Institut für Pharmakologie

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1 Institut für Pharmakologie Direktor: Prof. Dr. Roland Seifert Tel.: 0511/ Forschungsprofil Der übergeordnete Forschungsschwerpunkt des Instituts für Pharmakologie ist die molekulare und pathophysiologische Analyse von Signaltransduktionsvorgängen. Im Zentrum der Forschung stehen die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) sowie die zyklischen Nukleotide (cnmps). Für ihre bahnbrechenden Arbeiten auf dem Gebiet der GPCRs erhielten Prof. Brian Kobilka (Stanford University, USA) sowie Prof. Robert Lefkowitz (Duke University, USA) 2012 den Nobelpreis für Chemie. Der Leiter des Instituts für Pharmakologie der MHH, Prof. Roland Seifert, war von Postdoktorand bei Prof. Kobilka. Aus Anlass des Nobelpreises werden im diesjährigen Forschungsbericht Arbeiten des Instituts für Pharmakologie zur Funktion von GPCRs am Beispiel des Histamin H2-Rezeptors in Zellen des Immunsystems ausführlicher dargestellt. Eine wichtige personelle Bereicherung des Instituts im Jahr 2012 war die Berufung von Dr. Erich Schneider zum Juniorprofessor. Prof. Schneider studierte Pharmazie und promovierte im Bereich Medizinische Chemie. Von war Prof. Schneider Postdoktorand am Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Regensburg, von Postdoktorand an den National Institutes of Health (Bethesda, MD, USA) in der Arbeitsgruppe von Prof. Phil Murphy. Prof. Schneider arbeitet über Histamin- und Chemokinrezeptoren und wird sich auch in den Bereich der cnmp-forschung einbringen. Das Inst. für Pharmakologie ist mit einem Projekt über die Rolle des Histamin H4-Rezeptors beim Asthma bronchiale in den SFB 587 mit dem Thema Immunreaktionen der Lunge bei Infektion und Allergie integriert. Dieses Projekt wurde im Forschungsbericht 2009 ausführlich dargestellt. Ein weiteres wichtiges Projekt, das in den Lungenforschungs- Schwerpunkt der MHH passt, betrifft die Analyse des beta2-adrenozeptors (ADRB2). ADRB2-Agonisten spielen in der Therapie des Asthma bronchiale eine wichtige Rolle. In Zusammenarbeit mit der Klinik für Pädiatrische Pulmonologie, Allergologie und Neonatologie der MHH analysieren wir den Zusammenhang zwischen genetischen Polymorphismen des ADRB2 und der Funktion des ADRB2. Dieses Projekt leistet einen wichtigen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit und Optimierung der Therapie mit ADRB2-Agonisten. Das Inst. für Pharmakologie spielt auch im Zentrum für Seltene Erkrankungen (ZSE) der MHH eine wichtige Rolle. Im ZSE hat das Inst. eine tragende Rolle in der Beratung von Ärzten, Apothekern und Patienten über Arzneimittel für seltene Erkrankungen (Orphan Drugs). Darüber hinaus betreibt das Inst. für Pharmakologie ein Forschungsprojekt über Orphan Drugs, in dem die Anwendung von Histamin und Histamin H2-Rezeptor-Agonisten in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie M5 (FAB-Klassifikation) untersucht wird. Dieses Projekt wird in Zusammenarbeit mit der Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation durchgeführt. Der cnmp-forschungsschwerpunkt wurde im Forschungsbericht 2011 ausführlich dargestellt. Eine besonders wichtige Aktivität des Instituts für Pharmakologie im Jahr 2012 auf diesem Gebiet war die erfolgreiche Ausrichtung des 2. Symposiums über ccmp als Second Messenger am An diesem Symposium nahmen zahlreiche Wissenschaftler aus verschiedenen Abteilungen der MHH und Forschungsinstituten in Deutschland teil. Die Teilnehmer des Symposiums waren sich darüber einig, im Herbst 2014 ein drittes ccmp-symposium an der MHH zu veranstalten. Forschungsbericht

