Der Dopaminagonist neu in der Behandlung von RLS

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1 Der Dopaminagonist neu in der Behandlung von RLS

2 Dr. Müller, ich habe schon eine Ewigkeit nicht mehr richtig geschlafen. Ich bin todmüde und habe ein eigenartiges, gräss-liches kribbelndes Gefühl in den Beinen. Zu welcher Tageszeit haben Sie dieses Gefühl?

3 Normalerweise abends und in der Nacht, wenn ich versuche einzuschlafen.. Gibt es irgendetwas, das dieses Gefühl stoppt?

4 Wenn ich aufstehe und umhergehe verschwindet dieses merkwürdige Gefühl, aber nur kurz. Erzählen Sie mir mehr über Ihre Missempfindungen.

5 Ich spüre es tief in meinen Beinen und habe den unbändigen Drang mich zu bewegen. 10% aller Erwachsenen haben jede Nacht dieselben Beschwerden wie Sie. Sie haben das Restless-legsSyndrom, eine neurologische Erkrankung.

6 Restless legs Syndrom Epidemiologie Klinik Pathophysiologie Diagnostik Therapie

7 Was ist RLS? Häufige neurologische Erkrankung Unwiderstehlicher Bewegungsdrang der Beine, oft verbunden mit quälenden Missempfindungen Eine wesentliche Ursache für Schlafstörungen Gut therapierbar

8 Restless legs Syndrom (RLS) 1685 Thomas Willis publiziert erstmals die Symptome ( ) 1945 der schwedische Neurologe Karl-Axel Ekbom prägt den Begriff Restless - legs - Syndrom ( ) 1995 IRLSSG aktualisiert Diagnosekriterien (Update 2002 NIH)

9 Definition RLS ist charakterisiert durch unangenehme, oft quälende Dys- oder Parästhesien der Beine, seltener auch der Arme, die ausschließlich in Ruhesituationen, ganz besonders ausgeprägt in den Abend- und Nachtstunden auftreten und mit einem erheblichen Bewegungsdrang und motorischer Unruhe verbunden sind. Die Beschwerden können einseitig, beidseitig oder alternierend auftreten und sind typischerweise durch Bewegung oder Aktivität zu lindern bzw. zu beseitigen. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2005

10 Kriterien Heftiger Bewegungsdrang der Beine, begleitet von Missempfindungen Bewegungsunruhe im Bestreben, sich von den Symptomen zu befreien RLS Symptomverschlechterung abends oder nachts Symptome beginnen/verschlechtern sich in Ruhe und bessern sich bei Bewegung insbesondere Gehen Walters et al Mov Disorders 1995; Allen et al Sleep Med 2003

11 Epidemiologie Prävalenz: bis 10 % der Erwachsenen Erstsymptomatik: 20 Jahre alt 38 % Prävalenz: höheres Alter Frauen > Männer Allen et al. Arch Intern Med. 2005;165:

12 Restless legs Syndrom: Häufigkeit (REST General Population Study) Population Auswahl Frankreich RLS selten RLS 1 x pro Woche RLS 2 x pro Woche klinisch-relevante RLS-Erkrankte * 10,8 % 6,6 % 5,5 % 4,2 % 4,1 % 2,7 % 2,0 % 1,3 % 6,7 % 4,2 % 3,1 % 2,4 % 4,9 % 3,5 % 3,1 % 2,0 % 8,6 % 5,6 % 4,9 % 2,3 % 7,6 % 5,8 % 4,8 % 3,1 % 7,2 % 5,0 % 4,1 % 2,7 % (n = 1.884) Deutschland (n = 1.929) Italien (n = 1.768) Spanien (n = 1.896) Großbritannien (n = 1.950) USA (n = 5.964) Gesamt (n = ) Die Auswahl beinhaltet keine Responder die jünger als 18 Jahre sind. * RLS-Erkrankte berichten über mindestens 2 x pro Woche RLS mit mittlerer bis starker Beeinträchtigung der Lebensqualität. REST General Population Study: USA, Germany, UK, France, Spain, Italy Allen et al. Arch Intern Med. 2005;165:

13 RLS eine Herausforderung 1 x Woche RLS Symptome 9,6 % (N = 2.223) 2 x Woche RLS Symptome 40,4 % (N = 899) Patienten aus 5 Ländern werden befragt: Patienten (9,6 %) berichten über RLS Symptome 1 x / Woche RLS wird oft - unter- oder fehldiagnostiziert - oft fehlbehandelt Nach: Hening W et al Sleep Med 2004; 5(3): Vorstellung beim Arzt 16,1 % (N=357) Richtige Diagnose RLS 12,9 % (N=46) Geeignete RLS Therapie 8,7 % (N=31)

