aber mit den derzeit zur Verfügung stehende Methoden noch nicht nachgewiesen werden. In diesen Fällen spricht man von einer kryptogen Epilepsie (Shorvon, 1990; WHO, 2012). Es existieren eine Reihe von Faktoren, die einen epileptischen Anfall gleich welcher Ätiologie provozieren bzw. begünstigen können. Dazu gehören Schlafentzug, bestimmte Medikamente (z.b. Penicillin, Theophyllin, trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika) und abrupte Änderung der pharmakologischen antikonvulsiven Therapie, übermäßige Flüssigkeitszufuhr, flackerndes Licht (Patienten mit Fotosensibilität reagieren auf regelmäßig wechselnde Hell- Dunkel-Kontraste mit epileptischen Anfällen) und fieberhafte Infekte (Gehlen und Delank, 2011) Klassifikation der epileptischen Anfälle Die verschiedenen Formen der Epilepsie werden nach einer Klassifikation der Internationalen Liga gegen Epilepsie (ILAE) eingeteilt. Die Klassifikation richtet sich nach der kli- nischen Form der epileptischen Anfälle und dem elektroenzephalografischen Korrelat und ist einem ständigen Wandel unterzogen. Epileptische Anfälle werden in fokal beginnend und primär generalisiert eingeteilt. Bei den fokalen Anfällen zeigt sich klinisch oder im EEG ein Beginn in einer Hirnregion (es kann zur sekundären Generalisierung kommen). Sie können in einfach fokale Anfälle (mit Bewusstseinserhalt) oder komplex fokale Anfälle (mit Bewusstseinsbeeinträchtigung) unterteilt werden. Primär generalisierte Anfälle können keinem Fokus zugeordnet werden, beide Hirnhälften sind gleichermaßen betroffen. Zu den generalisierten epileptischen Anfällen gehören die Grand-mal-Anfälle, Absencen, atypische Absencen, myoklonische, klonische, tonische und atonische Anfälle (Shorvon, 1990; Berg et al., 2010). 4

14 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND Symptome Hauptsymptom einer Epilepsie ist das wiederholte Auftreten epileptischer Anfälle. Die verschiedenen Epilepsieformen werden durch den Anfallstyp bzw. die Kombination mehrerer Anfallstypen, deren Ausmaß von nur kurzer geistiger Abwesenheit bis zu tonisch-klonischen Anfällen reichen kann, charakterisiert. Die Anfallsfrequenz kann zwischen weniger als einem Anfall pro Jahr bis zu unzählig vielen pro Tag variieren (WHO, 2012). Teilweise treten vorangehende Auren, vegetative Symptome, Vokalisationen und Automatismen auf, es kann zum Einnässen und Zungenbiss kommen (Tettenborn et al., 2011) Diagnose Ziel der Diagnostik ist es festzustellen, ob es sich bei einem ersten epileptischen Anfall um ein isoliertes Ereignis, einen Gelegenheitsanfall oder den Beginn einer Epilepsie handelt. Erhebung der Eigen- und Fremdanamnese, Durchführung einer körperlichen Untersuchung, Laboruntersuchungen (Prolaktin- und Kreatininkinasespiegel steigen oft an) und die Ableitung eines EEGs gehören bei Erstkontakt dazu. Ein unauffälliges EEG schließt einen epileptischen Anfall nicht aus, ebenso wie erhöhte Prolaktin- bzw. Kreatininkinasespiegel nicht beweisend für einen epileptischen Anfall sind. Die Magnetresonanztomografie (MRT) ist das bildgebende Verfahren der Wahl, um morphologische zerebrale Veränderungen darzustellen. Eine Liquoruntersuchung ist bei Verdacht auf eine entzündliche ZNS-Erkrankung induziert. Differentialdiagnostisch müssen vor allem psychogene Anfälle, transiente zerebrale Ischämien, transitorische amnestische Episoden, die komplizierte Migräne, Narkolepsie, konvulsive Synkopen und kardiale Rhythmusstörungen mit resultierendem Bewusstseinsverlust abgegrenzt werden (Ropper und Samuels, 2009a; Tettenborn et al., 2011) Medikamentenresistente Epilepsie Trotz des optimalen Einsatzes adäquater Medikamente leiden 20-30% der Patienten an einer pharmakoresistenten Epilepsie (Regesta und Tanganelli, 1999). Sie wurde 2010 von der ILAE als ein Scheitern des Erreichens der Anfallsfreiheit nach der Einnahme von zwei adäquaten und gut tolerierten antiepileptischen Medikamenten (entweder als Mono- oder als Kombinationstherapie) definiert. Als Indikator für Anfallsfreiheit gilt eine anfallsfreie Zeit, die dreimal so lang ist wie die Zeit zwischen den letzten epileptischen Anfällen ( Dreier- 5

15 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND Regel ), aber mindestens zwölf Monate betragen muss. Als adäquat gilt eine Therapie, deren Effekt in einer kontrollierten, randomisierten Studie mit einem hohen Level an Evidenz bewiesen wurde. Außerdem muss eine angemessene Dosis über eine ausreichende Zeit verabreicht werden (Kwan et al., 2010). Die Pathogenese der Medikamentenresistenz ist in weiten Teilen noch unklar. Es ist möglich, dass sie schon zu Beginn der Krankheit existiert oder sich aber erst später im Krankheitsprozess entwickelt. Eine Ursache könnte ein limitierter Zugang der Medikamente zum Epilepsiefokus sein, weil sogenannte Efflux-Transporter sie aus dem Hirngewebe in das Blut zurücktransportieren. Efflux-Transporter sind P-Glykoproteine, die von multidrug-resitant Genen exprimiert werden und an zerebralen, die Blut-Hirn-Schranke mitbildenden Epithelien sitzen. Sie transportieren durch die Hydrolyse von ATP Substrate gegen einen Konzentrationsgradienten über die Zellmembran und sind dafür verantwortlich, Xenobiotika vom sensiblen Hirngewebe fernzuhalten. Im Fall einer pharmakoresistenten Epilepsie liegt eine Überexpression der Efflux-Transporter vor, so dass nur eine geringe Dosis der Medikamente an ihren Wirkort vordringen kann. Als eine weitere Ursache werden Veränderungen an Ionenkanälen und Rezeptoren von Neurotransmittern postuliert. Es wird vermutet, dass diese Veränderungen die Effektivität der antiepileptischen Medikamente herabsetzen (Kwan und Brodie, 2005; Loscher, 2005). Folgende Faktoren gelten als Prädiktoren einer pharmakoresistenten Epilepsie: Epilepsiebeginn im ersten Lebensjahr, hohe initiale Anfallsfrequenz, strukturelle Hirnschäden, Retardierung, vorangegangener Status epilepticus, komplizierte Fieberkrämpfe in der Vergangenheit, multiple Typen von epileptischen Anfällen, symptomatische Epilepsien fokalen Ursprungs, großer zeitlicher Abstand zwischen ersten Anfällen und Therapiebeginn, Anfälle trotz antiepileptischer Therapie (je länger die Anfälle unter laufender Therapie anhalten, desto höher das Risiko einer pharmakoresistenten Epilepsie), ausgeprägte epilepsietypische Veränderungen im EEG, positive Familienanamnese sowie Westund Lennox-Gastaut-Syndrom (Berg et al., 1996; Regesta und Tanganelli, 1999; Sillanpaa und Schmidt, 2011). 6

