Falk Gastro-Kolleg Pädiatrische Gastroenterologie

Transkript

1 Falk Gastro-Kolleg Pädiatrische Gastroenterologie Morbus Crohn im Kindes- und Jugendalter Prof. Dr. M. Radke Gastroenterologe für Kinder und Jugendliche Klinikum Ernst von Bergmann Charlottenstr Potsdam Zusammenfassung Die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn ist aufgrund der epidemiologischen Entwicklung sowie wegen der z. T. gravierenden Auswirkungen der Krankheit auf die Lebensqualität und Entwicklung Heranwachsender eine anspruchsvolle medizinische Herausforderung. Der sich mit offensichtlich steigender Inzidenz in immer jüngere Lebensabschnitte verlagernde Morbus Crohn fordert die Beachtung der physiologischen Besonderheiten chronisch kranker Kinder und die Erfüllung ihres Rechtsanspruchs auf kompetente und qualifizierte medizinische Versorgung: Kinder sind keine kleinen Erwachsenen! Die absolut notwendige und von Kindergastroenterologen fast nahezu empirisch favorisierte Individualisierung der Therapie bei jedem einzelnen Kind erfährt derzeit durch Ansätze zur Erforschung verschiedener Geno- und Phänotypen der Krankheit eine wissenschaftliche Begründung und wird perspektivisch zu einer nebenwirkungsärmeren und dennoch effektiveren Behandlung führen. Die Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung ( bemüht sich derzeit nachhaltig um die Verbesserung der strukturellen Voraussetzungen zur Optimierung der medizinischen Betreuung von Kindern und Jugendlichen mit CED. Schlüsselwörter Morbus Crohn Kindesalter adäquate Diagnostik und Therapie Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg 37

2 Morbus Crohn im Kindes- und Jugendalter Einleitung Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind in den entwickelten Industrienationen innerhalb von etwa 50 Jahren zu den häufigsten chronischen Krankheiten des Gastroenterons im Kindes- und Jugendalter geworden. Etwa 10% aller an CED leidenden Menschen sind jünger als 18 Jahre, und etwa ein Drittel aller CED werden innerhalb der ersten 2 Lebensdezennien diagnostiziert. Das Interesse von Kindergastroenterologen an diesen Krankheiten ist daher zwangsläufig gestiegen. Der fachliche Fokus lag bis in die jüngere Vergangenheit vor allem darin, diagnostische und therapeutische Daten aus der Erwachsenen-Gastroenterologie an die Bedingungen und Besonderheiten bei Kindern und Jugendlichen mit CED zu adaptieren und für diese Patientengruppe nutzbringend in die klinische Praxis zu integrieren. Die Gründe für diese Entwicklung lagen in der geringeren Inzidenz und Prävalenz von CED im Vergleich zu Erwachsenen, dem damit zusammenhängenden Mangel an validen Daten aus kontrollierten Therapiestudien bei Kindern und Jugendlichen mit CED sowie an ethischen und administrativen Hemmnissen zur Durchführung von Studien in dieser Altersgruppe. Neue Erkenntnisse der Grundlagenforschung zu Epidemiologie, Immunologie und Genetik des Morbus Crohn (MC) sowie Neuentwicklungen von therapeutisch nutzbaren sog. Biologicals machen CED und besonders den MC bei Kindern und Jugendlichen zu einer medizinischen Herausforderung von hohem Stellenwert. Epidemiologie/Strukturfragen der medizinischen Versorgung Beobachtungen, wonach der MC in jüngeren Altersabschnitten zunimmt, sind durch mehrere retro- und prospektive Studien belegt worden. Danach ist in den entwickelten Industrienationen Westeuropas und Nordamerikas von einer erheblichen Zunahme der MC-Inzidenz innerhalb weniger Jahrzehnte auszugehen. Sie betrug vor etwa 30 Jahren 0,1 und stieg bis zum Jahr 2003 auf 4,6 Erkrankungsfälle bei Kindern und Jugendlichen pro Einwohner und Jahr an. Die Häufigkeit des MC nahm damit doppelt so stark zu, wie jene der Colitis ulcerosa (CU). Die kritische Analyse der Methodik und Vergleichbarkeit epidemiologischer Studien hinsichtlich diagnostischer Kriterien, untersuchter Altersgruppen, Populationsumfang, Untersuchungszeitraum, ethnischer Unterschiede und Studiendesign ändern an der Grundaussage einer erheblichen Zunahme des MC im Kindes- und Jugendalter kaum etwas. P Der Morbus Crohn hat seit etwa 1970 in den entwickelten Industrienationen bei Kindern und Jugendlichen erheblich zugenommen. Die wissenschaftliche Aufarbeitung der Ursachen dieser Entwicklung ist für das Verständnis von Ätiologie, Pathogenese und natürlichem Verlauf des MC prospektiv aus folgenden Gründen wichtig: Genetische Risiken mit Beeinträchtigung der Funktionen des Immunsystems sind bei MC im Kindes- und Jugendalter möglicherweise stärker als bisher zu gewichten und können zum Verständnis der Genese aber auch zur einer Individualisierung der Therapie der Erkrankung beitragen. Kinder und Jugendliche stellen eine homogenere Untersuchungspopulation dar, in der Umwelt- und andere Einflüsse eine geringere Rolle spielen als im höheren Lebensalter. Die Erhebung objektiver Daten bei Kindern und Jugendlichen mit MC eröffnet eine gute Quelle für prospektive Langzeitstudien mit Rückschlüssen auf das Erwachsenenalter. 38