2 Forschungsprojekte Funktionelle Selektivität G-Protein-gekoppelter Rezeptoren GPCR-G-Protein-Kopplung Viele Hormone, Neurotransmitter und lokale Mediatoren entfalten als Agonisten an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) ihre biologischen Wirkungen. Das biogene Amin Histamin wirkt über die Histamin-Rezeptor-Subtypen H1R, H2R, H3R und H4R. Die pro-inflammatorische Rolle des H4R beim Asthma bronchiale wurde im Forschungsbericht 2009 diskutiert. Der H2R wirkt anti-inflammatorisch. Abb. 1 illustriert die Kopplung des H2R an das G-Protein Gs-alpha. Nach Bindung des Agonisten Histamin an den H2R dissoziiert GDP von der G-Protein-alpha-Untereinheit (1), und es kommt zur Bildung eines ternären Komplexes (2) mit nachfolgender Bindung von GTP an Gs-alpha (3). Dies führt zur Dissoziation des ternären Komplexes. Gs-alpha aktiviert den Effektor Adenylylzyklase (AC), der die Bildung des Second Messengers camp katalysiert (4). Die G-Protein-Deaktivierung erfolgt durch die GTPase-Aktivität von Gs-alpha (5). Anschließend reassoziieren die G-Protein-Untereinheiten (6). Abb. 1: GPCR-G-Protein-Kopplung am Beispiel des H2-Rezeptors und Gs-alpha. Funktionelle Selektivität Ursprünglich wurde angenommen, dass nur eine einzige aktive Rezeptorkonformation existiert (R*). Inzwischen ist jedoch klar, dass jeder gegebene Rezeptorligand eine für ihn spezifische Rezeptorkonformation stabilisiert (R*1-R*n), die dann zur differentiellen Aktivierung nachgeschalteter G-Proteine und Effektoren führt (Abb. 2). Dieses Konzept ist bisher vor allem durch Untersuchungen an rekombinanten Zellsystemen und gereinigten Rezeptoren belegt worden. Ziel unseres Projektes ist es, das Konzept der funktionellen Selektivität an nativen humanen Zellen zu belegen. Durch den Nachweis funktioneller Selektivität an nativen Zellen lässt sich nicht nur ein fundamentales pharmakologisches Prinzip validieren, sondern durch die klinische Anwendung lassen sich auch erwünschte und unerwünschte Arzneimittelwirkungen voneinander dissoziieren und die Arzneimittelsicherheit erhöhen. 524 Forschungsbericht 2012

3 Abb. 2: Funktionelle Selektivität. Jeder Agonist an einem GPCR stabilisiert eine spezifische Rezeptorkonformation (R), die dann Ligand-spezifisch zur Aktivierung verschiedener G-Proteine (G) und nachgeschalteter Effektoren (E) führt. Der Histamin H2-Rezeptor als Modell für funktionelle Selektivität Wir wählten den H2R als Modell, weil dieser Rezeptor in neutrophilen Granulozyten exprimiert wird und dort eine wichtige inhibitorische Funktion auf die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) ausübt. Es wird allgemein angenommen, dass der H2R diese inhibitorische Funktion über eine Gs-vermittelte Aktivierung der camp-produktion (Abb. 1) vermittelt. Ein weiterer wichtiger Grund für die Untersuchung dieses Modells ist die Tatsache, dass humane neutrophile Granulozyten in großer Zahl und hoher Reinheit aus menschlichem Blut isoliert werden können. Außerdem verglichen wir neutrophile und eosinophile Granulozyten. Zwar sind eosinophile Granulozyten sehr viel schwerer als neutrophile Granulozyten zu isolieren, aber funktionell sind die beiden Zellen verwandt. Abb. 3 zeigt, dass Histamin in beiden Zelltypen die