16 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND 2.2 EEG Historischer Überblick Die Elektroenzephalografie (EEG) ist die am längsten praktizierte elektrophysiologische Messmethode in der Neurologie. Richard Caton war der Erste, der 1875 Hirnströme von Säugetieren ableitete publizierte Hans Berger die Registrierung von Hirnströmen am Menschen (Millett, 2001; Niedermeyer, 2005b). Alois Kornmüller hob erstmals die Bedeutung von Krampfströmen hervor und beschrieb sie als abnorme Steigerung der Potentialschwankungen des EEGs (Janzen und Kornmüller, 1938). Gibbs, Lennox und Davis ordneten 1935 verschiedenen epileptischen Anfällen EEG-Muster zu. Zur selben Zeit machte die Entwicklung eines Tintenschreibgeräts die Einführung des EEGs zur Diagnostik in der Klinik möglich. Das EEG ist bis heute ein hilfreiches Instrument bei dem Verdacht auf das Vorliegen eines epileptischen Anfalls oder zur Untersuchung von Patienten, die an Epilepsie leiden. Die in der Vergangenheit verwendeten Direktschreiber wurden durch die papierlose, digitalisierte Form der Hirnwellen-Registrierung, -Speicherung und -Auswertung abgelöst (Niedermeyer, 2005b) Funktionsweise des EEGs Das EEG nimmt spontane, im zerebralen Kortex generierte elektrische Aktivität auf, die den elektrischen Strom in den Extrazellulärräumen des Gehirns reflektiert. Dieser Strom stellt die Summe unzähliger exzitatorischer und inhibitorischer synaptischer Potentiale dar: Wird ein Neuron erregt, so setzt es Transmitter frei, die an der postsynaptischen Membran für Ionenbewegungen sorgen. Je nachdem ob exzitatorische oder inhibitorische Transmitter ausgeschüttet werden, kommt es durch die Öffnung verschiedener Ionenkanäle zum Ausbzw. Einstrom von Ionen in das postsynaptische Neuron und dadurch an der postsynaptischen Membran zur De- oder Hyperpolarisation. Die Potentialschwankungen im synaptischen Spalt breiten sich aus, so dass sich im Bezug auf ein einzelnes Neuron im Endeffekt ein ganzes Feld von Potentialdifferenzen ergibt (elektrisches Feldpotential). Bei hinreichender Stärke des elektrischen Feldpotentials bewirken die verschiedenen elektrotonischen Ionenbewegungen schließlich auch an der Kopfoberfläche Ladungsdifferenzen, die mittels Oberflächenelektroden abgeleitet werden können. Vor allem die elektrische Aktivität der 7

17 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND senkrecht ausgerichteten Pyramidenzellen wird im EEG registriert. Je synchroner die Aktivität ihrer Synapsen und damit der Aufbau des elektrischen Feldpotentials, desto höher die Amplituden im EEG (Zschocke, 2002b). Afferente Impulse subkortikaler Strukturen (Thalamus und Formatio reticularis) sind wahrscheinlich dafür verantwortlich, kortikale Neurone zu der Produktion charakteristischer Rhythmen anzuregen (Ropper und Samuels, 2009a). Die Hirnstromaktivität kann in vier klassische Frequenzbänder eingeteilt werden: Delta- Wellen (0,5-4/s), Theta-Wellen (4-8/s), Alpha-Wellen (8-13/s) und Beta-Wellen (13-30/s). Frequenzbereiche unter 0,5/s werden als Subdelta-Wellen, solche über 30/s als Gamma- Wellen bezeichnet. Abbildung 2.1: Graphoelemente im EEG: 1 Alpha-Wellen (8-13 Hz), 2 Beta-Wellen (13-30 Hz), 3 Theta-Wellen (4-8 Hz), 4 Delta-Wellen (0,5-4 Hz), 5 Subdelta-Wellen (<0,5 Hz) (Gehlen und Delank, 2011, S.81) Die Amplituden der EEG-Wellen sind u.a. von den Messbedingungen abhängig und werden erst durch empfindliche Verstärker registrierbar. Im Allgemeinen weisen schnelle Frequenzen niedrigere und langsame Frequenzen höhere Amplituden auf (Zschocke, 2002b) Das physiologische EEG Im EEG eines gesunden Erwachsenen lässt sich ein sinusförmiger Grundrhythmus bei geschlossenen Augen mit Betonung über den okzipitalen Ableitpunkten detektieren. Bei 85% der Bevölkerung handelt es sich um einen Alpha-Rhythmus mit Frequenzen zwischen Hz und Amplituden um 50 µv. Varianten davon sind der Beta-Typ, die 4-5/s-Variante und der frequenzlabile Grundrhythmus (Niedermeyer, 2005c; Wöhrle, 2011). Beta-Wellen mit einer Amplitude zwischen 10 und 20 µv werden oft über frontalen Regionen abgeleitet. Das 8

18 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND Bild eines adulten EEGs wird im Alter von zehn bis zwölf Jahren erreicht. Einen Alpha- Rhythmus kann man unter normalen Umständen ab dem Alter von sechs Jahren erkennen, er ist allerdings noch langsamer als der eines Erwachsenen. Säuglinge haben einen sehr unregelmäßigen Grundrhythmus, der durch 3 Hz-Wellen dominiert wird. Je älter die Kinder werden, desto regelmäßiger und schneller wird der okzipitale Rhythmus. Auch die Amplituden verändern sich physiologischer Weise beim heranwachsenden Kind. Bei Säuglingen lassen sich Amplituden um 30 µv detektieren, bei Kleinkindern zwischen 30 und 250 µv, und bei fünf- bis zehnjährige Kindern um 60 µv (Ropper und Samuels, 2009b) Das pathologische EEG Ein abnormes EEG kann durch zu langsame oder zu schnelle Potentialschwankungen - oder einer Mischung aus beiden - charakterisiert sein. Pathologische Vorkommnisse können entweder kontinuierlich oder paroxysmal, generalisiert oder fokal auftreten. Pathologische Grundaktivität Betrifft die pathologische Veränderung den Gesamtablauf des EEGs, spricht man von Allgemeinveränderungen. Bei Erwachsenen ist eine Allgemeinveränderung als eine diffuse Verlangsamung mit Frequenzen unter 8 Hz bei geschlossenen Augen definiert. Als schwere Allgemeinveränderung gilt ein Grundrhythmus unter 3 Hz. Auslöser können zerebrale Hypoxien, Ischämien oder Traumata, Hirnödeme, Enzephalitiden, Komata, Hypothermien, Intoxikationen, Epilepsiesyndrome und stattgehabte epileptische Anfälle sein. Eine Beschleunigung des Rhythmus kann nach der Einnahme bestimmter Medikamente beobachtet werden: Barbiturate rufen oft eine frontale, Benzodiazepine eine generalisierte Beta-Wellenaktivität hervor. Die schwerste Form der Allgemeinveränderung ist das Fehlen jeglicher elektrischer Aktivität im EEG (Ropper und Samuels, 2009b). Herdförmige Veränderungen Pathologische Veränderungen im EEG treten häufig asymmetrisch auf. Sind nur umschriebene Hirnareale oder eine Hemisphäre von abnormen Veränderungen und Wellenformen betroffen, so spricht man von einem Herdbefund. Charakterisiert wird er durch konstante oder inkonstante regionale Verlangsamungen der Grundaktivität, lokale Abflachungen oder 9

19 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND Dysrhythmien, Phasenumkehr oder fokal auftretende epilepsietypische Muster (ETM) (siehe Abbildung 2.2). Herdbefunde ko nnen Hinweis auf ein lokal umschriebenes Geschehen sein, wie z.b. einen Hirntumor oder einen Infarkt (Zschocke, 2002a). Epilepsietypische Muster Zu den epilepsietypischen Graphoelementen geho ren Spikes, Polyspikes, Polyspike-Wave-, Spike-Wave- oder Spike-Slow-Wave-Komplexe, Sharp-Waves und Sharp-Slow-Waves. Als Spike bezeichnet man eine steil ansteigende Spitze mit einer Dauer von weniger als 80 ms, unter Polyspikes versteht man eine Serie von Spikes. Fu r Spike-Wave-Komplexe sind Spitzen mit nachfolgenden oder vorgelagerten hochgespannten Delta-Wellen charakteristisch. Polyspike-Wave-Komplexe sind zwei oder mehr Spikes mit nachfolgenden hochgespannten Delta-Wellen. Als Sharp-Waves definiert man steil ansteigende Wellen mit einer Dauer von 80 bis 250 ms, den Sharp-Slow-Waves folgen hochgespannte Delta-Wellen. Abbildung 2.2: Pathologische Graphoelemente im EEG (Gehlen und Delank, 2011, S.81) Einigen Anfallsarten ko nnen typische EEG-Muster zugeordnet werden. So treten zum Beispiel bei Patienten mit Absence-Epilepsie 3/Sekunde-Spike-Slow-Wave-Muster auf und fu r Patienten mit BNS-Kra mpfen ist eine Hypsarrhythmie (unregelma ßige, langsame, amplitudenhohe Wellen mit wechselnder Lokalisation, mit Einstreuung von multifokalen oder auch 10