14 Co-Morbiditäten Durchblutungsstörungen Arthritis Depression Rückenprobleme Andere: Varikosis, Bewegungsmangel, Diabetes etc. Hening W et al Sleep Med 2004; 5(3):

15 Stationen der Diagnosefindung Hausarzt Internist Neurologe Patient Orthopäde Schlaflabor

16 Symptombeschreibungen von Patienten Ameisen unter der Haut Juckende Knochen Kribbeln in den Beinen Coca-Cola in den Venen Strom geht durchs Bein

17 Quelle: MB-Workshop

18 Eigenschaften des RLS Periodische Beinbewegungen im Schlaf Richtig! Periodische Beinbewegungen im Wachzustand Richtig! Nächtliche Beinkrämpfe Falsch! Immer beide Beine betroffen Falsch!

19 Beschwerden von Patienten Schlafstörung 43,4 % Missempfindung der Beine 27,0 % Schmerzen 21,4 % Bewegungsdrang 11,8 % Unfähigkeit sich zu entspannen 11,1 % Erschöpfung/Müdigkeit 10,2 % Zuckungen der Beine 9,3 % Tagesmüdigkeit 6,0 % 0% Nach: Hening W et al Sleep Med 2004; 5(3): % 20 % 30 % 40 %

20 Klinik I Bewegungsdrang der Extremitäten, ausschließlich oder überwiegend in Ruhe und Entspannung Sensible Symptome: Missempfindungen in den Extremitäten wie Kribbeln, Ziehen, Reißen, Schmerzen Verstärkung der Symptomatik gegen Abend oder nachts Besserung der Symptome durch Bewegen der Beine, Umhergehen, Lagewechsel im Bett, Reiben oder Massieren der Beine Oertel W.H. Deutsches Ärzteblatt 2000; 44:A2932 A2940

21 Klinik II Periodische Beinbewegungen (PLM) % im Schlaf/Wachzustand in Ruhe (ein- oder beidseitig) Ein- und Durchschlafstörungen Tagesmüdigkeit, Erschöpfung Schlafprofil: - verlängerte Einschlaflatenz - häufiger nächtliche Wachphasen - Verringerung von Tief- und REM-Phasen Oertel W.H. Deutsches Ärzteblatt 2000; 44:A2932 A2940 Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2005 > 90 %

22 Periodische Beinbewegungen (PLM) Aus dem Schlaflabor: PLM im Schlaf PLM im Wachzustand in Ruhe

23 Schlafprofil Arousal durch RLS RLS-Patient wach REM I II III Stunden Kontrollperson wach REM I II III Stunden

24 Klinik III Klinischer Verlauf initial meist fluktuierend, im Verlauf kontinuierlich oder progredient Auftreten / Exazerbationen durch: Eisenmangel, Niereninsuffizienz, Schwangerschaft, Medikamente Evtl. positive Familienanamnese autosomal-dominante Vererbung Oertel W.H. Deutsches Ärzteblatt 2000; 44:A2932 A2940

25 Auftreten des RLS in den verschiedenen Lebensdekaden 8 RLS Patienten (N=416) Gesamt Männer Frauen Prävalenz (%) Altersgruppe RLS kann bereits in jungen Jahren auftreten und über eine Reihe von Jahren allmählich fortschreiten. RLS wird in der Regel im mittleren Lebensalter diagnostiziert, wenn die Symptome die Lebensqualität des Patienten beeinträchtigen. Allen RP, Earley CJ. J Clin Neurophysiol 2001;18: Allen RP, et al. Arch Intern Med 2005;165: Trenkwalder C, et al. Lancet Neurol 2005;4: Allen RP, et al. Sleep Med 2003;4:

26 Primäres / idiopathisches RLS Häufigste Form des RLS Keine auslösende Grunderkrankung Positive Familienanamnese in % aller Fälle

27 Sekundäres / symptomatisches RLS Niereninsuffizienz Schwangerschaft, 3.Trimenon Eisenmangel Rheumatoide Arthritis Morbus Parkinson Polyneuropathie nach Therapie mit: D2-Antagonisten Antidepressiva Neuroleptika (auch atypische) Nach: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2005