3 Nach Vorarbeiten im Freistaat Sachsen (Sächsisches CED-Register für Kinder und Jugendliche) wurde durch die Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) am in Deutschland das CEDATA-Projekt mit folgenden Zielsetzungen gestartet: Erhebung und Validierung klinisch-epidemiologischer Daten über CED im Kindesund Jugendalter Verbesserung und Sicherung der medizinischen Behandlungsqualität Standardisierung von Diagnostik und Therapie Erfassung und Erarbeitung von Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten und ihrer Familien Koordinierung und Durchführung wissenschaftlicher Studien In die Datenerfassung sind derzeit über 60 Zentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz involviert, mit Stand vom waren Datensätze von 1629 Kindern und Jugendlichen mit CED verfügbar, davon mehr als 56% mit MC. Durch diese Aktivität, durch Forcierung der Öffentlichkeitsarbeit und ein stärkeres Engagement für die Fort- und Weiterbildung erhofft sich die GPGE mittelfristig eine spürbare Verbesserung der medizinischen Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit MC in Deutschland. Ein Schlüssel hierzu ist der Erwerb der in fast allen Landesärztekammern etablierten Zusatzbezeichnung Kindergastroenterologe nach einer 18-monatigen Weiterbildungsphase an einem kindergastroenterologischen Zentrum ( P Strukturelle Defizite bei der medizinischen Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in Deutschland unverkennbar. Ätiologie: Morbus Crohn Folge eines angeborenen Immundefekts? In den letzten 20 Jahren sind eine Reihe von Tiermodellen mit genetischem Hintergrund (IL-2- und IL-10-Gen-knockout-, T-Zellrezeptor-knockout-, HLA-B27-transgene Mäuse) entwickelt worden, die gezeigt haben, dass ganz offensichtlich nicht ein einzelnes Gen allein für die Genese des MC verantwortlich ist, sondern dass in die Ätiologie und Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) insgesamt eine größere Anzahl genetischer Mutationen involviert ist. Für die Wirksamkeit mehrerer Genmutationen als Risikofaktoren für CED spricht u. a. die erhebliche Variabilität des Phänotyps des MC, die sich im Kindes- und Jugendalter quasi modellhaft an folgenden Kriterien offenbart: Manifestationsalter Ausdehnung der Erkrankung im Gastroenteron bei Primärmanifestation Symptomausprägung, Intensität und natürlicher Verlauf der Krankheit extraintestinale Organbeteiligung Häufigkeit, Schwere und Dauer akuter Schübe Notwendigkeit einer multimodalen Therapie Dosierung der antiinflammatorischen und immunsuppressiven Medikation Ansprechen auf eine Immunsuppression und ihr lebenslanger (?) Bedarf Dass Gendefekte bei MC ätiologisch eine Rolle spielen, wurde an der Identifizierung des NOD2-Gens gezeigt, welches die Modulation der primären Immunantwort auf mikrobielle Antigene kodiert. Es scheinen allerdings noch eine Reihe weiterer CEDassoziierter genetischer Mutationen zu existieren, was jedenfalls ihr Nachweis bei Kindern mit Immundefekten nahelegt. Einige der resultierenden Gendefekte (Tab. 1) sind z. T. sehr selten, sie betreffen oft sehr junge Kinder und sind demzufolge kaum oder gar nicht bekannt. Möglicherweise liegt in der Identifizierung ihrer Wirkungsweise und Funktion ein Schlüssel zur Klärung der Pathogenese der CED. Ein Teil dieser genetisch bedingten Störungen verursacht MC-identische bzw. MC-ähnliche gastrointestinale Symptome. P Morbus Crohn im Kindesalter mögliches Modell für wissenschaftlichen Fortschritt bei der Klärung der Ätiologie und Pathogenese dieser Autoimmunkrankheit. 39

4 Tab. 1 Primäre Immundefekte und ihre Manifestation am Gastroenteron Immundefekt/Immundefizienz- Molekularer/zellulärer Defekt Manifestation/Komplikation Syndrom am Gastroenteron Chronische granulomatöse Erkrankung Glykogenspeicherkrankheit Typ Ib Hermansky-Pudlak-Syndrom (HPS) Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) NEMO (NFκB-modifier)-Mutation Defizienz der NADPH-Oxidase Phagozytosefunktionsstörung Mutation im Glukose-6- Phosphattransporter Neutropenie, Defekt der Neutrophilenfunktion HPS-Gene/Proteine Gestörte Lysosomenfunktion Alteriertes CD1b-Protein WAS-Protein Störung des Aktin-Zytoskeletts Gestörte Chemotaxis Alterierte NFκB-Funktion Gestörte NK-Zell-Zytotoxizität Gastritis/Hypertrophie der Antrummukosa Granulomatöse Kolitis MC-ähnliche Ileokolitis perianale Läsionen MC-ähnliche Kolitis Kolitis Kolitis mit fokalen Ulzerationen Diagnostik Eine Arbeitsgruppe (IBD Working Group) der European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) hat anlässlich ihrer Jahrestagung 2005 in Porto (Portugal) Empfehlungen zur Diagnostik von CED (MC) im Kindes- und Jugendalter verabschiedet (Porto-Kriterien). Folgende Überlegungen standen hierbei im Mittelpunkt: P Konsensus über diagnostische Strategie bei Morbus Crohn im Kindesund Jugendalter: Porto-Kriterien Anamnese Bei Kindern und Jugendlichen soll eine CED vermutet und ausgeschlossen werden, wenn folgende Symptome über einen Zeitraum von 4 Wochen bestehen bzw. 2 oder mehr Episoden innerhalb von 6 Monaten auftreten: Bauchschmerzen, Durchfall, rektaler Blutabgang, Gewichtsverlust. Cave: Nach den Ergebnissen einer Studie mit insgesamt 623 Kindern und Jugendlichen mit CED ist für eine möglichst frühe Diagnosestellung des MC unbedingt zu beachten, dass die klassische Symptomtrias, bestehend aus Bauchschmerzen, Durchfall und Gewichtsverlust nur bei einer Minderheit von etwa 25% der heranwachsenden Patienten dokumentiert wurde. Die Mehrheit der MC-Patienten in dieser Studie wies eher uncharakteristische Beschwerden auf, wie geringes bis mäßiges Krankheitsgefühl und abdominellen Diskomfort. Folgende anamnestische Informationen bzw. Symptome und Beschwerden können bei Kindern und Jugendlichen auf einen MC hinweisen und bedürfen daher der genauen Dokumentation und Beachtung: Wachstumsretardierung oder -stillstand, Gedeihstörung (Gewichtsstillstand oder -abnahme), Fieber, Malnutrition, Übelkeit und/oder Erbrechen, perianale Läsionen, Arthropathien, Erythema nodosum, sekundäre Amenorrhoe und retardierte Pubertätsentwicklung bzw. Pubertätsstillstand, psychiatrische Symptome (cave: psychogene Essstörungen). Bei Vorherrschen extraintestinaler Symptome besteht die Gefahr der Verzögerung der Diagnosestellung. Besteht zusätzlich zu diesen Angaben bei Verwandten 1. Grades eine CED, muss diese bis zum Beweis des Gegenteils auch beim Kind/Jugendlichen angenommen werden. 40

5 Klinische Untersuchung Neben den typischen oder klassischen MC-Symptomen muss die initiale und wiederholte Dokumentation des Wachstumsverlaufs (Körperlänge und -gewicht), jeweils bezogen auf das Lebensalter (z-score), im Mittelpunkt jeder klinischen Visite stehen. Bereits bei einer Primärvorstellung sollte versucht werden, (retrospektive) die Wachstumsgeschwindigkeit zu bestimmen. Wachstumsdynamik und Zielgröße sind unter Verwendung somatischer Daten (Länge, Gewicht) der Eltern abzuschätzen. Die Dokumentation der somatischen Pubertätsentwicklung nach Tanner ist eine conditio sine qua non. Weitere klinische Untersuchungen gleichen denen bei Erwachsenen: Inspektion der Haut: Blässe, Erythema nodosum (Abb. 1), Pyodermie, Vitiligo Inspektion von Lippen und Mundhöhle: Cheilitis, Gingivahyperplasie, Aphthen abdominelle Palpation: Schmerzen/Abwehrspannung während der Untersuchung, Beschaffenheit und Größe von Leber und Milz, Tumor im rechten Unterbauch (infiltratives Konglomerat, Abszess) Inspektion der Analregion/rektale Untersuchung: Erytheme, Marisken, Fissuren, perianale Fisteln, Blutung Skelettsystem: Beweglichkeit der Wirbelsäule, Klopf- und/oder Druckschmerz Abb jähriges Mädchen mit Morbus Crohn: schmerzhaftes Erythema nodosum an beiden Unterschenkeln und Knien Labordiagnostik Hier sind orientierende oder Screeninguntersuchungen von spezielleren Tests zu unterscheiden. Zu den ersteren gehören: Vollständiges Blutbild mit Differenzierung der Leukozyten Entzündungsparameter: CRP, BSG Harnstoff/Kreatinin, Protein- und Immunelektrophorese, Leberfunktionsparameter Antikörper gegen Gliadin und Gewebstransglutaminase Selbst bei starken Normabweichungen ermöglichen einzelne oder alle Parameter keinesfalls die Diagnosestellung einer CED bzw. eines MC, da sie letztlich unspezifisch bleiben. Spezielle Laboruntersuchungen sind vor allem aus differenzialdiagnostischen Gründen indiziert: Bakteriologische Stuhluntersuchungen zum Ausschluss einer Enteritis oder Kolitis: Salmonellen, Shigellen, Yersinien, Campylobacter, Clostridium difficile (einschl. Toxin A und B) 41