20 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND synchronisierten, generalisierten Spikes und Sharp-Waves) charakteristisch (Niedermeyer, 2005a). ETM treten bei an Epilepsie leidenden Patienten auch auf, ohne dass ein klinisches Anfallsäquivalent vorliegt. In bis zu 50% der Fälle ist das EEG im anfallsfreien Intervall allerdings unauffällig. Ein normales Oberflächen-EEG schließt daher eine Epilepsie nicht aus, weshalb die Diagnose immer klinisch gestellt werden muss und das EEG nur zur Klassifizierung der Epilepsie eingesetzt werden darf (Tan et al., 2008). Teilweise können durch Provokation (wie z.b. Hyperventilation, Fotostimulation, Schlaf und Schlafentzug) pathologische Veränderungen im EEG erzeugt werden (Niedermeyer, 2005a). Ein in vielen Studien verwendetes Programm zur Detektion und Quantifizierung von ETM ist ein EEG-Analyse- Programm von Persyst (Hallbook et al., 2005; Zaveri et al., 2010). Dieses Programm wird ausführlich in Kapitel erläutert. Abschließend muss kritisch angemerkt werden, dass in der klinischen Praxis das EEG oft eine unnötige Untersuchung darstellt. Das Vertrauen in das EEG ist die häufigste Ursache für die Fehldiagnose Epilepsie, was negative Auswirkungen auf Erziehung, Sozialisation, Beschäftigung und Schule haben kann (Chadwick, 1990). 2.3 Transkranielle Gleichstromstimulation (tdcs) Historischer Überblick Erstmalig wurde die Anwendung transkraniellen Stroms n.chr. erwähnt: Scribonius Largus beobachtete, wie ein auf den Kopf gesetzter lebender Zitterrochen, der einen elektrischen Strom freisetzte, einen Patienten mit Kopfschmerzen von diesen befreite. Ende des 18. Jahrhunderts beschrieb Luigi Galvani die Wirkung des elektrischen Stroms auf das Nervensystem, nachdem er beim Präparieren eines Froschschenkels entdeckte, dass sich dieser durch elektrischen Strom kontrahiert. Anfang des 19. Jahrhunderts beschrieb Galvanis Neffe Giovanni Aldini die Wirkung eines elektrischen Stroms auf das menschliche Gehirn: Er applizierte ihn direkt auf den Kortex und beobachtete faziale Muskelkontraktionen. Später erprobte er in Selbstexperimenten und an unter Depressionen leidenden Patienten die epidurale Applikation von Gleichstrom (Priori, 2003). Zwischen 1874 und 1883 führten Bartholow, Sciamanna und Alberti Experimente am offenen Gehirn wacher Menschen durch 11

21 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND und untersuchten muskuläre Reaktionen auf die intrazerebrale Anwendung von Strom (Zago et al., 2008). In den fünfziger und sechziger Jahren des 20. Jahrhunderts wurden erstmalig systematisch tierexperimentell die Veränderungen neuronaler Erregbarkeit mittels invasiv applizierten schwachen elektrischen Stroms untersucht. Die Reizelektroden wurden epidural oder intrazerebral platziert und eine Verschiebung des Ruhemembranpotentials der Neuronen gemessen (Terzuolo und Bullock, 1956; Creutzfeldt et al., 1962; Bindman et al., 1964; Purpura und McMurtry, 1965). In den letzten Jahren wurden die tierexperimentell gewonnenen Ergebnisse in vivo in humanen Studien objektiviert (siehe Kapitel ) Funktionsweise der tdcs Die Stimulation kortikaler Areale erfolgt über zwei auf der Kopfhaut angebrachte Oberflächenelektroden, eine Anode und eine Kathode. Als Stimulator dient eine mikroprozessorgesteuerte Konstantstromquelle. Ungefähr 50% des transkraniell applizierten Stroms gelangt durch die Schädeldecke zum Gehirn (Dymond et al., 1975). Das Wirkprinzip der tdcs beruht auf einer Verschiebung des neuronalen Ruhemembranpotentials. Es kann eine Veränderung der neuronalen Erregbarkeit von bis zu 40% erreicht werden. Die Effektivität der tdcs das Membranpotential zu modifizieren wird durch die Parameter Elektrodenpolarität, -größe und -lokalisation, Stromstärke und Dauer der tdcs beeinflusst (Nitsche und Paulus, 2009). Elektrodenpolarität Die Orientierung des elektrischen Feldes wird durch die Elektrodenposition und -polarität bestimmt (Nitsche et al., 2008). Die Ausrichtung des elektrischen Feldes ist wichtig, da in vitro Untersuchungen gezeigt haben, dass vor allem entlang des elektrischen Feldes orientierte Neuronen von Gleichstrom beeinflusst werden (Durand und Bikson, 2001). Die Anode ist als positiv, die Kathode als negativ geladene Elektrode definiert. Anodale Stimulation führt zu einer Depolarisation der zerebralen Neurone, wohingegen kathodale Stimulation zu einer Hyperpolarisation führt (Nitsche et al., 2002). tdcs löst keine Aktionspotentiale aus. Allerdings wird durch De- bzw. Hyperpolarisation die Schwelle zum Erreichen eines Aktionspotentials gesenkt bzw. angehoben, so dass dessen Generierung dementsprechend erleichtert oder erschwert wird (Bikson et al., 2004). Auf Grund der Potentialverschiebungen kommt es zu einer gesteigerten spontanen neuronalen Entladung bei anodaler bzw. zu einer 12

22 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND verminderten spontanen Entladung bei kathodaler Stimulation. Mittels Messung der durch transkranielle Magnestimulation (TMS) ausgelösten motorisch evozierten Potentiale (MEP) wird bestätigt, dass anodale Stimulation des Motorkortex zu einer Erregbarkeitserhöhung führt. Kathodale Stimulation hingegen verursacht eine Verminderung der Erregbarkeit (Nitsche und Paulus, 2009). Abbildung 2.3: Kortikale Ableitungen mit typischen Effekten des Oberflächen polarisierenden elektrischen Gleichstroms (50-80 µa/mm 2 ) am Beispiel zweier Individuen (Individuum 1 mit den Ableitungen A bis C, Individuum 2 mit den Ableitungen D bis F). A und D Kontrollableitungen, B und E während anodaler Stimulation, C und F während kathodaler Stimulation. Oberflächennegative Ströme werden als Ausschlag nach oben dargestellt, oberflächenpositive Ströme als Ausschlag nach unten. Unter der Anode wird Oberflächenpositivität eliminiert und die negative Komponente verstärkt. Unter der Kathode geschieht Gegenteiliges (Purpura und McMurtry, 1965). Abbildung 2.4: Veränderungen neuronaler Entladung während tdcs. Aufgezeichnet wurden Spikes im Verlauf der Zeit. a) vor tdcs, b) kathodale Effekte während tdcs, c) vor tdcs, d) anodale Effekte während tdcs (Bindman et al., 1964). Elektrodengröße und Stromstärke Die Stromdichte bestimmt die induzierte elektrische Feldstärke (Purpura und McMurtry, 1965). Sie ist über das Verhältnis der Stromstärke zur Querschnittsfläche der Elektroden 13