durch das bakterielle chemotaktische Peptid fmlp vermittelte ROS-Produktion hemmt, wobei das Ausmaß der Hemmung an den neutrophilen Granulozyten sehr viel größer als an den eosinophilen Granulozyten ist. Außerdem stimuliert Histamin in beiden Zelltypen konzentrationsabhängig die camp-akkumulation. Abb. 3: Regulation der ROS-Produktion und camp-akkumulation in humanen neutrophilen und eosinophilen Granulozyten. A, Zeitverlauf der ROS-Produktion nach Stimulation mit dem chemotaktischen Peptid fmlp. B, Maximale ROS-Produktion. C, Differentielle Hemmung der fmlp-stimulierten ROS-Produktion durch Histamin. D, Konzentrations-Wirkungskurven für die durch Histamin stimulierte camp-produktion. Forschungsbericht

4 Abb. 4 zeigt die sehr unterschiedliche Struktur der von uns untersuchten H2R-Liganden. Wenn es nun am H2R lediglich eine einzige aktive Rezeptorkonformation (R*) gäbe, dann müssten die maximalen Wirkstärken und Potenzen für jeden einzelnen H2R-Liganden bezüglich der Hemmung der ROS-Produktion und Stimulation der camp-akkumulation an beiden Zelltypen identisch sein. Dies sollte sich darin zeigen, dass wir im Radar-Plot (Abb. 5) eine Schar parallel verlaufender Linien für die einzelnen Liganden erhalten sollten. Es zeigen sich aber sehr deutliche Abweichungen von den parallel verlaufenden grau markierten Linien. Der Radarplot illustriert also sehr gut, dass es keine 1:1-Übertragung von camp-akkumulation auf eine Hemmung der ROS-Produktion gibt. Diese Befunde deuten sehr deutlich darauf hin, dass das Konzept der funktionellen Selektivität tatsächlich in nativen humanen Zellen relevant ist. Abb. 4: Struktur verschiedener H2-Rezeptor-Agonisten. Abb. 5: Radar-Plot für die maximalen Wirkstärken (Emax) und Potenzen (pec50) verschiedener H2-Rezeptor-Agonisten für die Hemmung der ROS-Produktion und Stimulation der camp-akkumulation in humanen neutrophilen und eosinophilen Granulozyten. 526 Forschungsbericht 2012

5 Ausblick Bislang sind die verschiedenen Signaltransduktionswege, die der H2R in neutrophilen und eosinophilen Granulozyten aktiviert, nur unzureichend geklärt. Wir werden deshalb Untersuchungen zur Aktivierung von Phosphorylierungskaskaden an diesen Zellen durchführen. Ferner werden wir zur besseren Dissektion von Signalwegen auch Untersuchungen mit HEK293-Zellen durchführen, in denen der H2R rekombinant exprimiert ist. Es ist sehr wichtig, das Konzept der funktionellen Selektivität auf weitere GPCRs zu übertragen. Für den proinflammatorisch wirkenden H4R konnten wir ebenfalls Evidenz für funktionelle Selektivität in nativen humanen Zellen gewinnen. Derzeit arbeiten wir intensiv an der funktionellen Selektivität des beta2-adrenozeptors (ADRB2). Agonisten des ADRB2 spielen in der Therapie des Asthma bronchiale und der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung eine wichtige Rolle. In Zusammenarbeit mit der Klinik für Pädiatrische Pneumonologie, Allergologie und Neonatologie sowie der Klinik für Pulmonologie der MHH untersuchen wir die Wirkungen von Stereoisomeren von ADRB2-Agonisten auf verschiedene Funktionsparameter neutrophiler Granulozyten. Langzeitziel des Projektes ist eine individualisierte Therapieoptimierung mit ADRB2-Agonisten. In Zusammenarbeit mit unseren medizinisch-chemischen Kooperationspartnern an der Universität Regensburg und an den National Institutes of Health optimieren wir Liganden für definierte Signaltransduktionsprofile. Projektleitung: Neumann, Detlef, Prof. Dr. rer. nat.; Seifert, Roland, Prof. Dr. med.; Kooperationspartner: Kabesch, Michael, Prof. Dr. med., Klinik für Pädiatrische Pneumonologie, Allergologie und Neonatologie, MHH; Köhnlein, Thomas, PD Dr. med., Klinik für Pulmonologie; Buschauer, Armin, Prof. Dr. rer. nat., Inst. für Pharmazie, Universität Regensburg; Wainer, Irving, PhD, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB 587, GRK 760, GRK 1441) Weitere Forschungsprojekte Molekularanalyse membranärer und löslicher Adenylylzyklasen sowie von Adenylylzyklasetoxinen Projektleitung: Seifert, Roland (Prof. Dr. med.); Kooperationspartner: Dove, Stefan (Prof. Dr. rer. nat.), Inst. für Pharmazie, Universität Regensburg; Sprang, Stephen (PhD), University of Montana, Missoula, MT, USA; Richter, Mark (PhD), University of Kansas, Lawrence, KS, USA; Tang,Wei-Jen (PhD), University of Chicago, Chicago, IL, USA; Frank, Dara (PhD), Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, USA; Moskowitz, Jackob (PhD) University of Kansas, Lawrence, KS, USA; Förderung: DFG 529/5-2, StrucMed MHH Rolle des Histamin H4-Rezeptors in der Pathogenese des Asthma bronchiale Projektleitung: Seifert, Roland (Prof. Dr. med.); Neumann, Detlef (Prof. Dr. rer. nat.); Kooperationspartner: Werfel, Thomas (Prof. Dr. med.), Klinik für Dermatologie und Allergologie, MHH; Förderung: DFG (SFB 587, Teilprojekt B17); StrucMed MHH, EU COST Action BM806 Analyse des Histamin H1-, H2- and H4-Receptors in humanen eosinophilen Granulozyten Projektleitung: Seifert, Roland (Prof. Dr. med.); Neumann, Detlef (Prof. Dr. rer. nat.); Kooperationspartner: Werfel, Thomas (Prof. Dr. med.), Klinik für Dermatologie und Allergologie, MHH; Förderung: DFG (GRK 1441) Regulation von Adenylylzyklasen beim Lesch-Nyhan-Syndrom Projektleitung: Seifert, Roland (Prof. Dr. med.); Kooperationspartner: Göttle, Martin (Dr. rer. nat.), Emory University, Atlanta, GA, USA; Jinnah, Hyder (MD, PhD), Emory University, Atlanta, GA, USA; Förderung: Lesch-Nyhan Children's Research Foundation Forschungsbericht

6 ccmp und cump als neue Second Messenger Projektleitung: Seifert, Roland (Prof. Dr. med.); Kooperationspartner: Schneider, Erich (Prof. Dr. rer. nat.), Inst. für Pharmakologie, MHH; Sandner, Peter (Dr. rer. nat.), Bayer Healthcare, Wuppertal; Stasch, Johannes-Peter (Prof. Dr. rer. nat.), Bayer Healthcare, Wuppertal; Schwede, Frank (Dr. rer. nat.), Biolog, Bremen; Kaever, Volkhard (Prof. Dr. rer. nat.), Core-Unit Massenspektrometrie/Metabolomics MHH; Pich, Andreas (Prof. Dr. rer. nat.), Core-Unit Massenspektrometrie/ Proteomics MHH; Förderung: StrucMed MHH, Bayer Healthcare, Biolog Massenspektrometrische Analyse und Quantifizierung von DNA-Basenmodifikationen in Pseudomonas aeruginosa Projektleitung: Kaever, Volkhard (Prof. Dr. rer. nat.); Kooperationspartner: Häussler, Susanne (Prof. Dr. med.), TWINCORE Hannover; Förderung: TWINCORE, HBRS Analyse Ligand-spezifischer Beta2-Adrenozezeptorkonformationen sowie der Rolle von Beta2- Adrenozeptorpolymorphismen beim Asthma bronchiale Projektleitung: Seifert, Roland (Prof. Dr. med.); Kooperationspartner: Brunskole, Irena (Dr. rer. nat.), Inst. für Pharmazie, Universität Regensburg; Buschauer, Armin (Prof. Dr. rer. nat.), Inst. für Pharmazie, Universität Regensburg; Kabesch, Michael (Prof. Dr. med.), Klinik für Pädiatrische Pneumonologie, MHH; Wainer, irving (PhD), National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA; Förderung: DFG (GRK 760) Der Histamin H2-Rezeptor als neue Zielstruktur für die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie M4/M5 (FAB-Klassifikation) Projektleitung: Seifert, Roland (Prof. Dr. med.); Kooperationspartner: Buschauer, Armin (Prof. Dr. rer. nat.), Inst. für Pharmazie, Universität Regensburg; Ganser, Arnold (Prof. Dr. med.), Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, MHH; Stripecke, Renata (Prof. Dr. rer. nat.), REBIRTH, MHH; Förderung: Studienstiftung des deutschen Volkes Adenylylzyklase-Regulation in Tiermodellen der Herzinsuffizienz Projektleitung: Seifert, Roland (Prof. Dr. med.); Kooperationspartner: Albrecht-Küpper, Barbara (Dr. rer. nat.), Bayer Healthcare, Wuppertal; Schweda, Frank (Prof. Dr. med.), Inst. für Physiologie, Universität Regensburg; Han, Pyung-Lim (PhD), Ewha Womans University, Daehyun-Dong, Südkorea; Förderung: Bayer Healthcare Funktion von Formylpeptidrezeptoren in humanen Linsenepithelzellen Projektleitung: Schneider, Erich (Prof. Dr. rer. nat.); Kooperationspartner: Murphy, Phil (PhD), National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA Pharmakologische, neurophysiologische und neuroanatomische Charakterisierung von Mäusen mit Defekten in verschiedenen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und G-Proteinen Projektleitung: Schneider, Erich (Prof. Dr. rer. nat.); Kooperationspartner: Grothe, Claudia (Prof. Dr. rer. nat.), Inst. für Neuroanatomie, MHH; Neumann, Detlef (Prof. Dr. rer. nat.), Inst. für Pharmakologie, MHH; Seifert, Roland (Prof. Dr. med.), Inst. für Pharmakologie, MHH Rolle des Histamin H4-Rezeptors bei der Colitis ulcerosa Projektleitung: Neumann, Detlef (Dr. rer. nat.); Kooperationspartner: Bleich, Andre (Prof. Dr. rer. nat.), Inst. für Versuchstierkunde, MHH Caenorhabditis elegans als Erkrankungsmodell Projektleitung: Seifert, Roland (Prof. Dr. med.); Kooperationspartner: Timmons, Lisa (PhD), University of Kansas, Lawrence, KS, USA 528 Forschungsbericht 2012

7 Originalpublikationen Appl H, Holzammer T, Dove S, Haen E, Strasser A, Seifert R. Interactions of recombinant human histamine H(1)R, H(2)R, H(3)R, and H(4)R receptors with 34 antidepressants and antipsychotics. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol; 2012;385(2): Beermann S, Glage S, Jonigk D, Seifert R, Neumann D. Opposite effects of mepyramine on JNJ induced amelioration of experimentally induced asthma in mice in sensitization and provocation. PLoS One; 2012;7(1):e30285 Beermann S, Seifert R, Neumann D. Commercially available antibodies against human and murine histamine H(4)-receptor lack specificity. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol; 2012;385(2): Beste KY, Burhenne H, Kaever V, Stasch JP, Seifert R. Nucleotidyl cyclase activity of soluble guanylyl cyclase alpha1beta1. Biochemistry; 2012;51(1): Beste KY, Burkhardt O, Kaever V. Rapid HPLC-MS/MS method for simultaneous quantitation of four routinely administered triazole antifungals in human plasma. Clin Chim Acta; 2012;413(1-2): Birnkammer T, Spickenreither A, Brunskole I, Lopuch M, Kagermeier N, Bernhardt G, Dove S, Seifert R, Elz S, Buschauer A. The bivalent ligand approach leads to highly potent and selective acylguanidine-type histamine H(2) receptor agonists. J Med Chem; 2012;55(3): Büchler G, Wos-Oxley ML, Smoczek A, Zschemisch NH, Neumann D, Pieper DH, Hedrich HJ, Bleich A. Strain-specific colitis susceptibility in IL10-deficient mice depends on complex gut microbiota-host interactions. Inflamm Bowel Dis; 2012;18(5): Gorinski N, Kowalsman N, Renner U, Wirth A, Reinartz MT, Seifert R, Zeug A, Ponimaskin E, Niv MY. Computational and experimental analysis of the transmembrane domain 4/5 dimerization interface of the serotonin 5-HT(1A) receptor. Mol Pharmacol; 2012;82(3): Hammerschmidt A, Chatterji B, Zeiser J, Schröder A, Genieser HG, Pich A, Kaever V, Schwede F, Wolter S, Seifert R. Binding of Regulatory Subunits of Cyclic AMP-Dependent Protein Kinase to Cyclic CMP Agarose. PLoS One; 2012;7(7):e39848 Jain R, Behrens AJ, Kaever V, Kazmierczak BI. Type IV pilus assembly in Pseudomonas aeruginosa over a broad range of cyclic di-gmp concentrations. J Bacteriol; 2012;194(16): Kinast L, von der Ohe J, Burhenne H, Seifert R. Impairment of adenylyl cyclase 2 function and expression in hypoxanthine phosphoribosyltransferase-deficient rat B103 neuroblastoma cells as model for Lesch-Nyhan disease: BODIPY-forskolin as pharmacological tool. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol; 2012;385(7): Lorenzen JM, Broll M, Kaever V, Burhenne H, Hafer C, Clajus C, Knitsch W, Burkhardt O, Kielstein JT. Pharmacokinetics of ampicillin/ sulbactam in critically ill patients with acute kidney injury undergoing extended dialysis. Clin J Am Soc Nephrol; 2012;7(3): Neumann D, Beermann S, Mägel L, Jonigk D, Weber-Steffens D, Männel D, Seifert R. Problems associated with the use of commercial and non-commercial antibodies against the histamine H4 receptor. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol; 2012;385(9): Reher TM, Brunskole I, Neumann D, Seifert R. Evidence for ligandspecific conformations of the histamine H(2)-receptor in human eosinophils and neutrophils. Biochem Pharmacol; 2012;84(9): Reher TM, Neumann D, Buschauer A, Seifert R. Incomplete activation of human eosinophils via the histamine H(4)-receptor: Evidence for ligand-specific receptor conformations. Biochem Pharmacol; 2012;84(2): Schuler D, Lübker C, Lushington GH, Tang WJ, Shen Y, Richter M, Seifert R. Interactions of Bordetella pertussis adenylyl cyclase toxin CyaA with calmodulin mutants and calmodulin antagonists: comparison with membranous adenylyl cyclase I. Biochem Pharmacol; 2012;83(7): Taha H, Dove S, Geduhn J, Konig B, Shen Y, Tang WJ, Seifert R. Inhibition of the adenylyl cyclase toxin, edema factor, from Bacillus anthracis by a series of 18 mono- and bis-(m)ant-substituted nucleoside 5 -triphosphates. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol; 2012;385(1):57-68 Vauth M, Möhner D, Beermann S, Seifert R, Neumann D. Histamine via the histamine H(2)-receptor reduces alpha-cd3-induced interferon-gamma synthesis in murine CD4(+) T cells in an indirect manner. J Interferon Cytokine Res; 2012;32(4): Übersichtsarbeiten Göttle M, Dove S, Seifert R. Bacillus anthracis Edema Factor Substrate Specificity: Evidence for New Modes of Action. Toxins (Basel); 2012;4(7): Seifert R, Beste KY. Allosteric regulation of nucleotidyl cyclases: an emerging pharmacological target. Sci Signal; 2012;5(240):pe37 Seifert R, Dove S. Towards selective inhibitors of adenylyl cyclase toxin from Bordetella pertussis. Trends Microbiol; 2012;20(7): Seifert R, Lushington GH, Mou TC, Gille A, Sprang SR. Inhibitors of membranous adenylyl cyclases. Trends Pharmacol Sci; 2012;33(2):64-78 Abstracts 2012 wurden 20 Abstracts publiziert. Promotionen Beste Kerstin Yvonne (Dr. rer. nat.): Analysis of guanylyl cyclases as nucleotidyl cyclases. Master Försterling Lisa (M.Sc. Biochemie): Regulation der Proliferation und der Genexpression in S49-Lymphom-Zellen durch zyklische Nukleotide. Forschungsbericht

8 Hinz Christine (M.Sc. Biochemie): Metabolismus und Funktion von 2 desoxy-camp in der humanen Zelllinie HEK293. Vauth Marcus (M.Sc. Biomedizin): Analyse der Palmitoylierung von Histaminrezeptoren. Bachelor Knopp Yvonne (B.Sc. Biologie): Untersuchungen zum Effekt von Histamin auf polarisierte T-Zellen der Maus. Opinion on Therapeutic Patents, PLOS One, Faculty of post publication peer review). Kaever, Volkhard (Prof. Dr. rer. nat.): Gutachter für wissenschaftliche Zeitschriften (Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Scientia Pharmaceutica, Future Medicine) Schmidt Laura (B.Sc. Biologie): Vergleichende funktionelle Analysen der beiden Isoformen des murinen Histamin-H2-Rezeptors. Stelling Elisabeth (B.Sc. Biochemie): Analyse der Interaktion der mh3r- und mh4r-signaltransduktion. Wunschel Eva (B.Sc. Biochemie): Klonierung und funktionellen Analysen der rekombinant exprimierten murinen Histamin-Rezeptoren mh2r und mh3r. Stipendien Werner, Kristin: Promotionsstipendium der Studienstiftung des deutschen Volkes/Histamine H2-receptor as drug target in acute myelogenous leukemia. Weitere Tätigkeiten in der Forschung Seifert, Roland (Prof. Dr. med.): Associate Editor für das Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics; Academic Editor für die Open-Access-Zeitschrift PLOS One; Gutachter für Organisationen der Forschungsförderung (Deutsche Forschungsgemeinschaft, Telethon Italy, The Broad Foundation, Los Angeles, CA, USA); Gutachter für wissenschaftliche Zeitschriften (Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology, Molecular Pharmacology, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, PLOS One, Frontiers in Pharmacology, Circulation Research, Journal of Molecular and Cellular Cardiology, British Journal of Pharmacology, Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, Nucleic Acid Research, Science Signaling, Biochimica Biophysica Acta, International Journal of Peptides, Experimental Dermatology, Archiv der Pharmazie, Toxins, Neuroscience Letters, Biochemistry, Journal of Neurochemistry), Gutachter für Professuren für Pharmakologie, Mitglied der Weiterbildungskommission der DGPT, Mitglied des Vorstandes der Deutschen Gesellschaft für Pharmakologie, Prüfungsvorsitzender "Fachpharmakologe DGPT", Stellvertretender Sprecher des Kompetenzzentrums für geschlechtersensible Medizin der MHH, Vertreter für das Fach Pharmakologie in der Expertenkommission zur Erarbeitung der Richtlinien zur Behandlung der Anaphylaxie. Neumann, Detlef (Prof. Dr. rer. nat.): Gutachter für Organisationen der Forschungsförderung (Research Foundation Flanders, Belgium; The Broad Foundation, Los Angeles, CA, USA). Gutachter für wissenschaftliche Zeitschriften (Cytokine, Experimental Biology and Medicine, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Molecular and Cellular Biology, PLOS One, Recent Patents on Drug Delivery and Formulation). Schneider, Erich (Prof. Dr. rer. nat.): Gutachter für wissenschaftliche Zeitschriften (ChemMedChem, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, British Journal of Pharmacology, Expert 530 Forschungsbericht 2012