6 Parasiten (insbesondere bei Reiseanamnese): Lamblien, Entamoeba histolytica Wichtig ist ferner die differenzialdiagnostische Berücksichtigung der Tuberkulose, besonders bei Kindern aus epidemiologisch risikoreichen Regionen bzw. bei entsprechender Familienanamnese Die Untersuchung von Antikörpern gegen Saccharomyces cerevisiae (ASCA) oder Anti-Neutrophilen zytoplasmatische Antikörper (ANCA) gehört wegen einer unzureichenden diagnostischen Ausbeute (Sensitivität << 80%) nicht zum diagnostischen Routinespektrum in der Kindergastroenterologie. Zweckmäßig für die klinische Initial- und Verlaufsbeurteilung der Krankheitsaktivität ist die Anwendung eines Indexsystems. Der vor einem Jahrzehnt inaugurierte Pädiatrische MC-Aktivitäts-Index (PCDAI) hat sich nach den Ergebnissen einer aktuellen Multizenterstudie als ein valides System zur Erfassung der Krankheitsaktivität bewährt. Nach einem Punktesystem skaliert werden folgende Informationen erfasst: 1. Anamnese: Bauchschmerz, Anzahl konsistenzgeminderter (flüssiger) Stühle, Allgemeinzustand bzw. Befinden 2. Klinische Untersuchung: abdominelle Palpation, Beurteilung der Perianalregion, extraintestinale Manifestationen, Körperlänge und -gewicht 3. Laboruntersuchungen: Hämatokrit, Albuminkonzentration im Serum, Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit Auf einer Skala von 0 bis 100 Punkten (höchster Aktivitätsgrad) kann mit hinreichender Aussagekraft der aktuelle Aktivitätsgrad des MC beurteilt werden, wobei die Genauigkeit parallel zu milden, moderaten bzw. schweren Verläufen zunimmt. Bildgebende Diagnostik P Klinischer Befund und Krankheitsaktivitäts-Index haben einen hohen Stellenwert in der diagnostischen und prognostischen Beurteilung. Sonografie Die transabdominelle Ultraschalldiagnostik ist als nichtinvasives Verfahren a priori für das Kindesalter geeignet, Darmwandinfiltrationen bzw. -verdickungen (Abb. 2) zu detektieren. Sie bleibt zur initialen Diagnostik allerdings unspezifisch, ihr Wert liegt vor allem in der Verlaufs- und Aktivitätsbeurteilung der chronischen Entzündung, besonders bei Nutzung des Dopplerverfahrens zur Messung des von der Entzündung abhängenden Blutflusses (Abb. 3). Auch die Diagnostik von Raumforderungen (Abszesse oder Darmkonglomerate) ist eine Domäne der (kinderfreundlichen!) Ultraschalldiagnostik. Abb jähriger Junge mit Morbus Crohn: Sonografie des Abdomen (Schrägschnitt rechter Unterbauch): deutliche, unregelmäßige Wandverdickung im terminalen Ileum (zwischen den Pfeilen) Abb. 2: 10-jähriger Junge mit Morbus Crohn: Sonografie Abdomen (Schrägschnitt rechter Unterbauch): deutliche, unregelmäßige Wandverdickung im terminalen Ileum (zwischen den Pfeilen). Die Sonografie- und MRT-Bilder wurden freundlicherweise von OÄ Dr. med. Helga Kivelitz (Abt. für Diagn. Radiologie, Klinikum Ernst von Bergmann, Potsdam) zur Verfügung gestellt. 42

7 M. Crohn: akuter Schub im Ultraschall Dr. Helga Kivelitz, Abt. für diagnost. Radiologie, Schwerpunkt Kinderradiologie, Klinikum Ernst v. Bergmann Potsdam Abb. 3 2,7 cm lange Wandverdickung im terminalen Ileum mit deutl. Hyperperfusion im Farbdoppler und Subileus durch Stenosierung des Darmlumens 14-jährige Patientin mit akutem Schub eines Morbus Crohn Röntgendiagnostik Die konventionelle Röntgendiagnostik gehört nicht zu den primären Standardverfahren bei der Sicherung der Verdachtsdiagnose MC. Sie ist bei Verdacht oder Bestehen von Komplikationen (Stenosen, Strikturen, Fisteln), (Abb. 4) eines MC im Kindes- und Jugendalter allerdings nach wie vor unverzichtbar. Abb jähriger Jugendlicher mit Morbus Crohn: fuchsbauartiges Fistelsystem bei enterokutaner Fistel im Narbenbereich einer zuvor chirurgisch behandelten Rektovesikalfistel 43

8 Magnetresonanz-Enteroklysma Die Gadolinium-verstärkte Magnetresonanztomografie findet auch in der Kindergastroenterologie zur Diagnostik von Komplikationen bzw. zur Dünndarmbeurteilung bei MC zunehmend M. Crohn: Anwendung akuter (Abb. 5). Erfahrungen Schub und im Studiendaten MRT sind bei Kindern allerdings noch begrenzt. Dr. Helga Kivelitz, Abt. für diagnost. Radiologie, Schwerpunkt Kinderradiologie, Klinikum Ernst v. Bergmann Potsdam T2-TSE-fs T1-SE-fs nativ T1-SE-fs + KM - Wandverdickung - starkes Enhancement im Coecum und hyperintenses Ödem und term. Ileum als Ausdruck der im Coecum und term. Ileum Hyperperfusion bei akuter Entzündung Abb. 5 Zeichen eines Subileus im distalen Ileum durch entzündliche Wandverdickung des terminalen Ileums und Coecum auf 14 mm mit Stenosierung des Darmlumens Colon desc.: 6 mm - geringere Wandverdickung und KM-Enhancement i.s. einer chronischen Entzündung Legende: TSE: Tubo-Spin-Echo SE: Spin-Echo fs: Fettunterdrückung 15-jähriger Patient mit Morbus Crohn Kapselendoskopie Für diese Methode gelten die gleichen Indikationsstellungen wie für Erwachsene. Essenziell ist die Beachtung kleiner Verhältnisse bei jüngeren Kindern, ggf. die Applikation eines Dummys. Die Erfahrungen in der Kindergastroenterologie sind bis dato begrenzt, eine Kooperation mit der Erwachsenen -Gastroenterologie ist generell optimal, hier jedoch zwingend. Endoskopie Endoskopische Untersuchungen des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts sind heute in jedem Lebensalter möglich und besonders bei CED- bzw. MC-Verdacht indiziert. Je jünger ein CED-Patient ist, desto wichtiger ist die Beachtung kindgerechter Untersuchungsverfahren, einschl. Untersuchungsvorbereitung: Aufklärung von Patient und Eltern Darmreinigung Analgosedierung/Narkose geeignetes Equipment Erfahrung des endoskopierenden Arztes Ferner entspricht es einem kindgerechten Vorgehen, bei einer initialen endoskopischen Untersuchung sowohl das untere als auch obere Gastroenteron in einer Sitzung, d. h. mit einer Analgosedierung (Allgemeinnarkose meist nicht notwendig) zu endoskopieren. Diese Strategie deckt sich mit den o.g. Porto-Empfehlungen zur Diagnostik und Differenzialdiagnostik von CED im Kindes- und Jugendalter. 44