23 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND definiert. Je größer die Stromdichte, desto ausgeprägter die Effekte der tdcs (Iyer et al., 2005). Besonders während der Stimulation des Motorkortexes wurde dies in umfangreichen Untersuchungen von Nitsche und Paulus bestätigt. Die Eindringtiefe des elektrischen Feldes wird durch eine Steigerung der Stromdichte vergrößert, wodurch tdcs Einfluss auf verschiedene Neuronenpopulationen hat. Allerdings reagieren unterschiedliche Neuronentypen verschieden auf die gleiche Intensität der Stimulation. Für gleichartige Effekte benötigen Pyramidenzellen höhere Stromstärken als Nicht-Pyramidenzellen. Mit zunehmender Stromdichte steigt aber auch das Risiko, einen Hautschmerz zu erzeugen (Purpura und McMurtry, 1965; Nitsche und Paulus, 2000, 2001; Nitsche et al., 2002, 2003b, 2008). Die Größe der Elektroden bestimmt, wie fokal die Stimulation auf kortikale Areale wirkt: Je kleiner die Elektrode, desto fokaler die Modulation des Ruhemembranpotentials. In bisherigen Studien variierte die Elektrodengröße zwischen 3,5 und 35 cm 2, die Stromdichte zwischen 0,029 und 0,08 ma/cm 2 (Nitsche et al., 2008). Elektrodenlokalisation Die Elektrodenlokalisation ist wichtig, da sie die Effizienz und Sicherheit des Verfahrens bestimmt. Im Allgemeinen lässt sich sagen: Je größer der Abstand zwischen den Elektroden, desto geringer die Ableitung über die Kopfhaut (Miranda et al., 2006). In einer Majorität der bisherigen Studien wurde der Motorkortex stimuliert. Grund dafür ist, dass an diesem Ort die Auswirkung der Stimulation durch Messung der durch TMS ausgelösten MEP am besten erfasst werden kann. Außerdem wurden Stimulationen des somatosensorischen, visuellen und dorso-lateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) durchgeführt (Nitsche et al., 2008). Bei Patienten mit Epilepsie wurde die Kathode über dem Epilepsiefokus, die Anode über einem nicht epileptogenen Hirnareal positioniert (Fregni et al., 2006c; San-Juan et al., 2011; Varga et al., 2011; Faria et al., 2012). Stimulationsdauer Je länger die Stimulationsdauer, desto anhaltender die kathodal oder anodal ausgelösten Erregungsveränderungen (Fricke et al., 2011). Bei einer unter fünf Minuten liegenden Stimulationsphase lässt sich die De- bzw. Hyperpolarisation nach Ende der Stimulation nicht mehr nachweisen. Bei einer länger andauernden Polarisation ist dies hingegen möglich (Bindman et al., 1964). Eine Stimulationsdauer von fünf bis sieben Minuten resultiert in einer Stei- 14

24 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND gerung der Erregbarkeit des Motorkortex, die nur wenige Minuten nach tdcs-ende anhält. Ab einer Stimulationsdauer von neun Minuten nehmen die Nacheffekte überproportional zu und dauern bis zu 90 Minuten an (Nitsche und Paulus, 2001; Nitsche et al., 2002). Die Länge der Nacheffekte ist nicht nur von der Stimulationsdauer, sondern auch von der kortikalen Zielstruktur und der Stimulationsintensität abhängig (Nitsche et al., 2008). Um Nacheffekte zu erzeugen, muss mindestens eine Stimulation mit 1 ma über drei Minuten oder eine Stimulation mit 0,6 ma über fünf Minuten erfolgen. (Nitsche und Paulus, 2001; Nitsche et al., 2002). Anodale tdcs-nacheffekte beruhen auf dem Prinzip der Langzeitpotenzierung, kathodale Nacheffekte ähneln dem der Langzeitdepression (Nitsche et al., 2002; Stagg und Nitsche, 2011) Sicherheit der Methode Es wurden diverse Untersuchungen zur Analyse der Sicherheit des Verfahrens angestellt. Dabei stellte sich heraus, dass neuronenspezifische Serum-Enolase, ein sensitiver Marker für Nervenzellschädigung, während und nach tdcs nicht ansteigt. Im MRT lassen sich ebenfalls keine sichtbaren Veränderungen detektieren (Nitsche et al., 2003a). Um chemische Reaktionen an der Kontaktstelle von Haut und Elektroden zu minimieren, sollte die Applikation von tdcs mit nicht-metallischen, leitenden Gummielektroden erfolgen. Diese sollten mit in physiologischer Kochsalzlösung getränkten Schwämmen bedeckt sein. Auf diese Weise stehen nur die Schwämme und nicht die Elektroden in direktem Kontakt zur Haut (Nitsche und Paulus, 2000). Um den Hautwiderstand so gering wie möglich zu halten, sollte die Kopfhaut unter den Elektroden vor deren Platzierung entfettet und leicht angeraut werden (Liebetanz et al., 2007). Es entwickelt sich während und nach der tdcs- Applikation keine Wärme unter den Elektroden, so dass kein Schaden durch Hitze entsteht. Da nur 50% der Stromdichte durch den Schädel in das Gehirn gelangt, wäre das Risiko einer Nervengewebeschädigung selbst bei einer milden Wärmeentwicklung sehr gering (Nitsche und Paulus, 2000; Nitsche et al., 2003a). Auch Stromdichte und Dauer der Stimulation sind wichtige Parameter im Hinblick auf Gewebeschädigung und Kriterien, wenn es um die Sicherheit der tdcs geht. Die Elektrodengröße in Humanstudien liegt zwischen 25 und 35 cm 2. Meist wird eine Stromstärke zwischen 1 und 2 ma verwendet. Daraus ergeben sich Stromdichten von 0,03 bis 0,08 ma/cm 2. Diese 15

25 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND Stromdichten können bei Menschen nach derzeitigem Wissensstand als sicher gelten, wenn die Stimulation eine Dauer von 20 Minuten nicht überschreitet (Liebetanz et al., 2007). In tierexperimentellen Studien wurden die Stimulationsparameter auf ein Vielfaches der bei Menschen angewendeten heraufgesetzt. Dabei wurde festgestellt, dass Stromdichten von bis zu 25 ma/cm 2 keine Nervengewebeschädigungen verursachen, selbst wenn sie mit hoher Frequenz über mehrere Stunden appliziert werden (McCreery et al., 1990). Poreisz und Mitarbeiter werteten tdcs-nebenwirkungen bei gesunden Individuen und bei Patienten mit neurologischen Krankheiten systematisch aus. Während der Applikation von tdcs wurde von einem kitzelnden Gefühl (70,6%), von Schläfrigkeit (35,3%) und Juckreiz (30,4%) berichtet. Nach der Stimulation wurden Kopfschmerz (11,8%), Übelkeit (2,9%) und Schlaflosigkeit (2,9%) angegeben. Der Stimulationsort schien keinen Einfluss auf die Nebenwirkungen zu haben (Poreisz et al., 2007). Während oder nach der Stimulation von Patienten mit Epilepsie traten keine Komplikationen auf, es kam weder zu einer gesteigerten epileptogenen Entladung im EEG, noch zur Provokation epileptischer Anfälle (Fregni et al., 2006c; San-Juan et al., 2011; Varga et al., 2011; Faria et al., 2012). Persönliche Erfahrungen unserer Arbeitsgruppe zeigen jedoch leider in Einzelfällen, dass durch eine versehentliche anodale Stimulation über einem epileptogenen Fokus kurzzeitig vermehrt Anfälle ausgelöst werden können. Dieses Phänomen trat bei keinem der Studienpatienten auf Relevanz der tdcs für die Epileptologie Die Pathophysiologie der Epilepsie beruht auf einer gesteigerten kortikalen Erregbarkeit. Sie führt zu einer PDS, einer gesteigerten hochfrequenten und hypersynchronen Aktivität kleiner neuronaler Netzwerke und einer abnormen Ausbreitung dieser pathologischen Aktivität entlang kortiko-kortikaler und kortiko-subkortikaler Neuronenverbindungen (Nitsche und Paulus, 2009). Kathodale tdcs-effekte beruhen auf einer Hyperpolarisation des neuronalen Potentials, wodurch die Schwelle zum Erreichen eines Aktionspotentials angehoben wird (Bikson et al., 2004). D.h. die spontane elektrische Entladung der Neuronen wird erschwert und damit die gesteigerte kortikale Erregbarkeit reduziert. Dadurch bietet tdcs auch einen viel versprechenden Zugang, epileptische Aktivität zu reduzieren (Nitsche und Paulus, 2009). Studien zeigten außerdem, dass kurz vor und während eines fokalen epileptischen Anfalls negative DC-Verschiebungen des kortikalen Potentials genau an der Stelle 16

