Medikamentöse Behandlung des Restless-Legs-Syndroms

Transkript

1 Medikamentöse Behandlung des Restless-Legs- Syndroms Bei der Therapie des Restless-Legs-Syndroms (RLS) sollte man sich immer an der subjektiven Besserung der RLS-Symptome, der Schlafstörung und auch der Lebensqualität orientieren. Neben der geeigneten Wahl des Präparates und supportiven Therapien, wie Eisensupplementierung, sollten RLS-Patienten regelmäßig klinisch untersucht werden, auch um die medikamentöse Therapie nötigenfalls anzupassen und wichtige Differenzialdiagnosen rechtzeitig zu erkennen. puhhha/fotolia.com PETER YOUNG Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) ist mit einer Prävalenz von 5 15 % in der Bevölkerung in der neurologischen Praxis als auch in der hausärztlichen und allgemeinmedizinischen Praxis eine klinisch relevante Diagnose. Die diagnostische Abgrenzung zu anderen Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen, wie z. B. den Polyneuropathien oder isolierten Wurzelläsionen wie der Nervenwurzeln L5 oder S1, kann im klinischen Kontext schwierig sein. Das RLS ist eine klinische Diagnose, die anhand von vier diagnostischen Kriterien zu stellen ist. Zusätzlich können supportive Kriterien wie das Ansprechen auf Dopaminergika oder nächtliche, mittels der Polysomnographie im Schlaflabor nachweisbare, periodische Beinbewegungen, die sich bei ca. 70 % der Patienten mit einem klinischen RLS nachweisen lassen, die klinische Verdachtsdiagnose stützen. Die Diagnosestellung ist in der Regel auch im klinischen Alltag ohne zusätzlichen technischen Aufwand möglich. Ein enger Zusammenhang zwischen dem RLS und einer unzureichenden oder nicht durchgeführten Behandlung und der damit einhergehenden beeinträchtigenden Lebensqualität sind unumstritten (1, 2). Schlaf 2014; 3: Mittlerweile ist ebenfalls gut bekannt, dass die Folge eines unzureichend behandelten RLS eine ausgeprägte Schlafstörung mit Tagessymptomen sein kann. Die Tagessymptome eines verkürzten und fragmentieren Nachtschlafes sind Tagesschläfrigkeit, fehlende Konzentrations - fähigkeit, Depressionen, aber auch die fehlende Möglichkeit, den sozialen und beruflichen Tagesanforderungen gerecht zu werden. Vor diesem Hintergrund ist das klinische Erkennen eines RLS und die Abgrenzung zu anderen differenzialdiagnostisch relevanten Symptomen (sogenannte RLS-Mimics) für die Initiierung einer suffizienten Therapie im klinischen Alltag auch für Nicht-Neurologen und für nicht-schlafmedizinisch ausgewiesene Ärzte eine wichtige klinische Tätigkeit. Epidemiologie des RLS Die Prävalenz des RLS variiert in verschiedenen Bevölkerungsgruppen. Es wird von einer Prävalenz von 5 15 % in der Allgemeinbevölkerung ausgegangen (3, 4). In einer großen Studie, in der mittlerweile über Patienten in den USA im Rahmen einer allgemeinen Gesundheitsstudie untersucht worden sind, zeigte sich eine Prävalenz von 11,9 %, wovon wiederum 9,5 % der /

2 Medikamentöse Behandlung des Restless-Legs-Syndroms Patienten angaben, durch die RLS-Symptome nachhaltig in ihren täglichen Aktivitäten und in ihrer Lebensqualität gestört zu sein (5). Mit dieser Prävalenz muss das RLS zu den klinisch relevanten Erkrankungen im Praxisalltag gezählt werden. Jugendliche und Kinder zeigen eine vergleichbare Bewertung der Einschränkung der Lebensqualität durch ein RLS (6). fotoliaxrender/fotolia.com Klinische Präsentation Die vier essenziellen Kriterien für die Diagnosestellung eines RLS sind folgendermaßen definiert (7): 1. Ein Bewegungsdrang der Beine, der mit unangenehmen Sensationen einhergeht. 2. Der Bewegungsdrang oder die unangenehmen Sensationen treten ausschließlich oder verstärkt in Ruhe auf. 3. Eine Besserung und Reduktion der Symptome ist durch Bewegung möglich und die Besserung der Symptome hält für die Zeitdauer der Aktivität an. 4. Es besteht eine Tageszeitabhängigkeit der Symptome. Das bedeutet, dass der Bewegungsdrang oder die Sensationsstörungen nur am Abend oder in der Nacht auftreten oder sich am Abend oder in der Nacht besonders verstärken. Diese essenziellen diagnostischen Kriterien entstammen mittlerweile der wissenschaftlich belegten und klinisch erwiesenen Kenntnis, dass die klinischen Beschreibungen es im Hinblick auf diese Kriterien sehr gut erlauben, das RLS zu anderen ähnliche Symptome auslösende Erkrankungen, wie z. B. Polyneuropathien oder auch