9 Koloskopie Eine vollständige hohe Koloskopie mit Intubation des Ileums gehört auch bei Kindern zum diagnostischen Standard bei Verdacht bzw. zur Verlaufskontrolle chronisch entzündlicher Darmerkankungen (Abb. 6). Die Darmreinigung bereitet bei entsprechendem Handling kaum Probleme. Die Entnahme multipler Biopsien aus mehreren Abschnitten (Ileum, Zökum, Colon ascendens, transversum und descendens sowie Sigma und Rektum) ist essenziell. Bei Verdacht auf MC ist die endoskopische Beurteilung des terminalen Ileums (einschl. Biopsieentnahme) notwendig, da bei bis zu 9% der Kinder/Jugendlichen mit MC eine isolierte MC-Ileitis bei makroskopisch normalem Dickdarm gefunden wird. P Eine konsequente und kindgerechte endoskopische Untersuchung ist eine conditio sine qua non zur erfolgreichen Langzeitbehandlung des Morbus Crohn im Kindesalter. Abb. 6 9-jährige Patientin mit Morbus Crohn (Koloskopie): hochgradig stenosierender Entzündungsprozess im Colon ascendens Ösophagogastroduodenoskopie In Ergänzung zur möglichen Detektion MC-typischer makroskopischer Läsionen (aphthoide Ulzerationen) im oberen Gastrointestinaltrakt liegt der besondere Wert dieser Methode in der Gewinnung von Biopsiematerial aus dem oberen Dünndarm, Magen (Antrum, Corpus) und der Speiseröhre. Die systematische Suche nach histologischen Veränderungen bei makroskopisch suspekter und unauffälliger Schleimhaut hat in den letzten Jahren zu neuen Erkenntnissen in der Diagnostik und Differenzialdiagnostik des MC im Kindes- und Jugendalter geführt. Dazu zählt insbesondere der im Gegensatz zu bisherigen Lehrmeinungen geführte Nachweis einer vergleichsweise häufigen Koinzidenz der CU mit histologisch unspezifischen Entzündungsreaktionen im Duodenum, Magen und Ösophagus, die bislang ganz überwiegend und fast ausschließlich dem MC beigemessen wurden (s. u.). Histopathologische Befunde bei Kindern und Erwachsenen nicht vergleichbar Qualität und Quantität histologischer Befunde bei Kindern mit CED (MC und CU) sind mit jenen bei Erwachsenen nicht vollständig deckungsgleich. Wie bei Erwachsenen hat sich auch in der Kindergastroenterologie durchgesetzt, bei MC- bzw. CED-Verdacht vergleichsweise großzügig Biopsien aus makroskopisch auffälligen und normal erscheinenden Schleimhautarealen zu entnehmen. Bei entsprechend zugeschnittenen Studien im Kindes- und Jugendalter wurden Daten erhoben, die von den Verhältnissen bei erwachsenen CED-Patienten z. T. abweichen: 1. Unterer Gastrointestinaltrakt Bei Kindern sind fleckförmige, d. h. diskontinuierliche Entzündungen der Kolonmukosa mit relativer Aussparung des Rektums nicht nur beim MC, sondern auch bei einer primären, d. h. Frühform einer (unbehandelten) CU häufiger zu finden. Histologische Zeichen der Chronizität finden sich kaum oder viel seltener als bei Erwachsenen. Bei Kindern im Alter unter 10 Jahren mit CU werden signifikant weniger Plasmazellinfiltrationen der Lamina propria, Kryptitiden, Kryptenabszesse und Epithelläsionen gefunden als bei Erwachsenen. 45

10 2. Oberer Gastrointestinaltrakt Unabhängig vom Vorhandensein einer Oberbauchsymptomatik wird die endoskopische Untersuchung von Duodenum, Magen und Speiseröhre bei Kindern mit Verdacht auf MC (CED) nach neueren Erkenntnissen aus folgenden Gründen empfohlen (Porto-Kriterien): Bei Kindern mit MC muss von einer hohen Prävalenz epitheloidzelliger Granulome ausgegangen werden: In einer Studie von Tobin et al. hatten 40% der untersuchten Kinder Granulome im oberen Gastrointestinaltrakt, demgegenüber fanden sich bei der Hälfte dieser Kinder im unteren Gastrointestinaltrakt keine Granulome. Andere Autoren gehen im Gegensatz zu früheren Auffassungen davon aus, dass bei bis zu 75% aller Kinder mit CU histologisch unspezifische Entzündungen im oberen Gastroenteron nachweisbar sind. Bei 11 29% der Kinder mit MC sind Granulome ausschließlich im oberen Gastrointestinaltrakt nachweisbar. Bei über 50% der Kinder mit MC und bei bis zu 20% mit CU bestehen fokale Gastritiden, die von normaler Mukosa abgegrenzt sind. Differenzialdiagnose: Tobin et al. diskutieren aufgrund der Ergebnisse ihrer geblindeten Nachuntersuchungen von Biopsien aus Duodenum, Magen und Speiseröhre von 30 Kindern mit MC, 15 mit CU und 22 Kontrollen die Gefahr vorschneller (Fehl)- Diagnosen allein aufgrund histologischer Befunde. Sie schlussfolgern, dass die Differenzialdiagnose zwischen MC und CU im Kindesalter nicht aufgrund eher milder Entzündungszeichen im oberen Gastroenteron, sondern nur mit Granulomnachweis möglich ist. P Histologische Befunde bei Kindern und Erwachsenen mit CED differieren. Wachstumsretardierung, Störungen des Knochenstoffwechsels und verzögerte Pubertätsentwicklung gravierende Komplikationen bei Morbus Crohn im Kindes- und Jugendalter Die gastroenterologischen Komplikationen des MC im engeren Sinne (z. B. Stenosen, Fisteln) unterscheiden sich bei Kindern und Jugendlichen nicht wesentlich von denen Erwachsener, wenngleich ihre Auswirkungen auf die körperliche Entwicklung erheblich sein können. Besonderes Augenmerk muss in diesem Rahmen auf Störungen der somatischen Entwicklung (Wachstumsretardierung, Gedeihstörung), des Knochenstoffwechsels und der physiologischen Pubertätsentwicklung (Pubertas tarda) gelegt werden. Diese Störungen sind typisch für den MC weniger für die CU. Sie stellen im Entwicklungsalter nicht selten eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität betroffener Kinder und Jugendlicher dar. Störungen des Längenwachstums (Abb. 7, oben), Gedeihstörungen (Abb. 7, unten) und retardierte Knochenentwicklung treten bei bis zu 40% der Kinder und Jugendlichen mit MC auf. Oftmals geht die Wachstumsstörung den typischen gastroenterologischen Symptomen des MC um Jahre voraus und zeigt nicht selten bei der Initialvorstellung gravierende Ausmaße: Bei ca. 15% der jungen MC-Patienten kommt es zur Abbremsung der Wachstumsgeschwindigkeit bevor die Gewichtsentwicklung betroffen ist. Bei 30 50% der Kinder und Jugendlichen mit MC persistiert die Wachstumsretardierung bis in die Adoleszenz bzw. das Erwachsenenalter. Die Störung des Längenwachstums und der Gewichtsentwicklung hat ihre Hauptursache wahrscheinlich in der (konsumierenden) chronischen Entzündung. Im wissenschaftlichen Fokus hierbei stehen proinflammatorische Zytokine, besonders Tumor- Nekrose-Faktor α (TNFα), dem eine wachstumssupprimierende Wirkung zugeschrieben wird. Hohe Konzentrationen von TNFα und weiteren Zytokinen (Interleukine) stimulieren den Knochenabbau, stören die Funktion der hypothalamisch-hypophysären Achse und interferieren mit einer physiologischen STH-Antwort. Ein weiterer wichtiger Faktor der Wachstumsretardierung ist die Malnutrition. Ihre z. T. vielschichtigen Ursachen sind in Tab. 2 zusammengefasst. P Wachstumsstörungen und -defizite bzw. ihre weitgehende Vermeidung bei Morbus Crohn stellen eine entscheidende Messgröße zur Qualitätsbeurteilung der Langzeitbehandlung dar. 46