26 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND der fokalen Anfallsaktivität registriert werden können (Ikeda et al., 1996, 1999; Vanhatalo et al., 2003). Andererseits führt die Induktion einer zerebralen DC-Verschiebung mittels einer magnetischen Stimulation bei Epilepsiepatienten zu einer Steigerung der ETM im EEG (Fuller et al., 1995). Die Studien unterstreichen die wesentliche Rolle der DC-Verschiebung in der Epileptogenese und stellen die wissenschaftliche Basis der tdcs für die Anwendung bei Epilepsiepatienten dar. Mehrere in vitro und tierexperimentelle Studien demonstrieren die Effektivität, mittels tdcs unter der Kathode epileptiforme Aktivität zu unterdrücken: In vitro wurde am Rattenhirn festgestellt, dass tdcs induzierte epileptiforme Ausbrüche durch direkte Hyperpolarisation der pyramidalen Neuronen unterdrückt (Durand, 2003; Lian et al., 2003). In vivo wurde bei Ratten die Entdeckung gemacht, dass 60-minütige kathodale tdcs (100 µa) die Krampfschwelle für zwei Stunden anhebt. Im Gegensatz dazu zeigte anodale Stimulation bei der gleichen Simulationsdauer und Stromstärke keinen signifikanten Effekt auf die Verschiebung der Krampfschwelle (Liebetanz et al., 2006). Durch wiederholte DC-Stimulation der Amygdala ließ sich bei Ratten die Auslösbarkeit epileptischer Anfälle nach Kindling über Monate unterdrücken. Stärke und Persistenz des Effekts waren abhängig von der Intensität der Stimulation (Weiss et al., 1998). Kamida und Mitarbeiter induzierten postnatal durch die Gabe von Lithium-Pilocarpin bei Ratten einen Status epilepticus. Darauf folgend wurde bei den Tieren über eine unilateral platzierte Elektrode für zwei Wochen täglich 30 Minuten kathodale tdcs mit 200 µa appliziert. Es resultierte eine Reduktion der epileptischen Anfälle um 21% und eine Inhibition des zuvor beobachteten, durch einen induzierten Status epilepticus ausgelösten Zelluntergangs im Hippocampus. Die Autoren proklamieren einen denkbaren antiepileptischen und neuroprotektiven Effekt der tdcs auf den Hippocampus (Kamida et al., 2011). Bislang wurden nur vier Studien veröffentlicht, in denen tdcs bei Patienten mit Epilepsie appliziert wurde. In einer randomisierten Fallkontrollstudie untersuchte Fregni als Erster bei Patienten, die aufgrund von Hirnfehlbildungen an einer fokalen oder multifokalen medikamentenresistenten Epilepsie litten, die Auswirkungen der tdcs. Die Kathode wurde über den mittels EEG bestimmten Epilepsiefokus platziert und tdcs mit 1 ma für 20 Minuten appliziert. Direkt vor und nach tdcs sowie 15 und 30 Tage nach der Stimulation 17

27 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND wurde ein 20-minütiges EEG abgeleitet. Die EEGs wurden visuell ausgewertet und eine Reduktion der ETM in der Fallgruppe detektiert. Nach Sham-Stimulation zeigten sich keine Veränderungen. Die Resultate der Studie stimmen mit vorherigen tierexperimentell erzeugten Ergebnissen überein. San-Juan und Mitarbeiter applizierten tdcs mit 1 und 2 ma vier Mal für jeweils 60 Minuten bei zwei Patienten mit Rasmussen Enzephalitis, einer progressiv entzündlichen, epileptische Anfälle auslösenden Erkrankung. Die Kathode wurde über der betroffenen Hemisphäre positioniert. Ein Patient reagierte mit einer Reduktion der Anfallsfrequenz, der andere mit dem Sistieren der epileptischen Anfälle (San-Juan et al., 2011). In einer Studie von Varga wurde tdcs bei fünf Kindern mit CSWS (continuous spikes and waves during slow sleep) mit fokalem Ursprung appliziert. Vor dem Einschlafen wurden sie mit 1 ma für 20 Minuten stimuliert, wobei die Kathode über dem epileptogenen Fokus platziert wurde. Das Auftreten epileptiformer Aktivität wurde durch den Spike-Index ausgedrückt, dem prozentualen Anteil der epileptiformen Aktivität am SWS (slow-wave sleep). Er veränderte sich nach tdcs nicht signifikant (Varga et al., 2011). In der neuesten Studie wurde tdcs für zehn Minuten mit 1 ma bei zwei schlafenden Patienten mit medikamentenresistenter Epilepsie appliziert. Sowohl zehn Minuten vor und nach der tdcs-applikation als auch während der Stimulation wurde ein EEG abgeleitet. Es zeigte sich eine 40- bzw. 50%ige Reduktion der ETM unter der Kathode während der Stimulation (Faria et al., 2012). Das antiepileptische Medikament Carbamazepin kann die Wirkung der tdcs beeinflussen. Es eliminiert anodale Effekte durch die Stabilisierung des Membranpotentials, so dass eine Depolarisation erschwert wird (Liebetanz et al., 2002) Einfluss der tdcs auf die Hintergrundaktivität des EEGs tdcs nimmt nachweislich Einfluss auf die Hintergrundaktivität des EEGs. In mehreren Studien wurde eine Modifikation der oszillierenden Aktivität im EEG gesunder Patienten je nach Polarität der Stimulationselektrode registriert: Nach 20-minütiger tdcs-applikation mit 2 ma zeigte sich im EEG im Bereich der Anode, die über dem DLPFC platziert wurde, eine Reduktion der Delta-Power und eine Zunahme der Beta-Power (Keeser et al., 2011). Auch Wirth und Mitarbeiter detektierten nach 37-minütiger tdcs mit der Anode über dem linken DLPFC eine Reduktion der Delta-Power (Wirth et al., 2011). Zaehle und Mitarbeiter registrierten in einem ähnlichen Setting eine Zunahme der Beta-, Theta- und 18

28 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND Alpha-Power unter der Anode. Unter der Kathode wurde hingegen ein Abfall der Thetaund Alpha-Aktivität registriert (Zaehle et al., 2011). Nach 15-minütiger tdcs mit 1,2 ma zeigte sich in einer weiteren Studie eine deutliche Reduktion der Power des Theta-Bandes unter der Anode (über dem rechten inferioren frontalen Gyrus). Unter der Kathode wurden keine Veränderungen detektiert (Jacobson et al., 2012). Die Stimulation des visuellen Kortex resultierte in einer Reduktion der Beta- und Gamma-Power unter der Kathode (Antal et al., 2004). In einer tdcs-studie von Ardolino und Mitarbeitern, in der die Kathode über dem Motorkortex platziert wurde, nahmen sowohl die Delta- als auch die Theta-Power zu (Ardolino et al., 2005). Die Applikation von tdcs während SWS mit der Anode über frontolateralen Hirnarealen resultierte in einem akuten Anstieg der Power langsamer Frequenzen (< 3 Hz), wohingegen die Power schnellerer Frequenzbänder (Theta, Alpha und Beta) reduziert wurde. Die Verlagerung hin zu langsamen oszillierenden Aktivitäten drückte sich außerdem in einer Zunahme der Schlaftiefe aus (Marshall et al., 2004). Nach unserem Wissensstand wurde bislang keine Studie zur Analyse des Grundrhythmus nach tdcs bei Patienten mit Epilepsie publiziert tdcs als mögliche Therapieoption bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen Die tdcs-applikation bietet eine mögliche Therapieoption bei neurologischen und psychiatrischen Krankheiten, die von einer Modulation kortikaler Erregbarkeit profitieren. In allen Bereichen ist tdcs jedoch noch in der klinischen Erprobung (Rothwell, 2012). Kathodale tdcs führte zu einer Schmerzreduktion während eines Migräneanfalls (Antal et al., 2011) und unterdrückte die experimentell durch zerebrale Ischämie induzierte Spreading Depression (eine sich über die Hirnrinde ausbreitende Übererregbarkeit), die bei Migräne auftritt (Richter et al., 1996). Sowohl bei chronischen Schmerzen (Fregni et al., 2006a) als auch bei akuten Schmerzen (Antal et al., 2008) zeigte sich eine signifikante Linderung nach tdcs- Applikation. Bei Patienten mit Paresen einer Hand als Folge eines Apoplex führte tdcs mit der Anode über der vom Apoplex betroffenen Hemisphäre (Hummel et al., 2005), bzw. mit der Kathode über dem Motorkortex der intakten Hemisphäre (Fregni et al., 2005; Zimerman et al., 2012) zu einer verbesserten Beweglichkeit der paretischen Hand. Außerdem steigerte tdcs mit der Kathode über dem Wernicke-Areal den Erfolg der Therapie bei Aphasie nach 19

29 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND Apoplex (You et al., 2011). Ein antidepressiver Effekt der repetitiven, anodalen tdcs des präfrontalen Kortex wurde in mehreren Studien nachgewiesen (Fregni et al., 2006b; Loo et al., 2012). Bifrontale tdcs bewirkte bei einem Teil der Tinnitus-Patienten eine Abnahme der Empfindung der Tinnitus-Lautstärke und des Leidensdrucks (Vanneste et al., 2011). 2.4 Fourier-Analyse Prinzip der Spektralanalyse Das Prinzip der schnellen Fourier-Transformation (Fast Fourier Transformation = FFT) beruht darauf, dass sich ein Signal im Zeitbereich (wie z.b. das EEG) beliebig genau durch die Überlagerung von harmonischen, sinus- und cosinusförmigen Ober- und Grundwellen unterschiedlicher Frequenzen approximieren lässt (Zschocke, 2002c). Abbildung 2.5: Drei Sinuswellen verschiedener Frequenz werden überlagert (a,b,c) und ergeben durch ihre Addition eine komplexe Wellenfolge (a+b+c), die einem EEG bereits sehr ähnlich ist. Dabei sind die zeitlichen Beziehungen (die Phasenbeziehungen) von Bedeutung, wie die Beispiele 1, 2 und 3 mit jeweils gleichen, jedoch gegeneinander zeitlich unterschiedlich versetzten Sinuswellen zeigen. (Zschocke, 2002c, S.589) Mittels FFT werden die im EEG enthaltenen Anteile von Schwingungen bestimmter Frequenz ermittelt. Dabei wird das EEG vom Zeitbereich in den Frequenzbereich transformiert. Das Ergebnis der Transformation ist das so genannte Power- oder Frequenzspektrum. Dem Powerspektrum liegen die Amplituden des EEGs zugrunde. Aus Gründen der Übersichtlichkeit werden in der Spektralanalyse des EEGs die Power (in µv 2 ) und die Frequenzanteile (in %) oft in die vier klassischen Frequenzbänder (Delta-, Theta-, Alpha- und Beta-Wellen) eingeteilt. Die Power ist ein lokales Maß der Aktivität eines Frequenzbandes (Zschocke, 2002c). Mittels des EEG-Analyse-Programms von Persyst können Spektral- 20

30 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND analysen durchgefu hrt, und bereits subtile Vera nderungen der Power und der Frequenzanteile detektiert werden (Kim et al., 2011). Abbildung 2.6: Schematische Darstellung der Prinzipien der Spektralanalyse: Das EEGSignal wird auf die Sinus- und Cosinusfunktionen der Oberwellen (H1, H2, H3) einer Grundwelle (G) einer zuvor bestimmten Frequenz projiziert. Als Ergebnis erha lt man die Amplitude der jeweiligen Sinus- und Cosinuswelle zu jeder Frequenz. Damit la sst sich die Amplitude und Phasenlage der jeweiligen Frequenz bestimmen. Das Spektrum der so erhaltenen Amplituden wird im Zusammenhang mit dem EEG als Frequenz- oder Powerspektrum bezeichnet (Zschocke, 2002c). Die Frequenzanalyse wird immer nur in kleinen EEG-Abschnitten durchgefu hrt. Ein Abschnitt wird auch als Epoche bezeichnet. Die La nge der Epoche bestimmt die Periodendauer (Frequenz der Grundwelle) und damit auch die La nge (Frequenz) der Oberwellen. Wa hlt man fu r die Dauer der Epoche zum Beispiel eine Sekunde, so ergibt sich daraus eine Grundwelle von 1 Hz. Die dazugeho rigen Oberwellen betragen ein ganzzahliges Vielfaches der Grundwelle, also 2 Hz, 3 Hz, 4 Hz usw.. Das EEG wird im Frequenzbereich in 1-Hertz-Schritten, bzw. mit einer Auflo sung von 1 Hz dargestellt. Betra gt die La nge der Epoche hingegen zehn Sekunden, so ergibt sich daraus eine Grundwelle von 0,1 Hz und damit eine bedeutend feinere Auflo sung. D.h. umso gro ßer die Epochenla nge, desto feiner die Auflo sung, desto gro ßer allerdings auch die Datenmenge. Es muss also ein Kompromiss zwischen Datenmenge und Feinheit der Auflo sung gefunden werden. Am ha ufigsten wird eine Epochendauer von zwei oder vier Sekunden verwendet (Zschocke, 2002c). 21

31 KAPITEL 2. AKTUELLER WISSENSSTAND EEG-Anforderungen für die Spektralanalyse Damit die Spektralanalyse möglichst fehlerfrei durchgeführt werden kann, müssen einige Punkte berücksichtigt werden: Es sollten mehrere Epochen ausgewertet werden, um die Variabilität eines EEGs zu erfassen. Die EEG-Abschnitte, die einer Frequenzanalyse unterzogen werden, müssen frei von Artefakten sein. Außerdem sollten sie repräsentativ für das EEG sein, d.h. zum Beispiel nicht durch Vigilanzschwankungen beeinflusst werden (sofern diese nicht untersucht werden sollen) (Zschocke, 2002c) Spektralanalyse der EEGs von Patienten mit Epilepsie Power und Frequenzanteile aller Wellenspektren sind sowohl in den EEGs von gesunden als auch von kranken Kindern und Erwachsenen nachweisbar, allerdings mit unterschiedlichen Anteilen. Bei Kindern sind im Vergleich zu Erwachsenen die Power und der Frequenzanteil niedriger Frequenzbänder höher und stärker ausgeprägt (Michels et al., 2011). Auch Clarke wies eine entwicklungsbezogene Reduktion langsamer Wellenaktivität nach: Bei Heranwachsenden nimmt die Delta-Power und der Delta- und Theta-Frequenzanteil ab, wohingegen der Alpha- und Beta-Frequenzanteil zunimmt (Clarke et al., 2001). Nicht nur bei Kindern, sondern auch bei Patienten mit chronisch funktionellen Krankheiten des Gehirns wie Epilepsie ist die Aktivität niedriger Frequenzen gesteigert: An Epilepsie leidende Kinder zeigen im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe einen Anstieg der Delta- und Theta-Power und eine Reduktion der Alpha-2-Power (Hongo et al., 1990). In einer weiteren Studie zeigte sich bei Kindern mit Epilepsie eine Steigerung der Alpha-Power (Michels et al., 2011). In den EEGs von an idiopathischer generalisierter Epilepsie leidender Patienten wurde ebenfalls eine Zunahme der Power langsamer Frequenzen detektiert (Clemens et al., 2007). Es besteht ein Zusammenhang zwischen neurokognitiven Funktionen des Gehirns und seiner oszillierenden Aktivität: Bei der Durchführung von Spektralanalysen der EEGs von an epileptischen Anfällen leidenden Kindern zwischen sechs und 24 Monaten wurde festgestellt, dass EEGs von Kindern mit Entwicklungsverzögerung im Vergleich zu normal entwickelten Kindern niedrigere Frequenzen, eine gesteigerte Delta-Power und eine verminderte Thetaund Alpha-Power aufweisen (Kulandaivel und Holmes, 2011). 22

32 KAPITEL 3. PATIENTEN UND METHODEN 3 Patienten und Methoden Diese klinische Studie ist Teil einer multizentrischen Kohortenstudie mit dem Titel Transkranielle Gleichstromstimulation vor einer Therapie mit Vagusnerv-Stimulation bei Patien- ten mit medikamentenresistenter Epilepsie. Sie wurde von der Ethikkommission der medizinischen Fakultät der Universität zu Lübeck genehmigt (Ethikvotum ) und steht im Einklang mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki mit ihren Novellierungen von Tokio (1975), Hong Kong (1989) und Somerset West (1996). 3.1 Patientenkollektiv Demographische Daten Kinder ab dem zweiten Lebensjahr, Jugendliche und Erwachsene wurden in die Studie aufgenommen, da keine Unterschiede zwischen Kindern und Erwachsenen im Ansprechen auf verschiedene Epilepsie-Therapiestrategien bekannt sind. Insgesamt wurden 70 Patienten (36 weibliche und 34 männliche) in die Studie eingeschlossen. Im Mittelwert betrug ihr Alter 11,1 Jahre, der jüngste Patient war 2,33, der älteste 41,33 Jahre alt Klinische Merkmale Für jeden Patienten wurden klinische Daten durch Befragung erhoben oder aus den Krankenakten entnommen. Dazu gehörten das Alter bei Krankheitsbeginn, Alter bei EEG- Aufnahme und Krankheitsdauer, Epilepsie-Diagnose, Epilepsie-Ätiologie, Läsionslokalisation im EEG, Anfallsform und Medikation. Alle Patienten waren seit mindestens zwei Jahren erkrankt und litten an einer medikamentenresistenten Epilepsie, d.h. trotz vier oder mehr Medikamenten in Mono- oder Kombinationstherapie konnte keine Anfallsfreiheit erzielt werden. (Die ILAE definierte 2010, dass eine pharmakoresistente Epilepsie bereits nach dem Versagen von zwei antiepileptischen Medikamenten besteht. Bei dem Design und der Durchführung der Studie existierte allerdings noch keine einheitliche Definition, weshalb als Einschlusskriterium die Einnahme von 23

33 KAPITEL 3. PATIENTEN UND METHODEN mindestens vier Antiepileptika festgelegt wurde). Für diese Studie waren mindestens zwei Anfälle pro Woche im letzten Monat vor der tdcs-eeg-untersuchung erforderlich. Dies umfasste alle Epilepsieformen, unabhängig von ihrer Ätiologie, der Anfallsform und einem Fokus Einschlusskriterien ˆ Alter > zwei Jahre ˆ Erkrankungsdauer von mindestens zwei Jahren ˆ refraktäre Epilepsie Anfälle sistieren nicht vollständig unter antiepileptischer Dauermedikation, mindestens vier Antiepileptika wurden in Mono- oder Kombinationstherapie erfolglos eingesetzt mindestens zwei Anfälle pro Woche im letzten Monat unter adäquater antiepileptischer Dosierung Epilepsiechirurgie nicht möglich ˆ stabile Behandlung: Keine Änderung der antiepileptischen Medikation im letzten Monat vor tdcs ˆ schriftliche Einverständniserklärung von Eltern, Patienten oder Sorgeberechtigten Ausschlusskriterien ˆ Alter < zwei Jahre ˆ akute, symptomatische Anfälle (Tumor, Schlaganfall, akute Enzephalitis) ˆ unkontrollierbare medizinische Probleme (Herz-, Nieren- oder andere chronische oder schwer akute Krankheiten) ˆ erhöhter Hirndruck jeglicher Ursache ˆ antipsychotische Medikamente 24

34 KAPITEL 3. PATIENTEN UND METHODEN ˆ intrakranielle Implantation von Metall (z.b. Liquor-Shunt, Herzschrittmacher, Cochlea- Implantat) ˆ erkrankte oder beschädigte Kopfhaut (z.b. Dermatitis) ˆ Schwangerschaft ˆ bekannte oder vermutete non-compliance ˆ fehlende schriftliche Einverständniserklärung von Eltern, Patienten oder Sorgeberechtigten 3.2 Methoden Bei allen Patienten wurde nach schriftlicher Einverständniserklärung für 15 Minuten tdcs appliziert. Direkt vor und nach der tdcs-applikation wurde ein EEG abgeleitet Transkranielle Gleichstromstimulation (tdcs) Für die tdcs-applikation wurde ein DC-STIMULATOR der Firma neuroconn (Ilmenau, Deutschland) verwendet. Der Stimulator ist ein CE-zertifiziertes Medizinprodukt (CE 0118). Für das DC-Stimulationsgerät liegt ein Sicherheitsschreiben der Firma neuroconn vom für Kinder vor. Mit Hilfe des Stimulators erfolgte über eine Dauer von 15 Minuten eine kontinuierliche DC-Applikation über eine Kathode und eine Anode. Die Stromstärke betrug 1 ma, die Größe der Elektroden bemaß sich auf 35 cm 2. Damit betrug die Stromdichte 1 ma/35 cm 2 = 0,028 ma/cm 2. Es kamen oberflächenleitende Gummielektroden zum Einsatz, die mit Flüssigkeit aufnehmenden Schwämmen bedeckt wurden. Die Schwämme wurden mit physiologischer Kochsalzlösung getränkt und mit Hilfe eines Gummibandes oder der EEG-Haube am Kopf befestigt. Die Kathodenposition lag über der Region des epileptischen Fokus, die Anode kontralateral dazu. Der Epilepsiefokus wurde mittels eines 15-minütigen Oberflächen-EEGs mit Aufzeichnung von hypersynchroner Aktivität bestimmt (19 Elektroden, dem internationalen EEG-System entsprechend). Im Fall multifokaler Entladung erfolgte die Platzierung der Kathode dort, wo die höchsten Amplituden der epilepsietypischen Potentiale im EEG aufgezeichnet wurden. Wenn das EEG keinen Fokus 25

35 KAPITEL 3. PATIENTEN UND METHODEN zeigte, wurden radiologische und klinische Kriterien zur Positionierung der Kathode herangezogen. Ergaben letztgenannte Methoden auch keinen Aufschluss u ber eine geeignete Kathodenposition, so erfolgte die Platzierung u ber der linken Hemispha re. Abbildung 3.1: Modell der tdcs-applikation: Mittels eines Stimulationsgera ts erfolgt die kontinuierliche tdcs-applikation mit 1 ma u ber zwei 35 cm2 große und mit Flu ssigkeit aufnehmenden Schwa mmen bedeckte Gummielektroden, die auf der Kopfhaut platziert werden EEG-Ableitungstechnik Zur Ableitung der EEGs wurden die EEG-Elektroden mit Hilfe einer der Kopfgro ße angepassten Haube auf der Kopfhaut der Patienten platziert. Die durch die Haube vorgegebenen Elektrodenpositionen beruhen auf dem internationalen Elektrodensystem, dem 19 Elektroden zu Grunde liegen (Fp1, Fp2, C3, C4, F3, F4, F7, F8, T3, T4, T5, T6, P3, P4, O1, O2, Fz, Cz, Pz). Alle sich u ber der linken Hemispha re befindenden Elektroden werden mit ungeraden Zahlen, alle u ber der rechten Hemispha re mit geraden Zahlen bezeichnet (Gehlen und Delank, 2011). Die Ableitelektroden wurden in dieser Studie nachtra glich in u ber der rechten Hemispha re (Fp2, C4, F4, F8, T4, T6, P4, O2) und u ber der linken Hemispha re (Fp1, C3, F3, F7, T3, T5, P3, O1) positionierte Elektroden eingeteilt. In den nachfolgenden Kapiteln wird daher nicht von einzelnen Elektroden gesprochen, sondern von Ableitungen u ber der linken bzw. rechten Hemispha re. Da die Kathode entweder auf der linken oder der rechten Seite des Kopfes platziert wurde, konnte so ihr Einfluss auf die Gehirnha lften u bersichtlicher ermittelt werden. Die zentralen Ableitungen (Fz, Cz, Pz) sind mittig u ber den Liquorra umen und dem Sinus sagittalis positioniert und leiten so schwerlich 26

36 KAPITEL 3. PATIENTEN UND METHODEN die neuronale Aktivität nur einer der beiden Hemisphären ab, weshalb diese Ableitungen nicht in die Berechnungen eingeschlossen wurden. Für die Ableitungen der EEGs lag die Impedanz zwischen fünf und zehn kohm, der Filter für die untere Grenzfrequenz wurde auf 0,5 Hz, der für die obere Grenzfrequenz auf 70 Hz eingestellt, die Abtastrate betrug 500 Hz. Die Ableitungen der Hirnpotentiale erfolgte mit dem digitalen Aufnahmegerät epas 32, als Software für die Aufnahme diente BrainLab (beides Firma Schwarzer ). Da eine zeitgleiche tdcs-applikation und EEG-Ableitung aus technischen Gründen nicht möglich war (es wäre durch zu hohe Potentiale zu einer Sättigung des Verstärkers gekommen), wurden die EEGs nur vor und nach tdcs abgeleitet. Nur Patienten mit einem gleich bleibenden Vigilanzstatus während der EEG-Ableitung wurden in die Studie eingeschlossen. D.h. Patienten, die während der Ableitung eingeschlafen bzw. aufgewacht sind, wurden ausgeschlossen Insight II, das EEG-Analyse-Programm Aufgenommen wurden die EEGs in dieser Studie mit Hilfe des Programms BrainLab. Zu deren Wiedergabe, Beurteilung und Bearbeitung wurde das Programm Insight II der Firma Persyst verwendet. Das Format des EEG-Aufnahmeprogramms (.sig) wurde von Insight II erkannt, die EEG-Signale wiedergegeben und anschließend im.lay-format gespeichert. Die gespeicherten Rohdaten konnten nachträglich am Bildschirm bearbeitet werden. Zur Auswertung und Berechnung der Veränderungen im EEG nach tdcs im Vergleich zu vor tdcs wurde in dieser Studie eine unipolare links-rechts alternierende Ableitung gewählt. Die Potentialdifferenz wurde also zwischen den Elektroden und einer Durchschnittsreferenzelektrode bestimmt. Mit dem Programmteil reveal wurden ETM im EEG detektiert. Insight II tastet das EEG nach diesen ab und markiert sie als vertikale Linien. Sowohl der Zeitpunkt des Auftretens der ETM (Bestimmung über den Scheitelpunkt der ETM), als auch ihre Ursprungselektrode (Bestimmung über die Amplitude) und die Perception wurden gelistet. Die Perception gibt die Sensitivität der ETM-Erkennung an und wird über die Amplitude, Morphologie und Umgebungsaktivität des EEG-Abschnitts bestimmt. Je größer die Perception desto höher die Wahrscheinlichkeit, dass es sich um ein ETM handelt. 27

37 KAPITEL 3. PATIENTEN UND METHODEN Abbildung 3.2: Zu Group 1 : Da diese Spikes eine gut erkennbare Form aufweisen, sich vom Hintergrund abheben und in mehreren Ableitungen auftauchen, wird ihnen durch das Programm eine Perception von 1 zugewiesen. Mit einer 100%igen Wahrscheinlichkeit handelt es sich um ETM. Zu Group 2 : Die Spikes heben sich nicht besonders gut vom Hintergrund ab und besitzen eine weniger klare Form. Auch hier treten die Spikes in mehreren Ableitungen auf. Jedoch ist ihre Amplitude nicht höher als die der Umgebungsaktivität. Aus diesen Gründen weist das Programm ihnen eine Perception von 0,2 zu. Mit einer 20%igen Wahrscheinlichkeit handelt es sich um ETM (Persyst, 2012). Nach der Detektion der ETM musste manuell entschieden werden, welche möglichen ETM wirklich bzw. mit einer hohen Wahrscheinlichkeit auch tatsächliche ETM sind. Dazu wurden als ETM markierte Artefakte gelöscht und ein hoher cut-off Wert von 0,9 für die Perception programmiert. Nur solche ETM mit einer Perception von größer oder gleich 0,9 blieben erhalten. Abbildung 3.3: Detektierte ETM mit einer Perception von größer oder gleich 0,9 (Patient Nr. 7). Um einen Überblick über die Anzahl der ETM und deren topographische und zeitliche Verteilung zu bekommen, wurde der Programmteil review eingesetzt. Da die EEG-Abschnitte vor tdcs und nach tdcs in einer Datei zusammengefasst waren, war nur eine gemeinsame Dartsellung aller ETM (vor und nach tdcs) möglich: Eine schematische Darstellung des Kopfes in Form eines Kreises mit Aufsicht von oben zeigt farblich gekennzeichnet die Ver- 28

38 KAPITEL 3. PATIENTEN UND METHODEN teilung der ETM über den Hemisphären an. Rote Areale deuten auf eine hohe, blaue auf eine niedrige ETM-Dichte hin. Abbildung 3.4: Exemplarisches ETM-Mapping und Perception -Histogramm anhand des Patienten Nr. 2. ETM mit einer Perception von kleiner 0,9 wurden herausgefiltert und gelöscht. Der rote Pfeil markiert den Zeitpunkt der tdcs-applikation. Links der Darstellung steht die Anzahl n der detektierten ETM. Das Perception -Histogramm zeigt die Anzahl der ETM in Perception -Einheiten von 0,0-0,1, 0,1-0,2..., 0,9-1,0 auf der Abszissenachse. 0,0-0,01 steht für ein sehr ungewisses, 0,9-1 für ein klar definiertes ETM. Die Ordinatenachse bildet die relative Quantität der ETM ab. Da alle ETM, die kleiner als 0,9 waren, herausgefiltert und gelöscht wurden, sind nur solche mit einer Perception von mindestens 0,9 im Histogramm enthalten. Das Zeit-Histogramm zeigt an, wie viele ETM pro Zeitabschnitt gefunden wurden. Die Dauer des EEGs (EEG vor tdcs + EEG nach tdcs) wurde dazu in zehn gleich große Abschnitte eingeteilt. Je höher der Balken, desto größer die Anzahl der ETM in diesem EEG-Abschnitt. Auf der Abszissenachse wurde also die Zeit aufgetragen (von Aufnahmebeginn bis Aufnahmeende), auf der Ordinatenachse die ETM-Dichte, proportional zur Gesamtanzahl der ETM. In Rot wurde der Zeitpunkt der tdcs markiert Bearbeitung des EEGs Dauer des EEGs Es existiert von jedem Patienten eine EEG-Aufnahme, die für tdcs unterbrochen wurde. Im EEG-Aufnahmeprogramm BrainLab wurde im EEG der Zeitpunkt der Aufnahmepause markiert, in der tdcs stattfand. Durch die Ermittlung der Anfangszeit und der Endzeit vor und nach tdcs konnte festgestellt werden, wie viele Minuten bzw. Sekunden ein EEG vor und nach tdcs geschrieben wurde. 29