28 Sekundäres RLS durch Medikamente Ein pharmakogen induziertes RLS wurde überwiegend beobachtet bei: dopaminantagonistisch wirkenden Substanzen, wie klassische Neuroleptika tri- und tetrazyklischen Antidepressiva Serotonin-Wiederaufnahmehemmern atypischen Neuroleptika Nach: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2005

29 Periodische Beinbewegung PLM PLM = Periodic Limb Movement s 0,5 5 s s 0,5 5 s 5 90 s 0,5 5 s Mindestens 4 Einzelbewegungen Aktivität des M. Tibialis anterior Oertel W.H. Deutsches Ärzteblatt 2000; 44:A2932 A ,5 5 s

30 Pathophysiologie I Idiopathisches RLS noch ungeklärt wahrscheinlich: Neurotransmittersysteme beteiligt in bildgebenden Untersuchungen fanden sich vereinzelt grenzwertig erniedrigte dopaminerge striatale Rezeptorbindungen Funktionsstörung im dopaminergen System? Nach: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2005

31 Pathophysiologie II Beteiligung von Hirnstamm- und Kleinhirnstrukturen beim Auftreten motorischer RLS-Symptome Temporäre Enthemmung spinaler Bahnen Beeinflussung der Neurotransmittersysteme durch Eisenmangel? Nach: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2005

32 Auswirkungen auf die Lebensqualität RLS Patienten (n=158) Patienten in der US-Allgemeinbevölkerung mit: Typ 2 Diabetes mellitus (n=541) (Durchschnitts-) Score 100 Depression (n=502) Körperl. Funktionsfähigkeit Rollenfunktion körperlich Schmerz Allgemeine Energie/ Gesundheit Vitalität SF-36 Fragebogen zum Gesundheitszustand Nach Allen RP, et al. Arch Intern Med. 2005;165: Soziale Integration Rollenfunktion emotional Psychisches Wohlbefinden

33 Auswirkungen auf die Lebensqualität Patienten aus 5 Ländern werden befragt: RLS-Beschwerden 1 x pro Woche n = Patienten RLS-Beschwerden 2 x pro Woche n = 899 Patienten 40,4 % n = 899 Patienten mit RLS-Beschwerden 2 x pro Woche Relevante Einschränkung der Lebensqualität n = 551 Patienten 61,3 % 36,3 % n = 551 Patienten mit relevanter Einschränkung der Lebensqualität n = 200 Patienten mit schwerer Einschränkung der Lebensqualität 9 % aller Patienten mit RLS-Beschwerden sind in ihrer Lebensqualität schwer eingeschränkt. Hening W, et al. Sleep Med. 2004;5:

34 Auswirkungen auf die Lebensqualität Patienten aus 5 Ländern wurden befragt: RLS-Beschwerden 1 x pro Woche n = Patienten RLS-Beschwerden 2 x pro Woche n = 899 Patienten Relevante Einschränkung der Lebensqualität n = 551 Patienten Patienten mit schwerer Einschränkung der Lebensqualität n = 200 Hening W, et al. Sleep Med. 2004;5: % aller Patienten mit RLS-Beschwerden sind in ihrer Lebensqualität schwer eingeschränkt.

35 Psychosoziale Konsequenzen RLS Schlafstörung Beeinträchtigung kognitiver Funktionen Tagesmüdigkeit Beziehungsprobleme Depression Verschlechterung anderer Erkrankungen Beeinträchtigung der Leistungsfähigkeit am Arbeitsplatz Verschlechterung der Lebensqualität Arbeits-/Berufsunfähigkeit Montplaisir J, et al. Mov Disord. 1997;12:61 65 Wellbery CE. Am Fam Physician. 2000;62:51 52

36 Diagnostik I Minimalkriterien Sensible Störungen: Parästhesien, Dysästhesien, Missempfindungen, Kribbeln, Schmerzen in den Extremitäten, Bewegungsdrang der Beine, uni- oder bilateral Motorische Unruhe: Bewegungsdrang und Ruhelosigkeit Drehen, Wälzen im Bett, Umhergehen, Reiben und Schütteln der Beine Auftreten + Verstärkung der Symptomatik in Ruhe Erleichterung der Symptomatik durch Bewegung Tagesrhythmik Symptome nehmen abends und nachts zu Nach: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2005 Allen RP, et al. Sleep Med 2003;4:

37 Diagnostik II Zusatzkriterien Schlafstörungen & Folgen Periodische Beinbewegungen Unauffällige neurologische Untersuchung Positive Familienanamnese Ansprechen auf dopaminerge Therapie Klinischer Verlauf: - initial fluktuierend - später kontinuierlich oder progredient Nach: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2005 Allen RP, et al. Sleep Med 2003;4:

38 Diagnostik III EMG und NLG zur Abgrenzung einer Polyneuropathie bei idiopathischem RLS i.d.r. unauffällig Laboruntersuchungen (zum Ausschluss eines symptomatischen RLS) Blutbild und Ferritin Nierenfunktionswerte TSH, ggf. Schilddrüsenhormone Allen RP, et al. Sleep Med 2003;4: Montplaisir J, et al. Mov Disord. 1997;12:61 65

39 Diagnostik IV Polysomnographie grundsätzlich nicht erforderlich Indikation pro Polysomnographie bei: Patienten - mit atypischem RLS oder anhaltenden Schlafstörungen unter Therapie - mit Leitsymptom Tagesmüdigkeit und gering ausgeprägten RLS-Beschwerden - vor dem Erwachsenenalter mit schwerem RLS vor Beginn der Therapie - mit RLS und zusätzlichen schlafbezogenen Atmungsstörungen - bei denen ein Gutachten anzufertigen ist Hornyak M, Somnologie 2001;5:

40 Differenzialdiagnosen I Senso-motorische Symptome Muskelzittern (Benigne Faszikulationen) Einschlafmyoklonien Chronisches Schmerzsyndrom anderer Ätiologie Unfähigkeit zu sitzen (Akathisie) Wadenkrämpfe Schädigung peripherer Nerven (Polyneuropathie) Schädigung einer Nervenwurzel (Radikulopathie) Chronisch venöse Insuffizienz Oertel W.H. Deutsches Ärzteblatt 2000; 44:A2932 A2940

41 Differenzialdiagnosen II Überwiegend Schlafstörungen und / oder Tagesmüdigkeit Schlaf-Apnoe-Syndrom REM-Schlaf-Verhaltensstörung Nach: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2005

42 RLS-Selbsttherapie Aus dem Schlaflabor: Umhergehen Bein(e) aus dem Bett hängen (Kälte!) Kratzen Kalte Duschen Beine strecken Einreiben der Beine* werden von den Patienten häufig berichtet, führen jedoch nur zu kurzfristiger Erleichterung. Eisenseher I. 78. Jahrestagung der DGN, Satellitensymposium 2005 *Stiasny et al. 2002

43 Bisherige Therapiestrategien RLS mit Einschlafstörungen: L-Dopa / Benserazid 100/25 mg (max. 2 Tabl.) etwa eine Stunde vor dem Schlafengehen RLS mit Ein- und Durchschlafstörungen: Retardiertes L-Dopa / Benserazid 100/25mg (max. 2 Tabl.) zusätzlich zur Abenddosis des nicht-retardierten L-DopaPräparates Nach: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2005

44 Therapiestrategien RLS mit Beschwerden tagsüber: z.b. bei Einsetzen der Beschwerden oder eine halbe Stunde vor Dialysebeginn: L-Dopa / Benserazid 100/25 mg; schnell anflutende, lösliche Tablette RLS mit Dosissteigerung und Augmentation: Zusätzliche Gabe / Umstellung auf Dopaminagonisten evtl. zusätzlich Domperidon Falls erfolglos: Umstellung / Kombination mit anderen Wirkstoffen: Opiate, Gabapentin CAVE! Opiate und Gabapentin sind für die Indikation RLS nicht zugelassen. Nach: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2005

45 Problematik L-Dopa Time shift: Verschiebung der Symptome von den Nachtin die Tagstunden Augmentation: Auftreten von ungewöhnlich schweren Symptomen bereits am Nachmittag (> 80% der Patienten) Rebound: Wiederauftreten der RLS-Symptome in den frühen Morgenstunden (25% der Patienten) Toleranzentwicklung: Wirkungsverlust der Dosis Nach: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2005

46 Nebenwirkungen von L-Dopa Gastrointestinal:Übelkeit, Erbrechen, Obstipation bei % zu Beginn der Behandlung. Therapie: Motilum 3 x mg Kardiovaskulär: Orthostatische Hypotonie, Arrhythmie, Tachykardie, Tachyarrhythmie (meist bei kardialer Vorschädigung), unter Anästhesie plötzliche unerwartete RRSchwankungen (Unterbrechen der L-Dopa-Therapie 12 Stunden vor Operation) Sonstige: Pollakisurie, Inkontinenz, vermehrtes Schwitzen, selten Steigerung der Libido, Geschmacksstörungen Späte Nebenwirkungen: Wirkungsschwankungen, Dyskinesien, Dystonien, Schlafstörungen, Agitiertheit, intensive Träume, visuelle Verkennung, Halluzinationen (meist optisch) paranoid-halluzinatorische Symptome Quelle: MB-Workshop

47 RLS-Therapie mit L-Dopa Vorteile Nachteile Effektiv und gut verträglich Kurze Wirkdauer Schneller Wirkungseintritt Gut steuerbar Bei stärker ausgeprägtem RLS oft nicht ausreichend wirksam Keine lange Auftitrierung Rebound-Phänomen Entwicklung einer Augmentation der RLS-Beschwerden Keine Einnahme mit eiweißreicher Kost Meist 2-malige Einnahme erforderlich Quelle: MB-Workshop

48 RCT s* bei idiopathischem RLS: % Besserung in Relation zu Placebo Substanz Bromocriptin n= RLS subjektiv PSGSchlafeffizienz PLMS Index 6 k.a. + 18,2 % -75 % ,6 % k.a. k.a. 6-22,5 % k.a. k.a. Clonidin 10-52,2 % -1,4 % +33,2 % L-Dopa 86-34,8 % +10,6 % -47,6 % Oxycodon 11-52,9 % +47,3 % -88,9 % Pergolid 49-86,8 % +32,6 % -84,2 % 6 k.a. +21,5 % -56,9 % 10-62,0 % k.a. -72,7 % Carbamazepin Clonazepam Propoxyphen Pramipexol * Randomisierte klinische Studien (randomisiert und kontrolliert) Nach: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2005

49 Augmentation Verkürzte Latenz bis zum Auftreten der Symptomatik in Ruhe Zeitliche Verschiebung der RLS-Symptome ( time-shifting ) Symptomverstärkung Ausweiten der Symptome auf andere Köperteile Quelle: MB-Workshop

50 Therapie: L-Dopa 1 L - Dopa + Benserazid (Restex ) Beschwerdereduktion vs. Placebo Nachgewiesener positiver Effekt auf Schlafeffizienz und PLM Dosis: mg L-Dopa Probleme 2: - Rebound: Wiederauftreten der RLS-Symptome in den frühen Morgenstunden (25 % der Patienten) - Augmentation: Auftreten von ungewöhnlich schweren Symptomen bereits am Nachmittag (> 80 % der Patienten) - Toleranzentwicklung Nach: 1 Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) MB-Workshop

51 Therapie: Carbamazepin Carbamazepin wurde in zwei randomisierten Studien untersucht Beschwerdereduktion vs. Placebo Dosis: mg Häufigste Nebenwirkung: Benommenheit CAVE Carbamazepin ist für die Indikation RLS nicht zugelassen Lundvall O., et al, European Journal of Clinical Pharmacology 1983;25:

52 Therapie: Gabapentin Gabapentin wurde in einer kleineren randomisierten Studie untersucht Beschwerdereduktion vs. Placebo Dosis mg Häufigste Nebenwirkung: Benommenheit CAVE Gabapentin ist für die Indikation RLS nicht zugelassen Garcia-Borreguero et al., Neurology 2002; 59:

53 Therapie: Dopaminagonisten Verschiedene Dopaminagonisten, die für die Behandlung des Morbus Parkinson zugelassen sind, wurden in der Indikation RLS untersucht: - Pergolid - Ropinirol - Rotigotin (Pflaster) - Cabergolin - Pramipexol (Sifrol ) CAVE Die Daten sprechen zwar für eine therapeutische Wirksamkeit, die NutzenRisiko-Relation ist jedoch noch nicht abschließend geklärt. Außer Pramipexol (Sifrol ) ist keines dieser Präparate derzeit (Stand 10. Mai 2006) für die Indikation RLS zugelassen. Stand Mai 2006

54 Therapie: Dopaminagonisten Pergolid (Parkotil ) wurde in mehreren randomisierten Studien untersucht Beschwerdereduktion vs. Placebo Wirkung auf Schlafeffizienz und PLM Geringe Augmentation Dosis: 0,25 bis 1,0 mg T1/2 = 7 16 h Häufigste Nebenwirkung: Übelkeit, Kopfschmerz CAVE Pergolid ist für die Indikation RLS nicht zugelassen Earley C. K., et al, Neurology 1998;51:

55 Therapie: Dopaminagonisten Cabergolin (Cabaseril ) wurde in mehreren randomisierten Studien untersucht Beschwerdereduktion vs. Placebo Geringe Augmentation Dosis 0,5 3 mg T1/2 = 65 h Häufigste Nebenwirkung: Übelkeit, Obstipation CAVE Cabergolin ist für die Indikation RLS nicht zugelassen Stiasny-Kolster K., et al, Neurology 2004;63:

56 Therapie: Dopaminagonisten Ropinirol (Adartrel ) wurde in mehreren randomisierten Studien untersucht Beschwerdereduktion vs. Placebo Wirkung auf PLM Dosis 0,5 4 mg T1/2 = 3 10 h Häufigste Nebenwirkung: Übelkeit, Benommenheit Trenkwalder C., et al, Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004;75:92 97.

57 Therapie: Dopaminagonisten Rotigotin (Neupro ) wurde bei RLS in einer randomisierten Pilotstudie untersucht Pflasterapplikation zur Behandlung des Morbus Parkinson In Dosisabhängigkeit Besserung der Beschwerden CAVE Rotigotine ist für die Indikation RLS nicht zugelassen

58 Therapie: Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol ) wurde in mehreren randomisierten Studien untersucht Beschwerdereduktion vs. Placebo Wirkung auf Schlafeffizienz und PLM Geringe Augmentation Dosis 0,088 0,54 mg T1/2 = 8 12 h Häufigste Nebenwirkung: Übelkeit, Kopfschmerz Montplaisir, J., et al, Neurology 1999;52:

59 Zulassungsstudien für Pramipexol Partinen et al Oertel et al Winkelmann et al Trenkwalder et al Teilnehmer (n) Design DB, PC, 3 Wo. DB, PC, 6 Wo. DB, PC, 12 Wo. DB, PC, 12 Wo. Eingewöhnung / Nachbeobachtung 26 Wo. OL 46 Wo. DB (Responder) / OL (Non-Responder) Dosis (mg) 0,088 0,54 Feste Dosis 0,088 0,54 Flexible Dosis Ort / Phase Europa / Phase 2 Europa / Phase 3 26 Wo. OL 0,18 0,54 Feste Dosis 0,088 0,54 Flexible Dosis USA / Phase 3 Europa / Phase 3 DB = doppelblind, OL = offen (open-label), PC = Placebo-kontrolliert

60 Beurteilung des RLS Schweregrads mit der IRLS Skala IRLS erfasst folgende Aspekte: Punkte Schweregrad des RLS Beschwerdebeurteilung gering Bewegungsdrang mittelgradig Besserung durch Bewegung stark Schlafstörung sehr stark Tagesmüdigkeit / Schläfrigkeit 1 10 Schweregrad 10 Fragen mit jeweils 5 Antwortmöglichkeiten: Symptomhäufigkeit Schwerstes RLS entspricht 40 Punkte RLS-Beschwerdefreiheit entspricht 0 Punkte Beeinträchtigung des Alltags Walters et al. Sleep Med 2003 Symptomschweregrad Stimmung

61 Signifikante Reduzierung des IRLS Werts durch Pramipexol IRLS Änderung vom Baseline Wert IRLS (Punkte) 3-Wochen-Studie 1 6-Wochen-Studie 2 12-Wochen-Studie ,7-5,9-8 -9, ,3 ** ,5 * -15,1 * -16 n = n = 86 n = 114 Partinen et al Neurology, 2 Oertel et al. Mov Disord Soc Congress 2005 mod. nach Winkelmann et al 2005 Sleep medicine, 6 suppl. 2 S. 72 n = 224 Placebo Pramipexol n = 85 n = 254 * p = 0,001 ** p = 0,001

62 Verbesserung der Schlafzufriedenheit VAS-Änderung vom Baselinewert Wie zufrieden waren Sie in der letzten Woche mit Ihrem Schlaf? VAS (mm) Placebo Pramipexol * p < 0,0001 vs. Placebo 6-Wochen-Studie 29,9* , n = 114 Högl et al. Mov Disord Soc Congress 2005 n = 221

63 Verbesserung des RLS Schweregrads am Tag VAS-Änderung vom Baselinewert VAS (mm) Placebo Pramipexol 0 * p < 0,0001 vs. Placebo 1,5 6-Wochen-Studie ,1* -20 n = 114 Högl et al. Mov Disord Soc Congress 2005 n = 221

64 Verbesserung der Stimmung durch Pramipexol Veränderung bei Patienten mit vorheriger starker Beeinträchtigung der Stimmung Anteil der Patienten mit deutlich gebesserter Stimmung Wochen-Studie Placebo Pramipexol 79 % % n = 32 Högl et al. Mov Disord Soc Congress 2005 n = 48 * p < 0,0001 vs. Placebo

65 Verbesserung der Lebensqualität am Tag durch Pramipexol SF-36 Änderung vom Baselinewert SF-36 (Punkte) Placebo Pramipexol 12 10,5 * 6-Wochen Studie 10 * p = 0,0412 ** p = 0,0064 *** p = 0,0027 9,0 ** 8 6 6,0 *** 5,1 4, ,3 0 n = n = 221 Körperliche Schmerzen Leissner et al. EFNS Congress 2005 n = 114 n = 217 Vitalität n = 114 n = 222 Soziale Funktion

66 Studiendesign: Langzeitstudie mit Pramipexol Trenkwalder Studie (12 Wochen) Offene Behandlung mit Pramipexol über 6 Monate (n = 183) Danach Randomisierung der Pramipexol-Responder zur doppelblinden Weiterbehandlung mit Pramipexol (n = 78) oder Placebo (n = 72) Beobachtung des Wirkungsverlaufs über 12 Wochen Gesamtbehandlungsdauer: 6 Monate (26 Wochen offen) + 12 Wochen (doppelblind) = 38 Wochen Trenkwalder et al. Mov Disord 2006

67 Andauernde Wirkung von Pramipexol Trenkwalder-Studie (12 Wochen) Wahrscheinlichkeit anhaltender Wirksamkeit * Placebo Pramipexol 1,0 0,8 0,6 0,4 0, * Kaplan-Meier Schätzung Trenkwalder et al. Mov Disord Tage mit doppelblinder Behandlung

68 Unerwünschte Ereignisse in Doppelblind Studien bis zu 12 Wochen Pramipexol Placebo (% Patienten; n = 419) (% Patienten; n = 141) Kopfschmerzen 16,2 14,8 Übelkeit 15,7 5,4 Müdigkeit 8,7 7,2 Schläfrigkeit 6,1 3,1 Schwindel 5,9 5,8 Entzündung des Nasenrachens 5,7 5,8 Schlaflosigkeit 5,0 5,4 Verstopfung 3,5 0,9 Durchfall 3,3 1,3 Grippeähnliche Symptome 3,3 1,3 Mundtrockenheit 3,0 1,3

69 Sicherheit und Verträglichkeit: Schlussfolgerung Pramipexol (Sifrol ) ist gut verträglich, die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Ermüdung Keine schweren unerwünschten Ereignisse wurden Pramipexol zugeordnet Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse war niedrig

70 Einfache Dosierung mit Pramipexol RLS: einmal Sifrol abends, 2 3 h vor dem Schlafengehen mind. 4 Tage 1x nach mind. 4 Tagen * 1x 0,18 mg nach mind. 4 Tagen * 1x 0,35 mg Später weitere Dosisanpassung nach Bedarf * Auftitration bei Bedarf laut Fachinformation Partinen et al Neurology, Oertel et al. Mov Disord Soc Congress /2 0,18 mg

71 Compliance Ein informierter Patient ist ein guter Patient! Verweis an Selbsthilfe erhöht die Compliance Information regelmäßig wiederholen! Nebenwirkungen ernst nehmen und melden!

72 RLS-Patientenorganisation rls DEUTSCHE RESTLESS LEGS VEREINIGUNG RLS e.v Deutsche Restless-legs-Vereinigung Schäufeleinstraße 25, München Telefon (0 89) Telefax (0 89)

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75 RLS?

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77 medical Tribune

78 Therapie: Opiate Oxycodon wurde in einer kleinen randomisierten Studie untersucht Beschwerdereduktion vs. Placebo Wirkung auf Schlafeffizienz und Periodic Limb Movement Dosis: Beginn mit 5 mg CAVE Oxycodon ist für die Indikation RLS nicht zugelassen Walters A. S. et al, Sleep 1993;16: