Das Serotonin Defizit Syndrom

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1 Das Serotonin Defizit Syndrom gekürzte Auszüge für Script Depressionen Angststörungen Insomnie Migraine Ess-Störungen Organ-Regeneration u.a. PD Dr. A. Römmler München, Oktober 2009 Ehrenpräsident Dt. Gesellschaft für Prävention und Anti-Aging Medizin e.v. GSAAM Past-Präsident / adrroe@aol.com

2 Neurotransmitter-Konzept affektiver Störungen Depressionen sind mit funktionellen Defiziten von Neurotransmittern assoziiert vor allem Serotonin u. Katecholamine betroffen (K = Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin) ad Substanzen: gestörte Synthese/Metabolismus - wg. Blut-Hirnschranke: Produktion im PNS+ZNS separat geregelt, ausreichend Präkursoren u. Enzyme erforderlich ad Rezeptoren, Transportersysteme u.a. - Dysfunktionen zb durch Polymorphismen/SNP Birkmayer W 1966; Schildkraut JJ 1978; Pöldinger W et al 1991, Neumeister A et al. 1998, Hasler G et al. 08, Savitz J et al. 2009

3 Die Serotonin Synapse Rot M et al. 2009

4 Absenken von Blut-Tryptophan verstärkt Depressionen Depletion peripherer Präkursoren Klinische ZNS-Symptome Peripheres Blut Zentrale Symptome Neumeister et al. 1998

5 Tryptophan-Entzug im Blut vermindert Serotonin-Synthese i. ZNS PET Synthese-Rate bei Männern 52% höher Trypt-Entzug Syntheserate ca 10fach reduziert Trypt-Entzug Syntheserate ca 40fach reduziert

6 Figure 1. Normalized average brain trapping constant of [11C]methyl-Ltryptophan (K*) values on magnetic resonance images (MRIs) in controls and medication-free patients with major depression. Arrows indicate the area (cingulate cortex) of reduced K* in major depression. Rosa-Neto P et al. Arch Gen Psychiatry. 2004;61: n=17 n=17

7 Serotonin Melatonin ; In: Römmler A, Wolf AS. (Hrsg.) Anti-Aging Sprechstunde, Teil 1: Leitfaden für Einsteiqer. Congress Compact Verlag, Berlin

8 Serotonin-Defizit-Syndrom Klinik Emotionen Eß-Dysregulation Schlafstörungen Streßverarbeitung Tonisierung Immunsystem Endogene Depressionen Angst- und Zwangsstörungen Phobien, Panikanfälle Vermindertes Selbstwertgefühl Schuldgefühle Autoaggressivität (Alkohol, Suicid) Vorlieben (KH, Süßes) Kontrolle (Sucht) Adipositas Schlaflosigkeit, Schlafbedürfnis Antriebsarm, Desinteresse Belastbarkeit reduziert Kurzzeitgedächtnis vermindert Kopfschmerzen, Migräne Koronarspasmen Colon irritabile Fibromyalgien, Skoliose Inflammation, Gerinnung ZNS- Symptome periphere Symptome Römmler 2000

9 Serotonin-Defizit-Syndrom: Diagnostik Klinik Labor DD Orientierende Fragen (Hinweise) psychische / psychosomatische / somatische Beschwerden DD: Genetisch veranlagt versus Akutereignis Validierte Scores z.b. Hamilton Rating Score, Beck Depression Inventory S.; Psychological general well-being I; WHO Major Depr Score NEU Serotonin (Blut-Serum, HPLC) Melatonin (Blut, Tageswert) Östrogen, Androgene T + DHEA-S, TSH; Cortisol, ggf. Katecholamine

10 Diagnostik: periphere Blutspiegel + zentrale Symptome V.a. ZNS-Mangel + Mangel im PNS V.a. ZNS-Mangel - kein Mangel im PNS weiterhin Defizit in der Peripherie Römmler A. Zs Orthomol Med 3; 2005

11 wg Blut-Hirn-Schranke Zwei Gene kodieren die Tryptophan- Hydroxylase zur Serotonin-Synthese TPH-1 für die Peripherie (PNS) TPH-2 für das ZNS bei Störungen (Polymorphismen): niedriges Serotonin a) meist beide Gene betroffen, ZNS + PNS b) in Einzelfällen auch nur ZNS oder PNS

12 Die Dualität des Serotonergen Systems Blut-Hirn-Schranke Tryptophan Leberzell- Regeneration Serotonin insuffiziente TPH-Isomere führen zu Serotonin-Defizit Serotonin Walther DJ et al., Science (2003); Walther DJ and Bader M, Biochem. Pharmacol. (2003); Walther DJ et al., Cell (2003); Matsuda M et al., Dev. Cell (2004); Lesurtel M et al., Science (2006); Morecroft I. et al., Hypertension (2007)

13 Therapie-Optionen bei Serotonin-Defizit Ziel: Serotonin-Pool verstärken (3) Substitution Inhibitoren (2) Pharmaka Östrogene Vit. B6 (1)Serotonin direkt Ø Sensitizer, Agonisten am synaptischer Spalt

14 Sicherheit und Wirksamkeit von SSRI-Pharmaka RR 95% CI Quelle Gastrointestinale Blutungen 3,0 3,6 2,7-4,7 2,1-4,4 Dalton et al. 2003; de Abajo et al Suizidrisiko aller Altersstufen 2,3 1,14-4,55 Fergusson D et al REV Pat; vs Plaz. Osteoporose+Frakt. (HR) Mangelnde Wirksamkeit Häufige Nebenwirkungen at-5/2005 2,1 1,3-3,4 Haney EM et al Richards JB et al Diem SJ et al Plazeboeffekt reicht von % mehr als 50% der plazebokontrollierten Studien fallen negativ aus (2:6-Rate) Kirsch et al ; Moncrieff et al. 04; Medawar et al. 04 >10%: Übelkeit (20%), Kopfschmerzen (15%), Mundtrockenheit (15%), Verstopfung (11%), Schlaflosigkeit (10%) <10%: Schwindel, Müdigkeit, Leberstörungen, Libidoverlust, Gewichtsveränderungen u.v.m.

15 Kaum realisierte Besonderheit: SSRI s beseitigen nicht Defizite von Serotonin im Organismus (vielleicht nur im synaptischen Spalt), kann gesundheitlich/klinisch nachteilig sein

16 5HTP b) substitutive Therapie-Optionen rate-limiting enzyme TPH1; TPH2 abhängig von Östrogen u. B-Vitaminen Abbau Abba modifiziert nach Reiter R. Melatonin. JCEM, 2003

17 Alternative Präkursoren für Serotonin L-Tryptophan (LT; essentielle proteinogene AS) 5-OH-Tryptophan (L-5-HTP; nicht-proteinogene AS, wie auch L-Thyroxin) Carrier erforderlich (Darm, Blut-Hirn Schranke) für LT zusammen mit Tyrosin, Phenylalanin, Valin, Leucin, Isoleucin nur 1% vom oralen LT gelangt in das ZNS (10fache Dosis) Kein solcher Carrier erforderlich für 5-HTP, oral gut resorbiert (70%), nicht durch andere Aminosäuren beeinträchtigt Magnussen IE et al. 1980, HTP umgeht TPH-2-Engpass (SNAPs) Birdsall TC 1998

18 Serotonin-Präkursor 5HTP als Replacement - Dosierung - 5-OH-Tryptophan Start: Steigern: 100 mg 5HTP, Kapsel oral 1x morgens, 1x abends 1x morgens, 2x abends 2x 200 mg; 2x 300 mg Klinische Wirkung nach ca 10 Tagen Blutkontrolle Serotonin+Melatonin nach 4-6 Wochen Ausgleich Östrogen und B-Vitamine beachten, ebenso DHEA!

19 Römmler A Zs f Orthomol Med 3; 2005 Gute Assoziation zur klinischen Besserung!

20 Tryptophan - Nebenwirkungen Tryptophan / 5-OH-Tryptophan Blähungen Müdigkeit <10 % ggf. Dosisreduktion, Einschleichen keine MAO- Ko-Medikation, cave SSRI Übelkeit < 5 % Diarrhoen Kopfschmerzen Schwindel Mundtrockenheit Magenkrämpfe

21 Zentrale Tryptophan/Serotonin-Effekte Neurotransmitter-/ Neurohormon-Funktion - einheitliche Genese / unterschiedliche Manifestation - belegte Besserung klinischer Endpunkte: Depressionen Ängste Schlafstörungen Schmerztoleranz (zb Fibromylagie) Ess-/Suchtkontrolle Anorektischer Effekt durch Serotonin (Ess-/Appetitkontrolle); d.h. bei Mangel eher selektive Bevorzugung von Kohlehydraten, Süßspeisen

22 Psychopathology. 1991;24(2): A functional-dimensional approach to depression: serotonin deficiency as a target syndrome in a comparison of 5-hydroxytryptophan and fluvoxamine. Pöldinger W, Calanchini B, Schwarz W. Psychiatrische Universitätsklinik, Basel, Schweiz. Epochale Arbeit funktionale Psychopathologie H.M. van Praag has been suggesting a reappraisal of syndromes in psychiatry for over 20 years. He has tried to define syndromes originating from the same biochemical disorder. He has denoted this concept as 'functional psychopathology'. As an example of such a functional syndrome, he has cited the serotonin-shortage syndrome which unifies various psychiatric symptoms under a new point of view. The treatment of the serotonin-shortage syndrome is best served by psychopharmaca which raise the metabolism of serotonin in the synaptic cleft, e.g. the selective serotonin re-uptake inhibitors. Borrowing F. Freyhan's concept of 'target symptoms', one can now speak of 'functional target syndromes', within the frame of functional psychopathology. Umfangreiche Publikationsliste, viele Lehrbücher und Ratgeber

23 Pöldinger W, Calanchini B, Schwarz W. A functional-dimensional approach to depression: serotonin deficiency as a target syndrome in a comparison of 5-hydroxytryptophan and fluvoxamine. Psychopathology.1991;24(2):53-81

24 Subskalen: Abnahme (= Besserung) von Symptomen durch 5-OH-Tryptophan (rot) vs Fluvoxamine (gelb) nach Pöldinger W et al. 1991

25 5-HTP: Vielfältige Wirkungen auf Hirn-Chemie Oraler Gabe von 5-HTP erhöht neben Serotonin auch Melatonin Dopamin, Noradrenalin ACTH, Cortisol Beta-Endorphine den Boer JS et al. Psychiatry Res 1990;31: van Praag HM, Lemus C. Nutrition and the brain. 1986; Chadwick D et al. Lancet 1975;2: Guilleminault C et al. J Neurol Sci 1973;18:

26 Kürzliche Reviews zur Anwendung von 5HTP Depressionen Turner EH et al. Review 2006 Thachil AF et al. Review 2007 Werneke U et al. Review 2007, 2009 Appetitzügelung, Gewichtsreduktion Halford JC et al. Review 2007 Drugs 67:27-55 Schlafstörungen Larzelere MM + Wiseman P et al. Review 2002 Migräne Nagata E et al. Review 2006, 2007 nicht alles stets signifikant

27 Periphere Tryptophan/Serotonin-Effekte (TPH1) Gewebshormon-/ Neurohormon-Funktion - einheitliche Genese / unterschiedliche Manifestationen - belegte Endpunkte (inkl.tiermodell): Inflammation / Immunität (T-Zellen vermittelt) Koagulation (fördert Blutgerinnung, Wundheilung) Tonisierung Gefäße (inkl. Migräne) / Gastrointestinum Herzfunktion / pulmonale Hypertonie Leberzell-, Pankreas-Regeneration Alkohol vermindert peripheres Serotonin (mangelnde Suchtkontrolle, TPH1-KO-Mäuse sind Trunkenbolde ) Brustdrüsenkontrolle (mit Prl) ß-Zell-Funktion: fördert Insulinsekretion Melatoninsekretion (basale und zirkadiane; Phasenverschiebung) nach Walther et al. 2007

28 Peripherer Serotonin-Mangel: funktionell bedingte morphologische Herzinsuffizienz Kontrolle Knock-out- Maus (TPH1-) ohne peripheres Serotonin: - Myometrium unauffällig - Herzhypertrophie - starke Kammer-Dilatation Cote F et al. 2003

29 Serotonin und 5HTP fördern Leberzell-Regeneration Serotoninspiegel Gesunde Kontrollmäuse (Wild-Typ WT) Farbige Marker belegen Zell-Regeneration von Stammzellen der Leber TPH-1 Knockout-Mäuse = vermindert Marker der Zellregeneration 2 Marker der Hepatozyten Zellproliferation TPH-1 Knockout-Mäuse behandelt mit 5HTP als Serotonin-Präkursor = vermehrt Marker der Zellregeneration Kontrollen TPH1 Wildtyp Knock-out mit 5HTP Lebergewebe mit Färbung der Zellproliferations- Marker Lesurtel M et al. Science 2006

30 Resümee für die Praxis Serotonin als Neurotransmitter u. Hormon (ZNS; PNS) in viele Funktionen involviert daher Defizit-Syndrom Ferner ist Serotonin der Präkursor von Melatonin Die Serotonin- und Melatonin-Bestimmung im Blut gehören zum Basisprofil eines Hormonchecks Abgleich mit klinischer Symptomatik bestätigt Bedeutung dieser Marker gezielt zuhören / nachfragen Ausgleich eines Serotonin-/ Melatonin-Defizits durch den Präkursor 5HTP (5-Hydroxy-Tryptophan) möglich und klinisch bei milden bis moderaten Störungen meist hilfreich. Individuelle Dosierung und korrekte Blutkontrollen sind ratsam, auch ggf. Stresscoping beachten.

31 Prävention und Intervention bei Serotonindefizit Stufe (1) Lebensführung adjustieren (Noxen, Stress, Drugs) Persönlichkeitsprofil beeinflussen (Psychotherapie) Vitamine supplementieren (speziell B-Vitamine) Estrogen Replacement (Ko-Faktor) Begleitendes Endokrines Replacement z.b. DHEA, Testosteron, hgh, Thyroxine, Progesteron Stufe (2) Supplementieren mit Serotonin Präkursor LT / 5HTP Stufe (3) schwere, komplexe Fälle / Fachspezialisten Pharmakotherapie (z.b. SSRI, MAO-Inhibitors) D A N K E