Bandscheibenprotrusionen mit Kompression von lumbalen Wurzeln, abzugrenzen. In welchem Maße eine weitere Unterscheidung zwischen der Feststellung des ausschließlichen Bewegungsdrangs und der Empfindungsstörung sinnvoll ist, wird zurzeit diskutiert. Inwieweit es sinnvoll sein kann, zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung des RLS eine weitere Aufteilung der 150 3/2014 diagnostischen Kriterien vorzunehmen, indem die Bewegungsunruhe von den unangenehmen Sensationen zu trennen ist, ist bislang nicht systematisch untersucht (8). Für die Einteilung in RLS-Schweregrade kann eine spezifische Skala, die sogenannte International RLS Rating Scale (IRLS), verwendet werden (9). Im klinischen Gebrauch, im Alltag einer hausärztlichen Praxis oder in einer allgemeinmedizinischen, nicht-schlafmedizinisch spezialisierten Praxis kann diese Skala helfen, den Schweregrad eines RLS einzuschätzen. Bezüglich der Erstmanifestation und Erstdiagnostik eines RLS werden die therapeutischen Optionen im Weiteren beschrieben. Bezüglich der weiteren klinischen Fragestellungen für Patienten, die bereits als von RLS betroffen diagnostiziert sind und im Verlauf betreut werden, gibt es noch einen klinisch relevanten wichtigen Aspekt für die dauerhafte Behandlung: die Augmentation. Unter Augmentation versteht man in der Schlafmedizin eine Verstärkung und Verlegung der Symptome in den gesamten Tagesverlauf hinein. Das bedeutet eine weitgehende Aufhebung der zirkadianen Verstärkung der Symptome, die insbesondere unter bestehender dopaminerger Therapie beobachtet wird (10). Die Symptome können sich im Rahmen der Augmentation in andere Körperregionen (z.b. in den Armen) in stärkerer Ausprägung oder früher im Tagesverlauf zeigen. Dieser Effekt kann auch nach Absetzen von dopaminerger Therapie, selbst wenn sie vermeintlich für den Patienten subjektiv nicht mehr hilfreich war, auftreten (11). Zur Bewertung der Augmentation existieren auch ausgefeilte Augmentationsskalen (12). Im klinischen Gebrauch ist jedoch in der dauerhaften Betreuung unserer Patienten mit RLS immer wieder die Frage zu stellen, ob über die Tageszeit die Bindung weiterhin besteht und ob die Symptome nicht unter der dopaminergen Therapie weiter zunehmen (13). Differenzialdiagnosen des RLS Die wichtigsten klinischen Differenzialdiagnosen des RLS sind (14): Nächtliche Beinkrämpfe, die sich auszeichnen durch unwillkürliche Muskelkontraktio- 2014

3 nen mit tastbaren Verdickungen einzelner Muskelgruppen, insbesondere der Wadenmuskulatur. Die Akathisie ist ebenfalls eine mögliche und wichtige Differenzialdiagnose des RLS, die sich in der Regel durch eine ausführliche Anamnese mit insbesondere der Frage nach Neuroleptika-Medikation vom RLS differenzieren lässt. Klinisch besteht die Akathisie auch aus einer extremen Bewegungsunruhe, die mit einem besonderen Schwerpunkt die Beine betrifft. Und wie beim RLS können ebenfalls die Symptome der Akathisie besonders nachts auftreten. Die Polyneuropathie ist eine der stark verbreiteten, im klinischen Alltag immer wieder auftretenden Erkrankung mit unterschiedlichen Ursachen, von Diabetes bis zu seltenen Stoffwechselerkrankungen, aber auch vorwiegend als primäre Erkrankung im Sinne einer hereditären Neuropathie (15). Sie führt typischerweise zu einer Mischung aus zusätzlichen Symptomen wie Parästhesien und Dysästhesien, aber mit fehlender Funktion des sensiblen Nervensystems in Form von Taubheitsgefühl und Reduktion der Schmerz wahrnehmung (16). Typischerweise lassen neuropathische Beschwerden nicht durch Bewegung nach. Die besondere Betonung der Beschwerden in der Nacht oder bei Wärme sind häufig erschwerende Faktoren in der Differenzialdiagnose zum RLS (17). Die venöse Insuffizienz führt häufiger zu Beschwerden in Bewegung als in Ruhe. Aber die Zunahme der Beschwerden über Nacht ist auch ein oft beschriebenes Symptom der venösen Insuffizienz. Neben dieser wichtigen Differenzialdiagnose des RLS gibt es noch andere Komorbiditäten, die mit dem RLS einhergehen können. Hierzu zählt der Eisenmangel, der aber auch oft im Rahmen eines idiopathischen RLS festgestellt wird. Ebenfalls besteht bei der Urämie gehäuft das Zeichen von RLS und es gibt verschiedene Medikamente, die zu einer Zunahme von RLS führen können. Zu diesen Medikamenten gehören eine Gruppe Antidepressiva, Neuroleptika, Antikonvulsiva, Hormone und verschiedene andere Substanzen ( Tab. 1). Im Rahmen von Schwangerschaften gibt es eine Häufung der Prävalenz des RLS bis zu 26 %, insbesondere im letzten Drittel der Schwangerschaft (18). Die multifaktoriellen Aspekte, die hier zur Zunahme des RLS führen, sind bislang nicht komplett verstanden. Bezüglich der spezifischen Erfordernisse der medikamentösen Therapie eines RLS im Rahmen einer Schwangerschaft wird im Weiteren noch eingegangen werden. Medikamentöse Therapieoptionen für das RLS Die Behandlung von Patienten mit einem RLS ist nach derzeitigen Erkenntnissen immer eine symptomatische Therapie (19). Der zugrundeliegende Mechanismus der Krankheits- und Symptomentstehung ist bislang noch unbekannt. Dies gilt auch weitestgehend für die Besonderheit der Wirkung von Dopaminergika auf das RLS, die supportive Therapie der Eisensubstitution und anderer Medikamente in ihrer ursächlichen Wirkung. Die Ziele in der symptomatischen Behandlung des RLS sind folgende: 1. Erhebung und Reduktion der störenden Symptome in Ruhe und während des Schlafs 2. Verbesserung des Schlafes und der subjektiven Schlafwahrnehmung 3. Verbesserung der am Tage auftretenden Erschöpfung und auch der pathologisch gesteigerten Tagesschläfrigkeit 4. Verbesserung der Lebensqualität In welchem Ausmaß die Behandlung eines RLS auch langfristige möglicherweise kausalbedingte (Ko)Morbiditäten verhindert, ist bislang nicht in großem Maße untersucht. Derzeitig existieren zwei prospektive Studien (20, 21), die keine Schlussfolgerung darüber zulassen, ob ein RLS ein gesichertes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes, einer Herzkreislauferkrankung, eines Schlaganfalls oder Herzinfarktes darstellt. Dopaminerge Therapie Die Behandlung des RLS mit dopaminerg wirkenden Pharmaka ist seit vielen Jahren bekannt Tab. 1 Medikamente, die RLS auslösen oder ein bestehendes RLS verstärken können. Cimetidine Citalopram Carbamazepine Clozapin Flunarizin Fluozetin Haloperidol Lithium L-Thyroxin Promthazine Zomisanide Risperidone Trizyklische AD Methuximid Mianserin Mirtazapin Natriumoxybat Olanzapin Paroxetin Quetiapin Sertalin /

4 Medikamentöse Behandlung des Restless-Legs-Syndroms Tab. 2 Medikamente mit Zulassung für die Indikation mittelschweres bis schweres RLS. Generikum Levodopa/ Benserazid Pramipexol Ropinirol Rotigotin Oxycodon/ Naloxon Handelsname Restex Sifrol Adatrel Neupro Leganto Targin Dosierung/Tag mg # 0,125 0,75 mg 0,5 6 mg 1 3 mg* (Pflaster) 5/2,5 mg bis 40/20 mg Retardpräparat Restex retard Sifrol retard Ropinirol-neuraxpharm, Ropinirol-ratiopharm Pflaster keine * Dosierung auf Indikation RLS bezogen, #Indikation nicht an RLS-Schweregrad gebunden (22). Die zur Verfügung stehenden Präparate sind in Tabelle 2 aufgelistet. Zu diesen Präparaten gehören Nicht-Ergotaminderivate und Dopaminagonisten wie Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin und die Ergotaminderivate und Dopaminagonisten Cabergolin und Pergolid. Ebenfalls gehört in die Gruppe das seit ersten Behandlungsversuchen bekannte Levodopa als die chemische Vorstufe des Dopamins, das wie in der Therapie des M. Parkinson, kombiniert mit dem Decarboxylasehemmer Benserazid, erst im ZNS wirksam zu Dopamin verändert wird und dort seine Wirkung gegen RLS Symptome entfalten kann (23). Gemäß der internationalen und nationalen Leitlinien ist in der Therapie des RLS, wie sie von jedem fünften Patienten mit RLS gewünscht wird, ein abgestuftes Vorgehen sinnvoll. In der Abstufung der Therapiemaßnahmen wird unterschieden zwischen einem milden bis moderaten RLS und einem mittelgradig bis schweren RLS. Formell entsprechend der internationalen IRLS besteht ein mildes bis moderates RLS unter 15 Punkten und ein mittelgradig bis schweres RLS mit einem Punktwert von über 15 Punkten. Nach wie vor wird bei einem milden bis moderaten RLS als First-Line-Therapie L-Dopa in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer empfohlen. Es ist jedoch hier an dieser Stelle anzumerken, dass aus der klinischen Erfahrung und der mittlerweile großen Datenlage von Studien (24) dieses Vorgehen nur bedingt empfohlen werden kann. Das liegt an der hohen Rate von Augmentation unter der Therapie mit L-Dopa. Die Häufigkeit der Augmentation wird in verschiedenen Studien bis zu 60 % beschrieben. Die Abhängigkeit von der Dosis und Therapiedauer ist bekannt (25). Es ist jedoch auch wichtig zu bedenken, dass es durchaus Patienten gibt, die schon nach kurzer Zeit eine Augmentation entwickeln (26). Aus diesem Grunde ist immer wieder der Frage nachzugehen, ob nicht auch initial zur primären Therapie ein Dopaminagonist mit einem sehr viel geringeren Risiko zur Augmentation als First-Line -Therapie dienen kann. Die Gabe von L-Dopa in Kombination mit einem Dekarboxylasehemmer kann in einer unretardierten und retardierten Form zum Abend erfolgen (27). In dieser Kombination werden die RL-Symptome am Abend, während der Patient noch wach ist, gebessert und die Retardpräparation lässt auch während die Nacht eine Symptombesserung erzielen. Die Anwendung von einem derartigen L-Dopa-Präparat, nur bei Bedarf, ist durchaus möglich und kann für Patienten mit leichtem RLS empfohlen werden (28, 29). Die Verträglichkeit von L-Dopa ist in der Regel sehr gut (30). Neben möglichen gastrointestinalen und leichten orthostatischen Beschwerden, muss immer wieder darauf hingewiesen werden, dass es unter dopaminerger Therapie, auch bei Verwendung von L-Dopa in Kombination mit Dekarboxylasehemmern, zu Störungen der Impulskontrolle kommen kann. Für Patienten mit einem RLS ist diese Nebenwirkung sehr viel seltener zu erwarten als bei Patienten mit einem Morbus Parkinson unter Therapie mit L-Dopa (31). Therapie des mittelgradig bis schweren RLS Zur Behandlung des mittelgradig bis schweren RLS kommen verschiedene Dopaminagonisten, die mittlerweile auch für die Therapie des RLS in Deutschland zugelassen sind, in Betracht. Es gibt verschiedene Studien der Evidenzklasse 1, die deren Wirksamkeit belegen (27). In derzeitigem Gebrauch sind nach allseitiger Expertenempfehlung nur noch Dopaminagonisten, die sich aus Non-Ergotamin-Derivaten herleiten /

5 Die ebenfalls z. T. sehr wirksamen Ergotamin-Derivate, wie Cabergolin und Pergolid, sind für die Therapie des RLS nicht zugelassen, da alle im Sinne eines Gruppeneffektes mit einer Fibrose von Herzklappen und/oder des Retroperitonealraums einhergehen können. Die Non-Ergotamin-Derivate Pramipexol, Ropinirol und Rotigotin sind für die symptomatische Therapie des mittelschweren bis schweren RLS zugelassen. Pramipexol Die Wirksamkeit von Pramipexol wurde bei Patienten mit moderaten RLS-Beschwerden in randomisierter, kontrollierter Weise als eindeutig überlegen nachgewiesen (32). Die effektive Dosis lag zwischen 0,25 mg und 0,75 mg pro Tag. Die Beobachtung der Wirksamkeit von Pramipexol über einen Zeitraum von mehr als einem Jahr zeigte eine gute Wirksamkeit bei 78 % der Patienten mit durchgreifender und weiter bestehender Verbesserung und Symptomreduktion des RLS (33). Dieser Effekt war langanhaltend. Nebenwirkungen von Pramipexol können in der Eindosierungsphase auftreten und sich als Übelkeit, orthostatische Dysregulation oder intermittierend auftretende rezidivierend exzessive Tagesschläfrigkeit äußern. In den Studien, die den Aspekt der Augmentation in der Therapie des RLS untersucht haben, konnte gezeigt werden, dass nach neun Monaten ein Drittel der Patienten eine Risikoerhöhung für Augmentation zeigte (34). Die Nebenwirkungen der Pramipexol-Therapie bezüglich der Impulskontrollstörungen wurden beim Restless-Legs-Syndrom nicht beschrieben. Ropinirol Ropinirol ist eine ebenfalls im dopaminergen System agonistisch wirkende Substanz. Ebenso wie für Pramipexol konnte eine ausreichende klinische Wirkung in der Behandlung des RLS gezeigt werden. Unter Ropinirol besserte sich auch die Lebensqualität und der Schlaf (35 38). Hauptnebenwirkungen sind vergleichbar mit Pramipexol: Übelkeit, orthostatische Dysregulation, Benommenheit und Tagesschläfrigkeit. Diese unerwünschten Symptome ließen in der Regel nach Tagen signifikant nach. Über einen Zeitraum von 52 Wochen bestand eine Inzidenz der Augmentation für Ropinirol von 2,3 %. Eine gute Wirksamkeit sollte sich unter langsamer Eindosierung bei 2 mg unretardiertem Ropinieral zeigen (39, 40). Rotigotin Rotigotin ist ebenfalls ein in der Therapie des M. Parkinson angewandter Non-Ergotamin-Derivat und Dopaminagonist. Die Besonderheit an Rotigotin ist die Verfügbarkeit mittels eines transdermalen Systems (unter Verwendung eines Pflasters). Damit stellte Rotigotin das erste transdermal über 24 Stunden wirksame dopaminerge Präparat in der Behandlung des RLS dar. Die Wirksamkeit wurde in zwei Studien der Evidenzklasse 1 belegt. Die langzeitige Anwendung von Rotigotin zeigte über den Zeitraum von fünf Jahren in der für die Therapie des RLS zugelassenen Dosierung von 1 3 mg pro Tag eine Augmentationsrate von maximal 5 %. Damit besteht für Rotigotin als einziger Substanz ein über den Zeitraum von fünf Jahren nachgewiesen geringer Effekt auf eine mögliche Augmentation beim RLS (41). Mittlerweile sind Pramipexol und Ropinirol ebenfalls als oral verfügbare Retardpräparate erhältlich. In welchem Ausmaß diese Präparate einen unterschiedlichen Effekt auf eine Augmentation haben, ist nicht bekannt (42 47). Für die beiden Ergotamin-Derivate Cabergolin und Pergolid konnte ebenfalls in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass sie in der symptomatischen Therapie des RLS sehr gut wirksam sind (48, 49). Diese Präparate sind mittlerweile nicht mehr zugelassen zur RLS- Therapie. Eine Anwendung sollte nur in ganz streng indizierten Fällen erfolgen und es muss unter strenger Indikationsstellung eine regelmäßige Überwachung der Herzklappenfunktion sowie des Retroperitonealraums auf das Vorliegen von oder sich entwickelnden Fibrosen durchgeführt werden (50 52). Opiate Führen die Dopaminagonisten nicht zu einer erfolgreichen Reduktion der Symptome und auch nicht zu einer relevanten Besserung der Gesamtsituation, ist insbesondere bei schwerem RLS die /

6 Medikamentöse Behandlung des Restless-Legs-Syndroms puckillustrations/fotolia.com Indikation für ein Opiat gegeben (53). Mittlerweile ist die Kombination von Oxycodon und Naloxon für das schwere RLS bei Nicht-Ansprechen bei Dopaminergika zugelassen. Die hierzu erforderliche Studie zeigte einen guten Effekt auf die Verbesserung des Schweregrades und die Symptomreduktion des RLS sowie auch auf die Lebensqualität. Die Eindosierung des Kombinationspräparates Oxycodon und Naloxon sollte langsam erfolgen. Eine individuelle Form der Eindosierung ist notwendig im Sinne einer symptombezogenen Titration. Dabei ist eine mittlere Dosis von 20 mg/10 mg verteilt auf zwei Tagesdosen anzustreben. Die Obstipation als Hauptnebenwirkung kann bei entsprechender Aufklärung mitbehandelt werden. Augmentationen sind unter dieser Therapie nicht bekannt (54). Antikonvulsiva Die Verwendung von Antikonvulsiva wie Pregabalin und Gabapentin erfolgt in der Indikation RLS im Off-label-Gebrauch. Aus vereinzelten Studien ist bekannt, dass Gabapentin in einer Dosierung bis zu 1,8 g signifikant gegen RLS wirken kann (55). Ebenfalls ergibt sich für die Substanz Pregabalin ein Effekt bei einer Dosierung von bis zu 300 mg pro Tag mit einer 90 %igen Reduktion der RLS-Beschwerden bei mittelschwerem RLS. Pregabalin verursachte eine Augmentation in 2,1 % der Patienten (56). Die Anwendung von Antikonvulsiva ist seit der Zulassung für die Kombination Oxycodon/Naloxon als dritte Stufe in der symptomatischen Therapie zu sehen (27). Benzodiazepine Clonazepam wurde in früheren Jahren häufiger für die Therapie des RLS eingesetzt (57). Die Verbesserung des Schlafes und eine Reduktion der Arousals und damit assoziierter periodischen Beinbewegungen im Schlaf durch Benzodiazepine, insbesondere Clonazepam, konnte gezeigt werden, jedoch nicht ein direkter Effekt auf die Reduktion der RLS-Beschwerden. Somit hat Clonazepam als Benzodiazepin einen ähnlichen Stellenwert in der begleitenden Therapie wie die Dopaminergika, Opiate oder Antikonvulsiva (27). Begleitende Therapien Eisensubstitution Es ist mittlerweile gut belegt, dass unter einer Substitution von Eisen bei niedrigem Ferritin (<50 U/l) eine Verbesserung der Restless-Legs- Symptome erreicht werden kann. Hierzu ist eine orale Gabe ausreichend; die wenigen Untersuchungen zu einer i.v.-supplementierung zeigten im Vergleich zu oraler Verabreichung keinen nennenswerten Effekt (58, 59). Magnesium Eine kleine Studie zeigte unter 300 mg Magnesium pro Tag eine Verbesserung des RLS. In der Regel ist dieser Effekt nicht sehr lang anhaltend. Verschiedene Einzelfallberichte beschreiben jedoch eine signifikante Besserung durch Magnesium (60, 61). RLS-Therapie während der Schwangerschaft Aufgrund der besonderen Situation in der Schwangerschaft und der dann bekannten Zunahme von RLS-Beschwerden (62) ist die Frage zur medikamentösen Therapie in dieser besonderen Lebenssituation eine häufig wiederkehrende klinische Situation. Kontrollierte Studien zur Behandlung des RLS während der Schwangerschaft bestehen nicht. Die Anwendung von Dopaminagonisten in der Schwangerschaft ist für einzelne Fälle von Frauen mit M. Parkinson und gleichzeitiger Therapie mit Pramipexol beschrieben (18). Hier konnten keine gesicherten unerwünschten Wirkungen auf Fötus oder Mutter berichtet werden. Ebenfalls gibt es einzelne Berichte zur L-Dopa-Therapie während der Schwangerschaft, die keinen sicheren Hinweis auf eine Kontraindikation dieser Substanzen gegeben haben. Bezüglich Opiaten konnte aus vielen anderen Indikationen gezeigt werden, dass in der Frühschwangerschaft Opiate sicher für das Kind und 154 3/

7 die Mutter sind. In der Spätschwangerschaft kann durch die respiratorischen (Atmung-hemmenden) Einflüsse eine Gefährdung für das Kind entstehen. Für die Schwangerschaft nimmt die Indikation zur Anwendung von Benzodiazepin eine Sonderstellung ein. Hier kann eine Therapie mit Clonazepam und Magnesium versucht werden (60), insbesondere auch, um den Schlaf der Patientinnen während dieser Phase zu verbessern. Die Anwendung von Antikonvulsiva in der Schwangerschaft ist aufgrund der großen Datenlage bei epilepsiekranken Patientinnen gut untersucht. Aus klinischer Sicht kann bei der Frage, ob Dopaminagonisten vorübergehend ersetzt werden, die Wahl auf Antikonvulsiva, wie Gabapentin oder Pregabalin, fallen (18, 60, 63, 64). Ebenfalls sollte ein wichtiger differenzialtherapeutischer Faktor in der Schwangerschaft die Supplementierung von Eisen sein (65). Die Literatur zu diesem Artikel ist online frei verfügbar unter Fazit für die Praxis Für die Therapie des RLS bestehen verschiedene Möglichkeiten der Nutzung unterschiedlicher Substanzgruppen. Zugelassen sind Levodopa, verschiedene Dopaminagonisten (Pramipexol, Ropinirol und Rotigotine) und als Opiat die Kombination Oxycodon mit Naloxon. Im Off-label-Gebrauch stehen die Antikonvulsiva Pregabalin und Gabapentin zur Verfügung. Benzodiazepine zeigen sich nicht sicher wirksam, können aber insbesondere in der Schwangerschaft eine Ausweichmedikation darstellen. Bei der Therapie des RLS sollte man sich immer an den Fragen der subjektiven Verbesserung der eigentlichen RLS- Symptome, der Schlafstörung und auch der Lebensqualität orientieren. Neben der geeigneten Wahl des Präparates und der supportiven Therapien, wie Eisensupplementierung, sollten RLS-Patienten regelmäßig klinisch untersucht werden und auch bezüglich der Therapiemöglichkeiten immer wieder den Arzt-Patienten-Kontakt suchen. Autor Prof. Dr. Peter Young Klinik für Schlafmedizin und Neuromuskuläre Erkrankungen, Münster CME-Fortbildung online Die Teilnahme an der CME-Fortbildung ist ausschließlich online möglich unter Bei den 10 Fragen und 5 Antwortmöglichkeiten ist immer nur eine Antwort pro Frage zutreffend. Teilnahmeschluss ist der 01. Oktober Als Abonnent der SCHLAF nehmen Sie nach Angabe Ihrer Abonnement-Nummer kostenlos am CME-Programm teil. Als Nichtabonnent benötigen Sie CME-Credits Informationen hierzu finden Sie unter Beantworten Sie mindestens 70 % der Fragen richtig, erhalten Sie eine Bescheinigung mit der Bestätigung über 2 Fortbildungspunkte /

8 Medikamentöse Behandlung des Restless-Legs-Syndroms Literatur 1. Kushida C, Martin M, Nikam P et al. Burden of restless legs syndrome on health-related quality of life. Qual Life Res 2007; 16: Kushida CA. Clinical presentation, diagnosis, and quality of life issues in restless legs syndrome. Am J Med 2007; 120: S4 S Hogl B, Kiechl S, Willeit J et al. Restless legs syndrome: a community-based study of prevalence, severity, and risk factors. Neurology 2005; 64: Allen RP, Bharmal M, Calloway M. Prevalence and disease burden of primary restless legs syndrome: results of a general population survey in the United States. Mov Disord 2011; 26: Gamaldo CE, Benbrook AR, Allen RP et al. Childhood and adult factors associated with restless legs syndrome (RLS) diagnosis. Sleep Med 2007; 8: Silva GE, Goodwin JL, Vana KD et al. Restless Legs Syndrome, Sleep, and Quality of Life among Adolescents and Young Adults. J Clin Sleep Med 2014; 10: Allen RP, Picchietti D, Hening WA et al. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003; 4: Hening WA, Allen RP, Washburn M et al. The four diagnostic criteria for Restless Legs Syndrome are unable to exclude confounding conditions ( mimics ). Sleep Med 2009; 10: Walters AS, LeBrocq C, Dhar A et al. Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Med 2003; 4: Allen RP, Earley CJ. Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 1996; 19: Allen RP, Ondo WG, Ball E et al. Restless legs syndrome (RLS) augmentation associated with dopamine agonist and levodopa usage in a community sample. Sleep Med 2011; 12: Frauscher B, Gschliesser V, Brandauer E et al. The severity range of restless legs syndrome (RLS) and augmentation in a prospective patient cohort: association with ferritin levels. Sleep Med 2009; 10: Garcia-Borreguero D, Williams AM. Dopaminergic augmentation of restless legs syndrome: the scope of the problem. Sleep Med 2011; 12: Ondo WG. Common comorbidities and differential diagnosis of restless legs syndrome. J Clin Psychiatry 2014; 75: e Boentert M, Dziewas R, Heidbreder A et al. Fatigue, reduced sleep quality and restless legs syndrome in Charcot- Marie-Tooth disease: a web-based survey. J Neurol 2010; 257: Shah RS, Rajabally YA. Restless legs syndrome in sensory axonal neuropathy: A case-control study. Rev Neurol (Paris) 2013; 169: Gemignani F, Brindani F. Restless legs syndrome associated with peripheral neuropathy. Eur J Neurol 2007; 14: e9-e Manconi M, Govoni V, De Vito A et al. Restless legs syndrome and pregnancy. Neurology 2004; 63: Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P et al. Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice. Mov Disord 2008; 23: Winter AC, Schurks M, Glynn RJ et al. Restless legs syndrome and risk of incident cardiovascular disease in women and men: prospective cohort study. BMJ Open 2012; 2: e Winter AC, Schurks M, Glynn RJ et al. Vascular risk factors, cardiovascular disease, and restless legs syndrome in women. Am J Med 2013; 126: , 227 e Akpinar S. Restless legs syndrome treatment with dopaminergic drugs. Clin Neuropharmacol 1987; 10: Comella CL. Restless legs syndrome: treatment with dopaminergic agents. Neurology 2002; 58: S Hogl B, Paulus W, Clarenbach P et al. Restless legs syndrome: diagnostic assessment and the advantages and risks of dopaminergic treatment. J Neurol 2006; 253 (Suppl 4): IV Littner MR, Kushida C, Anderson WM et al. Practice parameters for the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep 2004; 27: Maestri M, Fulda S, Ferini-Strambi L et al. Polysomnographic record and successful management of augmentation in restless legs syndrome/willis-ekbom disease. Sleep Med 2014; 15: Hornyak M, Scholz H, Kohnen R et al. What treatment works best for restless legs syndrome? Meta-analyses of dopaminergic and non-dopaminergic medications. Sleep Med Rev 2014; 18: Brodeur C, Montplaisir J, Godbout R et al. Treatment of restless legs syndrome and periodic movements during sleep with L-dopa: a double-blind, controlled study. Neurology 1988; 38: Sandyk R, Bernick C, Lee SM et al. L-dopa in uremic patients with the restless legs syndrome. Int J Neurosci 1987; 35: England SJ, Picchietti DL, Couvadelli BV et al. L-Dopa improves Restless Legs Syndrome and periodic limb movements in sleep but not Attention-Deficit-Hyperactivity Disorder in a double-blind trial in children. Sleep Med 2011; 12: Garcia-Borreguero D, Larrosa O, Granizo JJ et al. Circadian variation in neuroendocrine response to L-dopa in patients with restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: Winlow W. Pramipexole in restless legs syndrome: an evidence-based review of its effectiveness on clinical outcomes. Core Evid 2005; 1: Winkelman JW, Sethi KD, Kushida CA et al. Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndrome. Neurology 2006; 67: Winkelman JW, Johnston L. Augmentation and tolerance with long-term pramipexole treatment of restless legs syndrome (RLS). Sleep Med 2004; 5: Allen R, Becker PM, Bogan R et al. Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleep parameters in patients with restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: Hansen RA, Song L, Moore CG et al. Effect of ropinirole on sleep outcomes in patients with restless legs syndrome: meta-analysis of pooled individual patient data from randomized controlled trials. Pharmacotherapy 2009; 29: Saletu B, Gruber G, Saletu M et al. Sleep laboratory studies in restless legs syndrome patients as compared with normals and acute effects of ropinirole. 1. Findings on objective and subjective sleep and awakening quality. Neuropsychobiology 2000; 41: Saletu M, Anderer P, Saletu B et al. Sleep laboratory studies in restless legs syndrome patients as compared with normals and acute effects of ropinirole. 2. Findings on periodic -- 3/

9 leg movements, arousals and respiratory variables. Neu - ropsychobiology 2000; 41: Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P et al. Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome: results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: Trenkwalder C. The weight of evidence for ropinirole in restless legs syndrome. Eur J Neurol 2006; 13 (Suppl 3): Benes H, Garcia-Borreguero D, Ferini-Strambi L et al. Augmentation in the treatment of restless legs syndrome with transdermal rotigotine. Sleep Med 2012; 13: Garcia-Borreguero D, Oertel W, Trenkwalder C. Treatment of restless legs syndrome with rotigotine. Lancet Neurol 2011; 10: Hogl B, Oertel WH, Stiasny-Kolster K et al. Treatment of moderate to severe restless legs syndrome: 2-year safety and efficacy of rotigotine transdermal patch. BMC Neurol 2010; 10: Inoue Y, Hirata K, Hayashida K et al. Efficacy, safety and risk of augmentation of rotigotine for treating restless legs syndrome. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2013; 40: Merlino G, Serafini A, Robiony F et al. Restless legs syndrome: differential diagnosis and management with rotigotine. Neuropsychiatr Dis Treat 2009; 5: Sixel-Doring F, Trenkwalder C. Rotigotine transdermal delivery for the treatment of restless legs syndrome. Expert Opin Pharmacother 2010; 11: Trenkwalder C, Benes H, Poewe W et al. Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legs syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2008; 7: Stiasny K, Wetter TC, Winkelmann J et al. Long-term effects of pergolide in the treatment of restless legs syndrome. Neurology 2001; 56: Trenkwalder C, Benes H, Grote L et al. Cabergoline compared to levodopa in the treatment of patients with severe restless legs syndrome: results from a multi-center, randomized, active controlled trial. Mov Disord 2007; 22: Tintner R, Manian P, Gauthier P et al. Pleuropulmonary fibrosis after long-term treatment with the dopamine agonist pergolide for Parkinson Disease. Arch Neurol 2005; 62: Hirani N, Bayliff CC, McCormack DG. Diagnosis and management of pergolide-induced fibrosis. Mov Disord 2005; 20: ; author reply Mondal BK, Suri S. Pergolide-induced retroperitoneal fibrosis. Int J Clin Pract 2000; 54: Walters AS, Wagner ML, Hening WA et al. Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in a randomized double-blind trial of oxycodone versus placebo. Sleep 1993; 16: Trenkwalder C, Benes H, Grote L et al. Prolonged release oxycodone-naloxone for treatment of severe restless legs syndrome after failure of previous treatment: a doubleblind, randomised, placebo-controlled trial with an openlabel extension. Lancet Neurol 2013; 12: Thorp ML, Morris CD, Bagby SP. A crossover study of gabapentin in treatment of restless legs syndrome among hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2001; 38: Allen RP. Pregabalin versus pramipexole for restless legs syndrome. N Engl J Med 2014; 370: Joy MS. Clonazepam: benzodiazepine therapy for the restless legs syndrome. ANNA J 1997; 24: Trotti LM, Bhadriraju S, Becker LA. Iron for restless legs syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2012; 5: CD Allen RP, Earley CJ. The role of iron in restless legs syndrome. Mov Disord 2007; 22 (Suppl 18): S Bartell S, Zallek S. Intravenous magnesium sulfate may relieve restless legs syndrome in pregnancy. J Clin Sleep Med 2006; 2: Hornyak M, Voderholzer U, Hohagen F et al. Magnesium therapy for periodic leg movements-related insomnia and restless legs syndrome: an open pilot study. Sleep 1998; 21: Hensley JG. Leg cramps and restless legs syndrome during pregnancy. J Midwifery Womens Health 2009; 54: Djokanovic N, Garcia-Bournissen F, Koren G. Medications for restless legs syndrome in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can 2008; 30: Srivanitchapoom P, Pandey S, Hallett M. Restless legs syndrome and pregnancy: A review. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20: Picchietti DL, Wang VC, Picchietti MA. Intravenous iron given prior to pregnancy for restless legs syndrome is associated with remission of symptoms. J Clin Sleep Med 2012; 8: /