11 Abb. 7 Tab. 2 Pathophysiologie der Malnutrition bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn Malnutrition durch Reduzierte Energieaufnahme Exzessive Verluste Endokrine Imbalanzen Unerwünschte Nebenwirkungen von Medikamenten Psychologische Faktoren mit Einfluss auf die Nahrungsaufnahme Mechanismus, Folge von Anorexie, Störung des Geschmackssinns, Bauchschmerzen, Diarrhoe, frühes Sättigungsgefühl, Malabsorption von Makro- und Mikronutrients, Zytokinwirkung Eiweiß-verlierende Enteropathie, enterale Verluste von Mineralien, Spurenelementen und Gallensalzen, gastrointestinale Blutungen Erhöhte Wachstumshormon (STH)- und reduzierte IGF1-Spiegel, periphere STH-Resistenz, alterierte oder unterbrochene Funktion des IGF-bindenden Proteins (IGFBP), gestörte Schilddrüsenfunktion, Steroidwirkung (iatrogen) Sulfasalazin: Interferenz mit Folatresorption, Eisen-Kalzium-Interaktionen, verstärkte Steroidnebenwirkung durch hohe Salz- und Kalorienzufuhr Depression, eingeschränkte Leistungsfähigkeit, Müdigkeit, gestörtes Körperempfinden, psychischer Druck durch Bezugspersonen (Eltern, andere Bezugspersonen), Mobbing in der Schule, begleitende oder sich herausbildende Essstörung 47

12 Störungen des Knochenstoffwechsels Knochenstoffwechselstörungen bzw. pathologische Knochenmineralisation sind bekannte und gefürchtete Befunde bei MC (Abb. 8), wenngleich die Angaben über die Prävalenz dieser Komplikation sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern stark variieren. Bei erwachsenen Patienten schwankt die Osteopenierate zwischen 9% und 78%, die Osteoporoserate soll zwischen 4,35% und 41% liegen, je nach zugrunde gelegter Messmethode. Bei Kindern ist das Bild ähnlich: In 9 Studien zum Knochenstoffwechsel bei Kindern und Jugendlichen mit CED hatten zwischen 22% und 70% der Patienten Osteopenien und 7 30% Osteoporosen. In einer aktuellen Studie zum Knochenstoffwechsel bei Kindern mit CED konnten Befunde aus früheren Studien bestätigt werden, wonach sich eine Osteoporose schon vor einer Kortikosteroid-Therapie manifestiert. Gleichzeitig wird zur Vermeidung von Fehlinterpretationen und zur besseren Vergleichbarkeit künftiger Messergebnisse zur Knochendichte dafür plädiert, das Knochenvolumen zu berücksichtigen, um Interpretationsfehler aus Wachstumsstörungen zu kompensieren. Abb jähriger Junge mit Morbus Crohn: Röntgendarstellung des lumbosakralen Übergangs: vor allem iatrogen bedingte extreme Osteoporose und Wirbelkörperdeckplatteneinbrüche (Pfeile) infolge unkritischer lang dauernder Steroidtherapie 48

13 Störungen der Pubertätsentwicklung Verzögerungen der Pubertätsentwicklung kommen bei CED-Patienten, insbesondere bei MC gehäuft vor. Sie betragen bei Mädchen mit MC ca. 18 Monate, bei Jungen 12 Monate und sind so gravierend, dass bei jedem Kind/Jugendlichen mit Gewichtsstillstand bzw. -verlust und verzögerter Pubertätsentwicklung eine CED (MC) ausgeschlossen werden sollte. Besonders schwierig sind die Verhältnisse, wenn darüber hinaus noch psychische Symptome offensichtlich werden und zunächst (fälschlicherweise) an eine Anorexia nervosa gedacht wird, deren Diagnostik/Therapie zur Verzögerung der eigentlichen Ursachenforschung beitragen kann. P Verzögerungen der Pubertätsentwicklungen bei Morbus Crohn sind ein starker psychischer Belastungsfaktor, der in der Langzeittherapie zu beachten ist. Therapie Therapieziele und -prinzipien Grundlegendes Therapieziel ist die weitgehende Wiederherstellung der Lebensqualität eines Kindes/Jugendlichen mit MC und seine Teilnahme an alterstypischen sozialen und sonstigen Aktivitäten (Spiel, Schule, Berufswahl und -ausbildung, Partnersuche), die Beherrschung bzw. Zurückdrängung der Symptome, die Sicherstellung eines normalen Längenwachstums, einer regelrechten Pubertätsentwicklung und die Vermeidung krankheitsbedingter bzw. krankheitstypischer Langzeitfolgen durch: Reduktion der Entzündung und möglichst langfristigen Erhalt eines entzündungsfreien Intervalls (Remission) Korrektur allgemeiner (Makronutrients) und spezieller (Mikronutrients) Ernährungsdefizite Umgehende, d. h. kurzfristige interventionelle Korrektur bestehender oder im Verlauf aufgetretener dramatischer Läsionen: Strikturen, Fisteln, Abszesse Zur Erreichung dieser Therapieziele ist die Umsetzung pharmakologischer, ernährungsmedizinischer, endoskopisch-interventioneller und chirurgischer Behandlungsmethoden bei vielen eine Kombination dieser Methoden unter Beachtung der individuellen Bedingungen bei jedem konkreten Patienten notwendig. Ein hohes Maß an Variabilität, Flexibilität und Erfahrung des Kindergastroenterologen stellt am ehesten die bestmöglichen Behandlungsergebnisse sicher. Folgende Prämissen für eine erfolgreiche Therapie gilt es zu beachten: Die Sicherstellung einer möglichst altersgerechten somatischen Entwicklung (Körperlänge, -gewicht) sollte als unmittelbarer Gradmesser für den Therapieerfolg bei MC im Entwicklungsalter aufgefasst werden. Eine individuell optimierte pharmakologische und ernährungsmedizinische Intervention ist am ehesten zur Abwendung von Wachstumsstörungen geeignet. Die Kontrolle gastrointestinaler Symptome mittels einer das Wachstum und den Knochenstoffwechsel beeinträchtigenden Langzeitanwendung von Kortikosteroiden ist ausdrücklich nicht als erfolgreiche MC-Therapie zu werten. P Therapieziele bei Morbus Crohn im Kindesalter umfangreicher als bei Erwachsenen. Die einzelnen Komponenten der bei Kindern und Jugendlichen mit MC oft indizierten multimodalen Therapieansätze und ihre Veränderung in Abhängigkeit vom Verlauf der Erkrankung und der Erreichung der Therapieziele sind in Tabelle 3 aufgelistet. 49

14 Tab. 3 Synopsis eines für das Kindesalter limitierten Evidenz-basierten Einsatzes antiinflammatorischer und immunsuppressiver Medikamente zur Behandlung des Morbus Crohn Morbus Crohn Aktiver Morbus Crohn Remissionserhaltung Lokalisation bzw. Verlauf 1. Ileum/Dünndarm Geringgradige Ausprägung Gering/moderat Moderat/schwer Therapierefraktär/extensiv 2. Kolon Gering/moderat Moderat/schwer Therapierefraktär/extensiv 3. Perianale Läsionen 5-ASA* (oral, mg/kg/tag bis zu 4 g/tag) Budesonid (oral, 9 mg/tag bei Ileumund/oder Rechtskolonbeteiligung) Kortikosteroide (oral, 1 mg/kg/tag bis max. 60 mg Prednisolon) Infliximab* 5-ASA (oral, s. oben bzw. 5-ASA-Klysmen), ggf. Sulfasalazin Metronidazol (oral, mg/kg/tag bis 1 g/tag Ciprofloxazin* (20 mg/kg/tag) Kortikosteroide (oral, 1 mg/kg/tag bis max. 60 mg Prednisolon) Infliximab Metronidazol (oral, mg/kg/tag bis 1 g/tag Ciprofloxazin (20 mg/kg/tag), Azathioprin, MTX, Infliximab 5-ASA (Studiendaten zu Erfolgen divergierend) Azathioprin (oral, 2 2,5 mg/kg/tag), alternativ: 6-MP, MTX* Infliximab 5-ASA oral oder Sulfasalazin (Studiendaten zu Erfolgen divergierend) Azathioprin (oral, 2 2,5 mg/kg/tag), alternativ: 6-MP, MTX Infliximab Metronidazol (oral, mg/kg/tag bis 1 g/tag Ciprofloxazin (20 mg/kg/tag), Azathioprin, MTX, Infliximab * Zu beachten ist, dass für die wenigsten Medikamente indikationsgerechte bzw. generelle Zulassungen für Kinder/Jugendliche existieren. Internationale Bemühungen (FDA, EMEA) sowie Initiativen auf Bundesebene versprechen perspektivisch klare Regelungen. Bis dato ruht die Verantwortung der Anwendung von nicht zugelassenen Pharmaka allein auf den Schultern des behandelnden Kindergastroenterologen, der diese nur im Rahmen eines individuellen Heilversuchs nach vorheriger intensiver Aufklärung des Patienten und dessen Eltern anwenden kann. Die ggf. multimodale Pharmakotherapie bei der MC-Behandlung von Kindern und Jugendlichen ist im Einzelnen folgendermaßen zu bewerten: Kortikosteroide Aktiver MC: Die Indikationen zur Anwendung von Kortikosteroiden bei MC im Kindes- und Jugendalter dürften denen bei Erwachsenen ähneln (s. Tab. 3). Auch bei Kindern kommt es durch Kortikosteroide am schnellsten zur klinischen Remission, ohne dass die Mukosa abgeheilt sein muss. Unterschiedliche Dosierungen sind in größeren Studien bei Kindern untersucht worden, wobei eine Dosis von 1 mg/kg/ Tag mit der Option einer Verdoppelung auf 2 mg/kg (maximal 60 mg/tag) bei therapierefraktärem Verlauf in mehr als 90% der Fälle mit aktivem MC zur Remission führt. Remissionserhaltung: Die bei Erwachsenen im Einzelfall berechtigte Langzeitanwendung von Kortikosteroiden ist bei Kindern inakzeptabel. Die IGF-1-Suppression und die damit assoziierte nachhaltige Störung des Längenwachstums bei längerfristiger, täglicher Anwendung sind bei Kindern de facto nicht hinnehmbar. Die gelegentlich noch durchgeführte alternierende, niedrig dosierte Kortikosteroid-Anwendung ist nicht Evidenz-basiert und sollte durch alternative Therapieansätze ersetzt werden. 50

15 Budesonid Aktiver MC: Die Indikation für dieses lokal wirksame Kortikosteroid mit deutlich geringerem Nebenwirkungspotenzial als bei konventionellen Kortikosteroiden liegt in der Behandlung des MC mit überwiegender Ileum- und/oder Rechtskolonbeteiligung. In einer randomisierten Studie bei 48 MC-Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren wurden entweder 9 mg Budesonid/Tag für 8 Wochen und 6 mg/tag für 4 Wochen bzw. Prednisolon 1 mg/kg/tag für 4 Wochen, optional für 8 Wochen verabreicht. Die Nebenwirkungsrate, gemessen an der Suppression der morgendlichen Plasmakortisolkonzentration, war unter Budesonid signifikant geringer. Allerdings wies die Prednisolon-Gruppe günstigere Remissionsraten (PCDAI 150) auf (71% vs. 55%), dieser Unterschied war jedoch nicht signifikant. Remissionserhaltung: Im Gegensatz zur aktiven Entzündung muss die Budesonid- Langzeittherapie bei Kindern kritischer gesehen werden. 4 randomisierte Studien bei Erwachsenen mit MC haben gezeigt, dass die Langzeitremissionserfolge mit Budesonid (6 bzw. 3 mg/tag, > 1 Jahr) begrenzt sind und sich nicht wesentlich von Plazebo unterscheiden. Zudem ist unbekannt ob, zumindest aber zu befürchten, dass die Langzeitanwendung von Budesonid bei Kindern zu Beeinträchtigungen des Längenwachstums führen könnte. Mesalazin (5-ASA) Aktiver MC: 5-ASA-Präparate stehen in verschiedenen Galeniken zur Verfügung. Sie werden auch bei Kindern und Jugendlichen mit geringgradig aktivem MC zur Primärbehandlung eingesetzt. Problematisch ist, dass es zur Dosierung und Wirkungsweise bei Kindern kaum Daten aus Studien gibt, so dass die Dosierungen (s. Tab. 3) von Erwachsenen extrapoliert werden müssen. 5-ASA wird von den meisten Kindergastroenterologen Sulfasalazin vorgezogen, da das Nebenwirkungspotenzial (besonders Idiosynkrasien) geringer ist. Remissionserhaltung: Studiendaten zur Remissionsverlängerung durch Mesalazin bei Kindern mit MC fehlen fast vollständig, bei Erwachsenen sind sie durchaus widersprüchlich. In den meisten kindergastroenterologischen Ambulanzen gehört 5-ASA gleichwohl zum therapeutischen Standardrepertoire bei MC. Die Dosierung und Dauer bzw. das Aussetzen der 5-ASA-Applikation werden sehr stark vom klinischen Verlauf bestimmt. Azathioprin Die Immunsuppression mit Azathioprin bei Kindern/Jugendlichen mit moderatem oder schwerem MC hat sich etabliert. Das Medikament hat prinzipiell ein gutes Sicherheitsprofil (u. a. auch gestützt durch die Bestimmung der Thiopurinmethyltransferaseaktivität, TPMT), die Compliance ist wegen fehlender (sichtbarer) Nebenwirkungen gut und führt im Gegensatz zu Kortikosteroiden zur Mukosaheilung. Wegen des um Wochen nach Applikationsbeginn verzögerten Wirkungseintritts ist eine Akuttherapie ausgeschlossen, bei Azathioprin handelt es sich daher um ein ideales Medikament zur MC-Remissionserhaltung bzw. Langzeittherapie über Jahre. Viele Kindergastroenterologen sind dazu übergegangen, Azathioprin bei jedem neu an MC erkrankten Kind/Jugendlichen einzusetzen. Wenn der Verlauf der Krankheit für das Absetzen von Azathioprin spricht, so sollte dies erst nach Jahren, keinesfalls jedoch in der Präpubertät bzw. Pubertät erfolgen. Mit einem solchen Verfahren sichert man Kindern mit MC am ehesten ein hinreichendes Längenwachstum und kann den (wachstumsbremsenden) Einsatz von Kortikosteroiden in diesen vulnerablen Phasen der somatischen Entwicklung vermeiden. Infliximab Infliximab, ein immunmodulierender chimärer Antikörper gegen TNFα ist im Kindesund Jugendalter in Deutschland nicht zugelassen. Gleichwohl sind auch hierzulande seit Zulassung dieses Medikaments mehrere hundert MC-Patienten unter 18 Jahren im Rahmen eines individuellen Heilversuchs behandelt worden. Die Entscheidung für oder gegen eine Infliximab-Therapie soll anhand aktueller Daten kursorisch kommentiert werden: 51

16 Pro: Soeben publizierte Daten einer dänischen Studie weisen nach, dass die Behandlung von Kindern mit schwerem bzw. steroid- oder generell therapierefraktärem MC eine gute Option sein kann. Über eine 3-Jahres-Periode erhielten 24 Patienten (9 Jungen/15 Mädchen, mittleres Alter 15,4 Jahre, mittlere Krankheitsdauer 26 Monate) Infliximab in einer Dosierung von 5 mg/kg KG. Das klinische Ansprechen auf das Medikament wurde nach 30 Tagen evaluiert. Ergebnisse: 8 Patienten (33%) sprachen komplett und 10 (42%) partiell auf das Medikament an. Bei 6 Patienten (25%) war keinerlei Verbesserung der klinischen Symptomatik zu erreichen. Das Langzeitansprechen wurde 90 Tage nach Beendigung der letzten Infliximab- Gabe evaluiert, die Anzahl der Dosen wurde innerhalb eines 30-tägigen Beobachtungsintervalls je nach klinischem Ansprechen festgelegt. 7 Patienten (29%) erreichten nach der jeweils letzten Infliximab-Gabe ein mehr als 90-tägiges symptomfreies Intervall, 10 (42%) waren Infliximab- abhängig, jene 6 Patienten (25%) ohne initiales Ansprechen (s. o.) zeigten auch in der Langzeitbeobachtung keinen Therapieeffekt. Contra: Aktuell publizierte Daten über gravierende Nebenwirkungen nach Infliximab sprechen a priori gegen die Behandlung von Kindern mit diesem Immunmodulator. Dies würde allerdings bedeuten, dass Kindern und Jugendlichen mit schwerem MC Behandlungschancen vorenthalten werden. Die AG CEDATA der GPGE hat daher nochmals die schon strengen Indikationsstellungen klar definiert, unter denen eine Applikation von Infliximab verantwortbar ist: a) Hohe Entzündungsaktivität und fehlender therapeutischer Effekt von Kortikosteroiden fehlender therapeutischer Effekt von Kortikosteroiden in Kombination mit Azathioprin bzw. 6-MP oder MTX fehlende Operationsindikation bzw. -möglichkeit b) Fistelleiden fehlender therapeutischer Effekt von Kortikosteroiden fehlender therapeutischer Effekt von Kortikosteroiden in Kombination mit Azathioprin sowie von Metronidazol/Ciprofloxazin fehlender Effekt von Drainage-Operationen Damit wird die schon bisher insgesamt restriktive Anwendung von Infliximab bei Kindern und Jugendlichen mit MC durch diese neuerliche Position betont. Ernährungstherapie Eine initiale ausschließliche bzw. begleitende ernährungsmedizinische Intervention ist im Hinblick auf die o. g. Alteration der Gewichts- und Längenentwicklung bei Kindern mit MC plausibel. Zur Indikationsstellung einer Ernährungstherapie bei MC werden u. a. folgende Hypothesen diskutiert: Stabilisierung bzw. Wiederherstellung eines gestörten Gleichgewichts zwischen Makroorganismus und der intestinalen Mikroflora, der ein pathogenetischer Effekt bei MC zugeschrieben wird Reduzierung bzw. sogar Vermeidung des transmukosalen Transports von Nahrungsantigenen Verminderung der Synthese inflammatorischer Zytokine in der Darmmukosa durch Reduktion von Nahrungsfetten Verminderung der Verluste bzw. Ersatz bereits verloren gegangener essenzieller Mikronutrients Die Notwendigkeit einer supplementären Ernährungstherapie bei mittel- und höhergradigem MC findet in der Kindergastroenterologie zunehmende Akzeptanz, wenngleich die Methoden und Konzepte (z. B. totale vs. partielle enterale Ernährung, Nutzung von Aminosäuren-, Oligopeptid- oder polymeren Formelnahrungen etc.) zur Erreichung einer altersgerechten Gewichts- und Längenentwicklung noch nicht harmonisiert sein dürften. Eine aktuell publizierte randomisierte Studie zum Vergleich einer partiellen (PEN) bzw. totalen enteralen Ernährung (TEN) von Kindern mit aktivem 52

17 MC konnte zeigen, dass eine 6-wöchige ernährungsmedizinische Intervention in jedem Fall hilfreich ist. Allerdings war die Remissionsrate unter alleiniger TEN nach 6 Wochen signifikant besser als unter alleiniger PEN (42% vs. 15%). Darüber hinaus fanden sich unter TEN signifikante Zeichen einer antiinflammatorischen Wirkung: Reduktion des Durchfalls, Anstieg von Hämoglobin und Albumin, Abfall von Thrombozyten und BSR. So effektiv die TEN auch sein mag, belastet sie in jedem Fall die Compliance derart, dass eine ausschließliche Langzeitbehandlung zur Remissionserhaltung aus heutiger Sicht bei vielen Kindern unrealistisch erscheint. Psychologische Betreuung Zweckmäßig und indiziert ist eine klinisch-psychologische Mitbehandlung von MC-Patienten, insbesondere bei Verzögerungen der körperlichen und/oder Pubertäts- bzw. Sexualentwicklung. Diese können zu einem gestörten Körperempfinden und damit zu gravierenden psychischen Stresssituationen und psychopathologischen Reaktionen führen. P Die Pharmakotherapie des Morbus Crohn fußt bei Kindern und Jugendlichen ganz überwiegend auf empirischen Daten und den klinischen Erfahrungen des Arztes. Das Problem fehlender Zulassungen für die meisten Medikamente im Kindes- und Jugendalter ist evident. Weitere Behandlungsoptionen Obwohl das Fehlen valider Daten für die Beantwortung vieler Fragen zur MC-Behandlung von Kindern und Jugendlichen problematisch ist, sollten neue Therapieoptionen bzw. experimentelle Therapien gemäß den Helsinki-Kriterien zur good clinical practice (GCP) zunächst bei Erwachsenen evaluiert werden. Auf dieser Grundlage sind wissenschaftlich haltbare Aussagen zur Behandlung des MC bei Kindern und Jugendlichen mit den folgenden Therapeutika kaum oder gar nicht möglich bzw. auf kasuistische Darstellungen und Problemfälle beschränkt: Cyclosporin A, Tacrolimus, neue Biologicals (Adalimumab), Trichuris suis, Thalidomid, chirurgische oder endoskopisch-interventionelle Verfahren u. a. Compliance Die Herstellung und Aufrechterhaltung eines Vertrauensverhältnisses im Dreieck Arzt- Patient-Eltern ist eine unverzichtbare Größe im Behandlungsspektrum des MC. Nur wenn es gelingt, Kindern und Jugendlichen in Augenhöhe zu begegnen und auf ihre spezifischen Lebensumstände einzugehen, kann mit einem Behandlungserfolg gerechnet werden. Die frühzeitige Einbeziehung auch junger Kinder in Therapieentscheidungen und die offene Auseinandersetzung mit dem Für und Wider der Therapie ist eine conditio sine qua non. Ein eigens für Kinder und Jugendliche erstellter CED-Pass* soll genau diesem Ansatz dienen. *Mein CED-Pass Patiententagebuch für Kinder und Jugendliche mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (CED) Autoren: A. Grothe, J. Schildt, M. Radke und R. Behrens (70 Seiten, DIN A6) Bestell-Nr. S89 Dieser CED-Pass kann kostenlos bei der Falk Foundation e. V. bezogen werden. 53

18 Zu empfehlende Literatur Literatur 1 Abdullah BA, Gupta SK, Croffie JM et al. The role of esophagogastroduodenoscopy in the initial evaluation of childhood inflammatory bowel disease: a 7-year study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: Armitage, E, Drummond HE, Wilson DC et al. Increasing incidence of both juvenile-onset Crohn s disease and ulcerative colitis in Scotland. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: Behrens R und CEDATA-Arbeitsgruppe der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) Stellungnahme zur Behandlung von pädiatrischen Morbus Crohn-Patienten mit Infliximab, , unveröffentlicht 4 Bentsen BS, Moum B, Ekbom A Incidence of inflammatory bowel disease in children in southeastern Norway: a prospective population-based study Scand J Gastroenterol 2002; 37: Castellaneta SP, Afzal NA, Greenberg M et al. Diagnostic role of upper gastrointestinal endoscopy in pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39: Escher JC and the European Collaborative Research Group on Budesonide in Paediatric IBD. Budesonide versus prednisolone for the treatment of active Crohn s disease in children: a randomized, double-blind, controlled, multicentre trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 26: Hait L, Bousvaros A, Grand R. Pediatric inflammatory bowel disease: what children can teach adults. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: Heuschkel R. Synergy between immunosuppressive therapy and enteral nutrition in the management of childhood Crohn s disease. J Parent Enteral Nutr 2005; 29: S160 S Hyams J, Markowitz JE, Otley A et al. Evaluation of the pediatric Crohn disease activity index: a prospective multicenter experience. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 41: IBD Working Group of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Inflammatory bowel disease in children and adolescents: Recommendations for diagnosis the Porto Criteria. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 41: Jacobstein DA, Mamula P, Markowitz JE et al. Predictors of immunomodulatory use as early therapy in pediatric Crohn s disease. J Clin Gastroenterol 2006; 40: Johnson T, Macdonald S, Hill SM et al. Treatment of active Crohn s disease in children using partial enteral nutrition with liquid formula: a randomised controlled trial. Gut 2006; 55:

19 13 Kugathasan S, Judd RH, Hoffmann RG et al. Epidemiologic and clinical characteristics of children with newly diagnosed inflammatory bowel disease in Wisconsin: a statewide population-based study. J Pediatr 2003; 143: Literatur 14 Kundhal PS, Stormon MO, Zachos M et al. Gastral antral biopsy in the differentiation of pediatric colitides. Am J Gastroenterol 2003; 98: Lochs H. To feed or not to feed? Are nutritional supplements worthwhile in active Crohn s disease? Gut 2006; 55: Mackner LM, Crandall WV. Oral medication adherence in pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: Markowitz JE, Grancher K, Kohn N et al. Immunomodulatory therapy for pediatric inflammatory bowel disease: changing patterns of use, Am J Gastroenterol 2002; 97: Rote-Hand-Brief, Centocor/Essex, Russel RK, Drummond HE, Nimmo EE et al. Genotype-phenotype analysis in childhood-onset Crohn s disease: NOD2/CARD15 variants consistently predict phenotypic characteristics of severe disease. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: Ruuska T, Vaajalahti P, Arajarvi P et al. Prospective evaluation of upper gastrointestinal mucosal lesions in children with ulcerative colitis and Crohn s disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994; 19: Sawczenko A, Sandhu BK. Presenting features of inflammatory bowel disease in Great Britain and Ireland. Arch Dis Child 2003; 88: Sharif F, McDermott M, Dillon M et al. Focally enhanced gastritis in children with Crohn s disease and ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2002; 97: Sokol H, Seksik P, Rigottier-Gois L et al. Specificities of the fecal microbiota in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: Stocco G, Martelossi S, Barabino A et al. TPMT genotype and the use of thiopurines in paediatric inflammatory bowel disease. Digest Liver Dis 2005; 37: Sun L, Roesler J, Rosen-Wolff A et al. CARD15 genotype and phenotype analysis in 55 pediatric patients with Crohn disease from Saxony, Germany. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37: Thayu M, Markowitz JE, Mamula P et al. Hepatosplenic T-cell lymphoma in an adolescent patient after immunomodulator and biologic therapy for Crohn s disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40:

20 27 Tobin JM, Sinha B, Ramani P et al. Upper gastrointestinal mucosal disease in pediatric Crohn disease and ulcerative colitis: a blinded, controlled study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 32: Literatur 28 van der Zaag-Loonen HJ, Casparie M, Taminiau JA et al. The incidence of pediatric inflammatory bowel disease in the Netherlands: J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38: Walther F, Fusch C, Radke M et al. Osteoporosis in pediatric patients suffering from chronic inflammatory bowel disease with and without steroid treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: Wewer V, Riis L, Vind I et al. Infliximab dependency in a national cohort of children with Crohn s disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 42: