Lymphknotenmetastasen bei Weichgewebssarkomen

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1 Ruhr-Universität Bochum PD Dr. med. Adrien Daigeler Dienstort: BG-Unfallklinik Ludwigshafen Abt. Plastische Chirurgie Lymphknotenmetastasen bei Weichgewebssarkomen Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Rose Kathrin Caroline Moritz aus Rochester (NY) 2010

2 Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla Referent: PD Dr. med. Adrien Daigeler Korreferent: PD Dr. med. Matthias Seelig Tag der Mündlichen Prüfung:

3 Vielen Dank meiner Familie und meinem Doktorvater für die Unterstützung und Betreuung dieser Arbeit.

4 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Allgemein Definition Weichgewebssarkome Histologische Subtypen Stadieneinteilung Histologisches Grading Therapie von Weichgewebssarkomen Resektion Radiotherapie Chemotherapie Alternative Therapiemöglichkeiten Lymphknotenmetastasen Zielsetzung und Fragestellung Materialien und Methoden Patientenkollektiv und Datensammlung Statistische Auswertung Ergebnisse Patientenkollektiv Eigenschaften des Primärtumors Histologische Entität Lokalisation Histologisches Grading Tumorstadium bei Erstdiagnose Tumorgröße (T) Primäre Fernmetastasierung (M) Primäre Lymphknotenmetastasierung (N) Therapeutische Maßnahmen Operative Therapie Primärer Resektionsstatus Endgültiger Resektionsstatus

5 Lymphknotenresektion Radiotherapeutische Maßnahmen Allgemein Neoadjuvante Radiotherapie des Primärtumors Adjuvante Radiotherapie des Primärtumors Neoadjuvante und adjuvante Radiotherapie von Lokalrezidiven Radiatio von Fernmetastasen Radiatio vor Resektion des Lymphknotengewebes Radiatio vor Resektion des Lymphknotengewebe unabhängig von lzeitpunkt und Zielregion Radiatio des Lymphabstromgebietes vor Lymphknotenresektion Resektion von Lymphknoten bzw. Lymphknotenmetastasen aus leiner vorbestrahlten Region Radiatio nach Resektion des Lymphknotengewebes Chemotherapie Allgemein Neoadjuvante Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie Chemotherapie vor bzw. nach Lymphknotenresektion Andere Therapieoptionen Krankheitsverlauf Überleben Dauer des unbehandelten Tumorwachstums Fernmetastasen Allgemein Lokalisationen der Fernmetastasen Unterschiede zwischen verschiedenen histologischen Entitäten Einfluss auf das Überleben Lokalrezidive Allgemein Zeiträume bis zum Entstehen von Lokalrezidiven Einfluss auf das Überleben Lymphknotenmetastasen Zeitpunkt der Diagnose der Lymphknotenmetastasierung Unterschiede zwischen den verschiedenen histologischen Entitäten Überleben mit Lymphknotenmetastase und/oder Fernmetastasen

6 4. Diskussion Patientenkollektiv Alter Geschlecht Nebenerkrankungen Risikofaktoren Eigenschaften des Primärtumors Histologische Entität Lokalisation Histologisches Grading Tumorgröße Primäre Fernmetastasierung (M) Primäre Lymphknotenmetastasierung Therapeutische Maßnahmen Operative Therapie Resektionsstatus Lymphknotenresektion Radiotherapeutische Maßnahmen Neoadjuvante und adjuvante Bestrahlung des Primärtumors Bestrahlung von Lokalrezidiven Bestrahlung von Metastasen Bestrahlung vor Lymphknotenresektion Bestrahlung von Lymphabstromgebiet/ Lymphknotenmetastasen Chemotherapeutische Maßnahmen Andere Therapieoptionen Krankheitsverlauf Überleben Fernmetastasen Lokalrezidive Lymphknotenmetastasen Zusammenfassung Liternaturnachweis

7 Abkürzungen AJCC BG-Universitätsklinikum DFSP EVAIA/ EVAI FNCLCC G Gruppe N0 Gruppe N1 Gy HPF M MFH MPNST N NCI PNET Sarkom NOS T TNF α UICC WHO American Joint Committee on Cancer Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Dermatofibrosarcoma protuberans Chemotherapieschema mit Etoposid, Vincristin, Adriamycin (bzw. Doxorubicin), Ifosfamid und bei EVAIA zusätzlich Actinomycin D Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer Grade (histologischer Ausdifferenzierungsgrad) Patientengruppe mit negativem Lymphknotenbefund Patientengruppe mit histologisch nachgewiesenem Lymphknotenbefall Gray High powered field Metastasis (Fernmetastasierung) malignes fibröses Histiozytom maligner peripherer Nervenscheidentumor Nodes (Lymphknoten) National Cancer Institute primitiver neuroektodermaler Tumor Sarkom not otherwise specified Tumor Tumor necrosis factor alpha Union Internationale Contre le Cancer World Health Organization 4

8 1. Einleitung 1.1. Allgemein Weichgewebssarkome sind seltene Tumoren mit einer Inzidenz von ein bis zwei Neuerkrankungen pro Einwohnern und Jahr. Sie können in jedem Lebensalter auftreten und machen ein bis zwei Prozent aller malignen Neoplasien im Erwachsenenalter aus [41, 68, 114]. Das Auftreten von Lymphknotenmetastasen ist ein seltenes Ereignis im Krankheitsverlauf von Patienten mit Weichgewebssarkomen. Je nach Studie wurden Häufigkeiten von 1,4% bis 18,8% beobachtet [4, 5, 7, 35, 70, 82, 90, 91, 107] Definition Weichgewebssarkome Als Weichgewebssarkome werden maligne Tumoren bezeichnet, die dem nicht-epithelialen, extraskelettalen Gewebe, das heißt dem retikuloendothelialen System,dem Muskel-, Stütz- oder dem peripheren Nervengewebe entstammen [109] Histologische Subtypen Diese Studie richtet sich nach den durch die WHO definierten Untergruppierungen von Weichgewebstumoren sowie der Einteilung nach Enzinger und Weiss, die zusätzlich Neubildungen neuralen Ursprungs berücksichtigt [34, 110]. Die Entität des malignen fibrösen Histiozytoms wird der des pleomorphen oder undifferenzierten Sarkoms, im Englischen auch Sarcoma NOS (not otherwise specified), gleichgesetzt. Das Kaposi- Sarkom, als weitere Tumorentität wurde in dieser Untersuchung nicht berücksichtigt, da sowohl die Pathogenese (oft viraler Genese), als auch die Therapie (z.b. antiretrovirale Therapie) dieser Tumoren stark von der anderer Weichgewebssarkome abweichen [106]. Tumoren mesothelialen Ursprungs, die Enzinger und Weiß ebenfalls zu den Weichteiltumoren zählen, sind nicht Bestandteil dieser Untersuchung. 5

9 Tabelle 1: Untergruppierungen der WHO Klassifikation von Weichgewebstumoren und Beispiele dazugehöriger Weichgewebssarkome [34] Adipozytöse Tumoren Fibroblastische und myofibroblastische Tumoren Sogenannte fibrohistiozytische Tumoren Tumoren der glatten Muskulatur Perivaskuläre Tumoren Tumoren der Skelettmuskulatur Vaskuläre Tumoren Maligne osteochondrale Tumoren Andere maligne mesenchymale Tumoren unsicherer Differenzierung z.b. Liposarkom z.b. Fibrosarkom z.b. MFH/undifferenziertes, pleomorphes Sarkom z.b. Leiomyosarkom z.b. maligner Glomustumor z.b. embryonales Rhabdomyosarkom z.b. Angiosarkom z.b. extraskelettales Osteosarkom z.b. Synovialsarkom, epitheloides Sarkom, Klarzellsarkom Tabelle 2: Untergruppierungen der Klassifikation nach Enzinger und Weiss von Weichgewebstumoren und Beispiele dazugehöriger Weichgewebssarkome [110] Fibröse Tumoren Fibrohistiozytöse Tumoren Lipomatöse Tumoren Tumoren der glatten Muskulatur Extragastrointestinale Stroma- Tumoren Tumoren der Skelettmuskulatur Tumoren der Blut-und Lymphgefäße Perivaskuläre Tumoren Synovialtumoren Mesotheliale Tumoren Tumoren des peripheren Nervenhüllgewebes Primitive neuroektodermale Tumoren Paraganglionäre Tumoren Extraskelettale ossäre und cartilaginöse Tumoren andere Weichgewebstumoren z.b. Fibrosarkom z.b. Malignes fibröses Histiozytom z.b. Liposarkom z.b. Leiomyosarkom z.b. maligner extraintestinaler Stromatumor z.b. embryonales Rhabdomyosarkom z.b. Angiosarkom z.b. malignes Hämangioperizytom z.b. maligner tendosynovialer Riesenzelltumor z.b. diffuses Mesotheliom z.b. maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) z.b. Ewingsarkom z.b. malignes Paragangliom z.b. extraskelettales Osteosarkom z.b. Synovialsarkom, alveoläres Weichgewebssarkom, epitheloides Sarkom 6

10 1.4. Einteilung nach Tumorstadien Die Stadieneinteilung der Weichgewebssarkome richtet sich nach dem TNM-System des American Joint Committee on Cancer, das sich mit der Einteilung der UICC (Union internationale contre le cancer) deckt [40]. Das System basiert auf den 1977 von Russel et al. aufgestellten vier Stadien mit unterschiedlicher Prognose, die abhängig von den vier Faktoren der T, N, M und G-Klassifikation sind [89]. Das T-Stadium bezeichnet die Tumorgröße, wobei Tumoren mit einem maximalen Durchmesser von weniger als 5cm T1-Tumoren und größere Tumoren als T2-Tumoren bezeichnet werden. Das N-Stadium beschreibt die nodale Beteiligung des Tumors [33]. N0 bedeutet, dass keine regionalen Lymphknotenmetastasen vorliegen und N1, dass Metastasen in den ableitenden Lymphknoten nachgewiesen wurden. Das Vorliegen von Fernmetastasen wird mit M1 gekennzeichnet, besteht kein Anhalt für eine Fernmetastasierung liegt das Stadium M0 vor. Seit 1997 wird zudem die Tiefe des Tumors im Bezug zur Körperoberfläche berücksichtigt. Somit werden oberflächlich liegende Tumoren zusätzlich zu T1/T2 mit a für subkutan liegende Tumoren und b für intramuskulär bzw. von einer Muskelfaszie umgebende Tumoren bezeichnet. In einem Großteil der in der vorliegenden Studie untersuchten Fälle ließen sich retrospektiv keine genauen Angaben zur Tiefe des Primärtumors machen, da sie in älteren histologischen Befunden meist unerwähnt blieb. Die Tumortiefe wurde daher in dieser Untersuchung nicht weitergehend berücksichtigt. 7

11 Tabelle 3: Stagingsystem des American Joint Committee on Cancer (AJCC) [40] T Primärtumor Tx T0 T1 T1a T1b T2 T2a T2b Primärtumor kann nicht untersucht werden kein Hinweis auf einen Primärtumor Tumor <5cm in seiner größten Ausdehnung oberflächlicher Tumor tiefer Tumor Tumor >5cm in seiner größten Ausdehnung oberflächlicher Tumor tiefer Tumor N M G Regionäre Lymphknoten Nx regionäre Lymphknoten können nicht untersucht werden N0 keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 regionäre Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen Mx keine Beurteilung möglich M0 keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen Differenzierungsgrad Gx Differenzierungsgrad kann nicht beurteilt werden G1 hoch differenzierter Tumor G2 mäßig differenzierter Tumor G3-4 schlecht differenzierter/ entdifferenzierter Tumor Tabelle 4: Stadieneinteilung nach dem American Joint Committee on Cancer (AJCC) [40] *dreifach unterteiltes Gradingsystem, **vierfach unterteiltes Gradingsystem Stadium T N M low/high grade G (1-3)* G (1-4)** I T 1a, T1b, T2a, N 0 M 0 low G1 G 1-2 T2b II T1a, T1b, T2a N 0 M 0 high G2-3 G 3-4 III T 2b N 0 M 0 high G2-3 G 3-4 IV T 1-2 N 1 M 0 low/high G1-3 G 1-4 T 1-2 N 0, N1 M1 low/high G1-3 G Histologisches Grading Das histologische Grading setzt sich aus mehreren mikroskopisch beurteilbaren Aspekten zusammen. Das im pathologischen Institut des Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil verwendete System basiert auf dem Grading- System der FNCLCC [23]. Die Einteilung der Tumoren erfolgt in drei Grading-Klassen unter Berücksichtigung des Differenzierungsgrades des Tumors, der Anzahl der Mitosen und der Tumornekrose (s. Tabelle 5). Ein weiteres häufig genutztes Gradingsystem ist das des National Cancer Institute (NCI), das 8

12 ebenfalls auf drei Gradingklassen basiert. In einer Untersuchung von Guillou et al. zeigte sich das französische System jedoch überlegen. Beschrieben wurde eine bessere prognostische Wichtung der Tumoren sowie eine geringe Zahl von G2-Tumoren nach dem FNCLCC-System [43]. Es existieren außerdem Grading-Systeme mit einfacher Einteilung in niedrig differenzierte (low-grade) und hoch differenzierte (High-Grade) Tumoren [29]. Häufig verwendet und Bestandteil der UICC und AJCC Stadieneinteilung ist ein System mit vier Unterteilungen basierend auf einer Einteilung nach Broders [16]. Das histologische Grading ist der bedeutendste prognostische Faktor bezüglich des Risikos einer Fernmetastasierung und des Rezidivrisikos verschiedener Primärtumoren. Diskutiert wird jedoch, ob Grading-Systeme trotz der zahlreichen histologischen Unterschiede einheitlich für alle Tumorentitäten der Weichgewebssarkome Gültigkeit besitzen, da die prognostische Bedeutung zwischen den verschiedenen Entitäten stark variiert [20]. Tabelle 5: histologisches Grading von Weichgewebssarkomen nach Coindre et al. [23], * ein Feld (HPF=High powered field) entspricht 0,1734 mm² Kriterium Score Histologisches Bild Differenzierungsgrad 1 dem normalen mesenchymalem Gewebe des Erwachsenen stark ähnelndes Bild 2 eine sichere histologische Typisierung ist möglich 3 embryonale Sarkome, undifferenzierte Sarkome und Sarkome, deren Typisierung nur unsicher möglich ist Mitosenanzahl Mitosen/ 10 HPF* Mitosen/ 10 HPF* 3 Mehr als 20 Mitosen /10 HPF* Tumornekrose 0 keine Nekrose auf den untersuchten Schnitten sichtbar 1 weniger als 50% Tumornekrose im Bereich der gesamten untersuchten Fläche 2 mehr als 50% Tumornekrose im Bereich der gesamten untersuchten Fläche Summe 2-3 Grad I 4-5 Grad II 6-8 Grad III 1.6. Therapie von Weichgewebssarkomen Resektion Die vollständige Resektion des Tumorgewebes gilt als Therapie der Wahl von 9

13 Weichgewebssarkomen. Auch im Hinblick auf die Therapie von Lokalrezidiven und Fernmetastasen ist nur durch die operative Entfernung des gesamten Tumorgewebes eine dauerhafte Erkrankungsfreiheit zu erreichen [69, 92, 95, 111]. Dabei hat in der Vergangenheit ein Übergang von sehr radikalen Operationen und Amputationsoperationen zu vermehrt extremitätenerhaltenden Resektionen stattgefunden. Die Rezidivrate ist nach radikalen Operationen wie Amputationen oder Exartikulationen niedriger als beispielsweise nach en-bloc-weichteilresektionen [91, 99]. In multimodalen Therapieansätzen können nun jedoch durch eine adjuvante Radiotherapie auch mit weniger radikalen Operationsmethoden vergleichbare Behandlungsergebnisse erzielt werden [75, 99]. Hier muss erwähnt werden, dass genaue Untersuchungen zu der prognostischen Wertigkeit von Resektionsabständen an größeren Serien einer Entität fehlen und die landläufig derzeit empfohlenen Sicherheitsabstände von zwei bis fünf Zentimetern nicht auf soliden Daten fußen. Von besonderer Bedeutung ist die makroskopische und mikroskopische Beurteilung der Resektionsränder, da die Prognose und auch die Indikation einer postoperativen Radiotherapie in hohem Grade davon abhängen, ob Tumorgewebe im Körper verblieben ist. Wenn die Resektionsränder makroskopisch und mikroskopisch tumorfrei sind, wird von einem R0-Status gesprochen. Grenzen mikroskopisch Tumorzellen an den Resektionsrand liegt ein R1- und bei makroskopisch sichtbarem Tumorgewebe im Bereich der Resektionsränder ein R2-Status vor [45] Radiotherapie Neben der operativen Therapie nimmt die Radiatio einen wichtigen Stellenwert in der Therapie von Weichteilsarkomen ein. Lediglich bei Inoperabilität des Primärtumors oder von Fernmetastasen wird diese als alleinige Therapie durchgeführt. Ihren festen Platz hat sie als Ergänzung zur operativen Therapie. Insbesondere nach R1-Resektionen aber auch nach vollständiger Resektion von undifferenzierten Tumoren ist eine adjuvante Strahlentherapie indiziert [65, 71, 78]. Diese wird in den meisten Fällen mit einer Gesamtstrahlendosis von etwa 60 Gy und Einzeldosen von 1,5-2 Gy fünfmal wöchentlich durchgeführt und schließt einen Sicherheitssaum um die Operationsnarbe ein. Das Lymphabstromgebiet wird üblicherweise nicht bestrahlt, es sei denn es besteht ein erhöhtes Risiko für Lymphknotenmetastasierung oder es wurden bereits Lymphknotenmetastasen nachgewiesen [87, 100, 101] Chemotherapie In der kurativen Therapie von Weichgewebssarkomen spielen Chemotherapeutika eine eher 10

14 untergeordnete Rolle. Bei Patienten im Stadium der metastasierenden Erkrankung erreichten Doxorubicin, Cyclophosphamid und Ifosfamid in Kombination Ansprechraten bis zu 69% [79]. Jedoch sind mit einem besseren Ansprechen in aller Regel auch höhere Nebenwirkungsraten vergesellschaftet [97] Alternative Therapiemöglichkeiten Neben den operativen Methoden, der Radiotherapie und der Chemotherapie haben sich rezent einige weitere Therapien entwickelt, die zumeist als Ergänzung zu den klassischen Behandlungsschemata eingesetzt werden. Darunter finden in dieser Arbeit die Hyperthermiebehandlung, die isolierte Extremitätenperfusion, die intraoperative Bestrahlung sowie verschiedene Immuntherapien (z.b. Interferon γ und Interleukin 2) Beachtung [27, 76, 80, 86] Lymphknotenmetastasen Das Auftreten von Lymphknotenmetastasen im Krankheitsverlauf von Patienten mit Weichgewebssarkomen ist sehr selten, beeinflusst jedoch die Prognose immens. Im Staging System des AJCC [40] definiert die Metastasierung in regionale Lymphknoten das Stadium IV a unabhängig von allen anderen Faktoren bis auf Fernmetastasierung (Stadium IVb). Zu den Therapiemöglichkeiten von Lymphknotenmetastasen bestehen bereits einige Arbeiten, die sich soweit möglich für die vollständige Resektion des befallenen Lymphknotengewebes aussprechen [1, 5, 7, 35]. Mit der Prophylaxe von Lymphknotenmetastasen beschäftigte sich bisher nur eine einzige Studie von Tefft et. al, in der sowohl Sentinellymphknotenbiopsien als auch die Bestrahlung des regionalen Lymphabstroms bei kindlichen Rhabdomyosarkomen empfohlen wurden [101]. Den Nutzen von Sentinellymphknotenbiopsien für einzelne Tumorentitäten mit häufiger Lymphknotenmetastasierung sahen auch Blazer et al. [11]. Das histologische Bild einer Lymphknotenmetastase eines epitheloiden Weichgewebssarkoms ist in Abbildung 1 dargestellt. 11

15 Abbildung 1: histologisches Bild einer Lymphknotenmetastase eines epitheloiden Weichgewebssarkoms (aus dem Institut für Pathologie der Ruhr-Universität-Bochum Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil) 1.8. Fernmetastasen Fernmetastasierung ist im Krankheitsverlauf von Patienten mit Weichgewebssarkomen ein häufiges Ereignis und beeinträchtigt die Prognose am stärksten. Die meisten Patienten, die an ihrer Tumorerkrankung versterben, sterben an den Folgen der Fernmetastasierung [91]. In der Literatur werden Häufigkeiten von 17,5% bis 30% beschrieben [37, 59, 65, 82, 102] Lokalrezidive 19,5% - 59% der Patienten, die an einem Weichgewebssarkom leiden, entwickeln ein oder mehrere Lokalrezidive im Krankheitsverlauf [6, 17, 37, 59]. Ein Großteil entsteht bereits im ersten Jahr nach Resektion des Primärtumors, aber auch über zehn Jahre nach Erstdiagnose ist in seltenen Fällen ein lokales Wiederauftreten der Erkrankung möglich. Dabei steigt nach einem ersten Lokalrezidiv das Risiko der Entstehung eines weiteren Rezidivs bzw. von Fernmetastasen [17, 28, 38] Zielsetzung und Fragestellung Ziel dieser Arbeit war es den klinischen Krankheitsverlauf von Patienten mit histologisch gesicherten Lymphknotenmetastasen mit dem von Patienten mit negativen Lymphknotenbefunden 12

16 zu vergleichen. Weiterhin sollte der Einfluss verschiedener prognostischer Faktoren und die Wirksamkeit unterschiedlicher therapeutischer Maßnahmen auf beide Gruppen untersucht werden. Insbesondere wurde die Wirkung adjuvanter und neoadjuvanter radiotherapeutischer und chemotherapeutischer Maßnahmen auf Entstehung und Therapie von Lymphknotenmetastasen beleuchtet. 13

17 2. Materialien und Methoden 2.1. Patientenkollektiv und Datensammlung Für die Studie wurden Patienten mit Weichgewebssarkomen ausgewählt, die in den Jahren 1992 bis 2007 in der Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Referenzzentrum für Gliedmaßentumoren des BG-Universitätsklinikums Bergmannsheil Bochum operiert wurden und zu denen ein oder mehrere histopathologische Befunde über entnommene Lymphknoten im Institut für Pathologie des Klinikum Bergmannsheil Bochum vorlagen. In dem genannten Zeitraum sind an der Klinik 1579 Patienten mit Weichgewebssarkomen behandelt worden. Die Suche nach histopathologischen Lymphknotenbefunden erfolgte über die Volltextsuche des Archivprogramms des pathologischen Instituts (Autor: dc-pathos/ipms - Zytologie, dc-systeme Informatik GmbH, Heiligenhaus). Die Suche wurde durch Eingabe des Probenabsenders eingegrenzt. Es wurden nur Befunde erfasst, die von Resektionspräparaten der Klinik für Plastische Chirurgie unter Leitung von Herrn Professor Dr. med. Steinau stammten. Durch die Volltextsuche des Programms nach den Stichworten Lymphknoten oder Lymphknotenmetastase in Verbindung mit Weichgewebssarkom, Sarkom und allen histologischen Untergruppierungen wurde das Patientenkollektiv identifiziert. Dazu fand in erster Linie die WHO-Klassifizierung für Weichgewebssarkome [34] sowie die histologische Klassifizierung nach Enzinger und Weiss [110] Verwendung, außerdem wurden gebräuchliche Abkürzungen, Synonyme und grammatikalische Veränderungen berücksichtigt. Aus den Befunden konnten folgende Informationen gewonnen werden: Name und Geschlecht des Patienten, Geburtsdatum, Zeitpunkt der Lymphknotenoperation, Lokalisation der Lymphknoten und eventuell Zeitpunkte von Erst-/ Rezidiv-/ oder Metastasenoperationen, evtl. Lokalisation, Größe und Grading des Primärtumors sowie dessen histologische Entität. Die Anzahl der Patienten mit Lymphknotenmetastasen und deren Lokalisation konnte auf diesem Weg festgestellt werden. Bei der Recherche im Archiv des Universitätsklinikums Bergmannsheil konnten mit Hilfe der Patientennamen und Geburtsdaten die zugehörigen Patientenakten zusammengetragen werden. Im Archiv gesammelte Daten waren außer Alter, Geschlecht und Nebenerkrankungen der Patienten, die Lokalisation und Größe des Primärtumors sowie das TNM-Stadium, die histologische Entität und das histologische Grading. Wenn möglich und vorhanden wurde die Größe des Primärtumors aus 14

18 dem pathologischen Befund entnommen. Bei auswärtigen Resektionsoperationen und fehlendem pathologischen Befund wurde die klinisch angegebene Tumorgröße übernommen. Nebenerkrankungen wurden nach Häufigkeit in folgende Gruppen unterteilt: Arterieller Hypertonus, Nikotinabusus, andere kardiovaskuläre Erkrankungen, maligne Vorerkrankungen, neurologische Erkrankungen, Lungen- und Atemwegserkrankungen, Diabetes mellitus und Schilddrüsenerkrankungen. Risikofaktoren, wie M. Recklinghausen oder das Entstehen des Sarkoms in einem strahlengeschädigten Bereich, wurden vermerkt. Die Lokalisation des Primärtumors wurde eingeteilt in obere Extremität mit Schulter, Axilla, Oberarm, Unterarm und Hand, untere Extremität mit Glutealregion, Leiste, Oberschenkel, Knie, Unterschenkel und Fuß und rumpfnahe Regionen wie Hals, Thoraxwand, Mamma, Rücken, Bauch und Becken. Festgehalten wurden der Zeitpunkt der Erstdiagnose des Primärtumors, Datum und Resektionsstatus der Erstoperation und gegebenenfalls der Nachresektion, der Zeitpunkt des Auftretens und die Lokalisation von Lymphknotenmetastasen, sowie das Auftreten von Fernmetastasen oder Lokalrezidiven. Die Lokalisationen der Fernmetastasen wurde eingeteilt nach: Lunge, Skelett, Gehirn, Weichgewebe, Peritoneum, Leber und andere Lokalisationen. Außerdem wurden Zeiträume und Verfahren neoadjuvanter bzw. adjuvanter Therapien erfasst. Für neoadjuvante, adjuvante oder palliative Bestrahlung wurden Zeitpunkt, Dauer, Dosierung und das bestrahlte Feld festgehalten. Dabei wurde beachtet, ob durch die Radiotherapie eine Bestrahlung des Lymphabstromgebietes des Tumors erfolgt war und ob das entnommene Lymphknotengewebe im Bestrahlungsgebiet lag. Die Zeitpunkte und Arten von Chemotherapien und anderen Therapieoptionen wurden vermerkt. Unterschieden wurde unter Berücksichtigung des pathologischen Befunds und Operationsberichts, ob Lymphknoten zufällig in einem Resektat enthalten waren oder aufgrund eines klinischen Verdachtsauf Tumorbefall (präoperativ oder intraoperativ vergrößerte Lymphknoten) separat vom restlichen Resektionspräparat eingesandt wurden. Durch ein telefonisches Follow-up zum aktuellen Status der Patienten konnten Informationen zum Krankheitsverlauf erfasst werden. Der bei den Patienten persönlich oder bei ihren Angehörigen telefonisch erfragte Krankheitsstatus wurde eingeteilt nach: Überleben ohne Metastase oder Rezidiv, Überleben mit Metastase und/ oder Rezidiv, Tod durch das Tumorleiden oder Tod durch andere Erkrankungen. Der Follow-Up Status entspricht dabei in dieser Untersuchung dem Outcome. In Abbildung 2 sind die unterschiedlichen erfassten Zeitpunkte und Zeiträume dargestellt. 15

19 Patient bemerkt Tumor Erstdiagnose Neoadjuvante Therapie Adjuvante Therapie Nachresektion Resektionsoperation Lokalrezidiv und Therapie Fernmetastasierung und Therapie Tod/ Zeitpunkt Follow-Up Abbildung 2: Relevante Zeitpunkte und Zeiträume im Krankheitsverlauf des untersuchten Patientenkollektivs 2.2. Statistische Auswertung Im Anschluss an die Datensammlung erfolgte die statistische Auswertung mit Vergleich der Patientengruppen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen in Hinblick auf die unterschiedlichen Eigenschaften der Primärtumoren, die Therapie vor und nach der Lymphknotenoperation (mit besonderem Augenmerk auf Radiatio des Lymphabstromgebietes)und ihr Einfluss auf den weiteren Krankheitsverlauf und das Outcome. Signifikante Zusammenhänge wurden durch den χ²-testoder den Fisher Exakt Test ermittelt und vergleichende Überlebenskurven mit möglichen Einflussfaktoren nach Kaplan-Meier erstellt und mit Log-Rang-Test auf ihre signifikante Unterschiede hin untersucht [50]. Auch Zeitspannen bis zum Auftreten von Lymphknotenmetastasen, Fernmetastasen oder Rezidiven wurden auf diese Weise verglichen. Bivariate Korrelationen wurden nach Spearman berechnet und auf ihre Signifikanz hin geprüft [96]. Verwendete Programme waren SPSS 16.0 German (SPSS Inc. in Chicago, Illinois, USA) und Microsoft Excel 2007 (Microsoft Corporation in Redmond, Washington, USA). Die statistische Auswertung fand in Kooperation mit der Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie der Ruhr-Universität Bochum statt. 16

20 3. Ergebnisse 3.1. Patientenkollektiv Es wurden im Institut für Pathologie Bergmannsheil 278 Patienten mit histologischen Lymphknotenbefunden identifiziert. Von 243 Patienten waren Akten archiviert und ein Follow-Up möglich. Bei 28 Patienten (11,5%) fand sich in der histologischen Untersuchung Tumorbefall eines oder mehrerer Lymphknoten. Im Folgenden wird für die Patientengruppe mit Lymphknotenmetastase die Bezeichnung N1 und für die Patientengruppe ohne Lymphknotenmetastase die Bezeichnung N0 verwendet. 135 Patienten waren männlich (55,6%) und 108 (44,4%) weiblich. Das Verhältnis von männlichen Patienten zu weiblichen Patienten war im Gesamtkollektiv 1,25:1 und 1,15:1 in Gruppe N1. Zwischen den Gruppen N0 und N1 bestand kein signifikanter Unterschied in der Verteilung der Geschlechter (p=0,822). Die Patienten waren zum Zeitpunkt der Erstdiagnose von 1 bis 88 Jahre alt (Mittelwert 51,3 Jahre, Median 54 Jahre). Das mittlere Alter in Gruppe N1 betrug 45 Jahre (von 13 bis 88, Median 49,5), in Gruppe N0 51,93 Jahre (von 1 bis 72, Median 54). Die Altersverteilung in den Gruppen N0 und N1 und in den einzelnen Entitäten ist in Abbildung 3, Abbildung 4 und in Tabelle 6 dargestellt. Mit zwei Patienten in der Altersgruppe zwischen 0 und 10 Jahren waren diese in Gruppe N1 signifikant häufiger vertreten als in Gruppe N0, in der kein Patient jünger als zehn Jahre war (p=0,013 nach Fischer Exakt). Für die restlichen Altersgruppen fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Lymphknotenmetastasierung. Die häufigsten Nebenerkrankungen des untersuchten Patientenkollektivs waren arterieller Hypertonus (23,5%), andere kardiovaskuläre Erkrankungen (15,6%), Nikotinabusus (16,9%), Schilddrüsenerkrankungen (11,9%), maligne Vorerkrankungen (8,2%), neurologische Erkrankungen (7,1%) und Diabetes Mellitus (4,9%). Acht Patienten (3,3%) waren von einer Neurofibromatose (M. Recklinghausen) betroffen. In sechs Fällen (2,8%) entstand das Sarkom in einem strahlengeschädigten Gebiet. Bei keinem der Patienten mit Morbus Recklinghausen oder einem Primärtumor in vorbestrahltem Gebiet zeigte sich eine Metastasierung in die entnommenen Lymphknoten. Signifikant mehr Patienten ohne Lymphknotenmetastasen litten an arteriellem Hypertonus, als Patienten mit Lymphknotenmetastasierung (p=0,03 nach χ²). Für das Vorkommen anderer Nebenerkrankungen konnte zwischen den Gruppen N1 und N0 kein signifikanter Unterschied gefunden werden. 17

21 Abbildung 3: Altersverteilung bei Erstdiagnose der Patienten ohne Lymphknotenmetastasierung in Prozent Abbildung 4: Altersverteilung der Patienten mit Lymphknotenmetastasierung in Prozent 18

22 Tabelle 6: Durchschnittsalter bei Erstdiagnose des Primärtumors je nach Entität; * malignes fibröses Histiozytom, ** Sarkom not otherwise specified*, *** maligner peripherer Nervenscheidentumor, **** primitiver neuroektodermaler Tumor Entität Alter bei Erstdiagnose Mittelwert Standardabw. Maximum Minimum Anzahl Liposarkom MFH*/Sarkom NOS** Leiomyosarkom Synovialsarkom MPNST*** epitheloides Sarkom Rhabdomyosarkom Spindelzellsarkom Angiosarkom Myxofibrosarkom extraskelettales Chondrosarkom Fibrosarkom Klarzellsarkom Myofibrosarkom epitheloides Hämangiosarkom maligner solitärer fibröser Tumor PNET**** extraskelettales Osteosarkom extraskelettales Ewing Sarkom Hämangioperizytom Dermatofibrosarcoma protuberans Cystosarcoma phylloides alveoläres Weichgewebssarkom malignes Mesenchymom Eigenschaften des Primärtumors Histologische Entität Die Verteilung der histologischen Entitäten ist in Tabelle 7 und Abbildung 5 dargestellt. Am häufigsten waren die Entitäten Liposarkom, Malignes Fibröses Histiozytom und Leiomyosarkom vertreten. Die Entitäten epitheloides Sarkom (p<0,001), Rhabdomyosarkom (p=0,035) und Klarzellsarkom (p=0,013) fanden sich signifikant häufiger in der Patientengruppe mit Lymphknotenmetastasen, als in der Gruppe ohne Lymphknotenmetastasen (nach Fisher Exakt). Umgekehrt verhielt es sich für die histologischen Entitäten Liposarkom (p=0,009), und malignes fibröses 19

23 Histiozytom (MFH, auch NOS; p=0,046), die in der Gruppe ohne Lymphknotenmetastasen signifikant häufiger vertreten waren. Die histologische Entität wurde bei 41 Patienten im Krankheitsverlauf revidiert. Dabei war in elf Fällen die primäre Läsion als benigne und das Rezidiv als Weichgewebssarkom eingeschätzt worden. Darunter waren auch drei Patienten mit Lymphknotenmetastase im Krankheitsverlauf (10,7%). Ein Wechsel unter den verschiedenen Weichgewebssarkomentitäten fand nach 30 Rezidivtumorresektionen bzw. Nachresektionen statt. Darunter fanden sich fünf Patienten mit Lymphknotenmetastase im Krankheitsverlauf (17,8% von Gruppe N0). Teilweise wurde die Veränderung der histologischen Entität von Pathologen desselben Instituts vorgenommen, teilweise ergab sich nach Operation des Primärtumors in einer anderen Institution eine andere Beurteilung als bei einer Nachresektion oder Rezidivoperation an der hiesigen Klinik. Tabelle 7: Verteilung der verschiedenen Entitäten im gesamten Patientenkollektiv;* malignes fibröses Histiozytom, ** Sarkom not otherwise specified*, *** maligner peripherer Nervenscheidentumor, **** primitiver neuroektodermaler Tumor Entität absolute Häufigkeit prozentuale Häufigkeit Liposarkom 56 23,05 MFH 53 21,81 Leiomyosarkom 33 13,58 Synovialsarkom 19 7,82 MPNST 18 7,41 epitheloides Sarkom 11 4,53 Rhabdomyosarkom 7 2,88 Spindelzellsarkom 7 2,88 Angiosarkom 5 2,06 Myxofibrosarkom 4 1,65 extraossäres Chondrosarkom 4 1,65 Fibrosarkom 4 1,65 Klarzellsarkom 3 1,23 Myofibrosarkom 3 1,23 epitheloides Hämangiosarkom 2 0,82 maligner solitärer fibröser Tumor 2 0,82 PNET 2 0,82 extraossäres Osteosarkom 2 0,82 extraossäres Ewingsarkom 2 0,82 Hämangioperizytom 2 0,82 Dermatofibrosarcoma protuberans 1 0,41 Cystosarcoma phylloides 1 0,41 alveoläres Weichgewebssarkom 1 0,41 malignes Mesenchymom 1 0,41 20

24 30% 25% N0 N1 20% 15% 10% 5% 0% Liposarkom MFH Leiomyosarkom Synovialsarkom MPNST epitheloides Sarkom Rhabdomyosarkom Spindelzellsarkom Angiosarkom Myxofibrosarkom extraskelettales Chondrosarkom Fibrosarkom Klarzellsarkom Myofibrosarkom epitheloides Hämangiosarkom maligner solitärer fibröser Tumor PNET extraskelettales Osteosarkom extraskelettales Ewingsarkom Hämangioperizytom Dermatofibrosarkoma protuberans Cystosarcoma Phylloides alveoläres Weichgewebssarkom malignes Mesenchymom Abbildung 5: Prozentuale Anteile der histologischen Entitäten in den Gruppen mit (N1) und ohne (N0) Lymphknotenmetastasierung Lokalisation Die häufigste Lokalisation für Primärtumoren war die untere Extremität mit 159 Tumoren (65,4%). Darunter waren 106 (43,6%) am Oberschenkel, 33 (13,6%) in der Leistenregion, elf am Unterschenkel (4,5%), sieben am Knie (2,9%) und zwei in der Glutealregion (0,8%). Lymphknotenmetastasen traten bei sieben Primärtumoren des Oberschenkels (25%), fünf des Unterschenkels (17,9%), vier der Leiste (14,3%) und einem der Glutealregion (3,6%) auf. Damit waren Tumoren des Unterschenkels signifikant häufiger in Gruppe N1 (p=0,004 nach Fisher Exakt), während Primärtumoren am Oberschenkel signifikant häufiger in Gruppe N0 (p=0,035 nach χ²) auftraten. Das gehäufte Vorkommen an der unteren Extremität war unter den einzelnen Entitäten nur für das Liposarkom signifikant (p=0,007). In 55 Fällen (22,6%) befand sich der Primärtumor an der oberen Extremität. Darunter waren achtzehn Tumoren der Schulter (7,4%), fünfzehn der Axilla (6,2%), dreizehn des Oberarms (5,3%), fünf der Hand (2,1%) und vier des Unterarms (1,6%). Lymphknotenmetastasen traten bei vier Tumoren des Oberarms und je einem Tumor der Axilla, der Schulter, der Hand und des Unterarms auf (je 3,6%). Damit fanden sich signifikant mehr Tumoren des Ober-und Unterarms in Gruppe N1 21

25 (p=0,027 nach χ² und p= 0,049 nach Fisher Exakt für Oberarm einzeln). Der MPNST (maligner peripherer Nervenscheidentumor) trat gegenüber anderen Entitäten überzufällig häufig an der oberen Extremität auf (8 von 18 Fällen, nach Fisher Exakt p=0,036). Die übrigen Lokalisationen waren mit zwölf Tumoren der Thoraxwand (4,9%), acht des Beckens (3,3%), je vier der Mamma und des Halses (1,6%) und einem des Rückens (0,4%) insgesamt selten. Dabei fanden sich Lymphknotenmetastasen bei einem Tumor, der von der Harnblasenwand ausging, und bei einem Weichgewebssarkom am Hals (je 3,6% von Gruppe N1). Es traten insgesamt 26 Primärtumoren bzw. 10,7% an den distalen Extremitäten auf. In Gruppe N1 betraf dies sieben Patienten bzw. 25% und war damit signifikant häufiger als in Gruppe N0 mit nur 19 Patienten bzw. 8,8% (p=0,006 nach χ²). Das Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose des Primärtumors bis zum Versterben am Tumorleiden war für Patienten mit proximaler Lokalisation des Primärtumors insgesamt nicht signifikant kürzer als das von Patienten mit distal lokalisierten Tumoren. Allerdings fand sich in Gruppe N1 ein signifikant längeres Überleben von Patienten mit distal lokalisierten Primartumoren als jener mit proximal lokalisierten Tumoren (s. Abbildung 7: Überleben von Patienten mit Lymphknotenmetastasierung je nach dem Vorliegen proximal bzw. distal gelegener Primärtumoren in Monaten nach Kaplan-Meier) 50% 40% 30% 20% 10% N0 N1 0% Oberschenkel Leiste Schulter Axilla Oberarm Thoraxwand Unterschenkel Becken Knie Hand Mamma Unterarm Hals Gluteal Rücken Abbildung 6: Prozentuale Häufigkeit der einzelnen Lokalisationen der Primärtumoren von Patienten mit (N1) und ohne (N0) Lymphknotenmetastasierung 22

26 Abbildung 7: Überleben von Patienten mit Lymphknotenmetastasierung je nach dem Vorliegen proximal bzw. distal gelegener Primärtumoren in Monaten nach Kaplan-Meier Histologisches Grading Die Primärtumoren von 29 Patienten (11,9%) erhielten das histologische Grading G1, 94 (38,7%) G2 und 108 Tumoren (44,4%) G3. Bei zehn (4,9%) Patienten war keine Grading-Angabe möglich, da vor der Erstoperation eine neoadjuvante Therapie stattgefunden hatte. In der Patientengruppe N1 war ein Tumor mit G1 (3,6%), dreizehn (46,4%) mit G2 und vierzehn (50%) mit G3 klassifiziert. In der Patientengruppe N0 erhielten 28 Tumoren das Grading G1 (13%), 81 G2 (37,7%) und 94 G3 (43,7%). In keiner der untersuchten Gruppen trat eine Klassifizierung signifikant häufiger auf. Bei allen Entitäten dominierten G2 oder G3 klassifizierte Tumoren. Relativ häufig waren hoch differenzierte Tumoren bei Liposarkomen mit 26,8% der Fälle. Ewing- Sarkome erhielten konventionsgemäß kein Grading. Das histologische Grading wurde bei 21 Patienten im Krankheitsverlauf revidiert. Dabei wurden im Vergleich zum Primärtumor 11 Nachresektate oder Rezidive als weniger differenziert und sieben als höher differenziert eingestuft. Darunter fanden sich vier Patienten mit Lymphknotenmetastasen, bei 23

27 dreien veränderte sich die Beurteilung zu einer weniger differenzierten und bei einem zu einer höher differenzierten Läsion. Teilweise wurde die Veränderung im Grading von Pathologen desselben Instituts vorgenommen, teilweise ergab sich nach auswärtiger Operation und histologischer Begutachtung des Primärtumors eine andere Beurteilung als bei einer Nachresektion oder Rezidivoperation in der hiesigen Klinik. Das mittlere Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten mit niedrig- bzw. undifferenzierten Tumoren war signifikant schlechter, als das von Patienten mit G1 oder G2 Tumoren (p<0,001 nach Log-Rang-Test), während kein signifikanter Unterschied im Überleben zwischen Patienten mit G1 und G2 Tumoren gefunden werden konnte (s. Abbildung 8). Für Patienten mit Lymphknotenmetastasen war im Gegensatz zum Gesamtpatientenkollektiv kein signifikanter Unterschied des Überlebens zwischen Patienten mit G2- und G3-Tumoren festzustellen. Unter den niedrig-differenzierten bis undifferenzierten Tumoren (G3) war das mittlere Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in der Gruppe mit Lymphknotenmetastasen signifikant kürzer (p<0,001 nach Log-Rang-Test, Abbildung 10). Für höher differenzierte Tumoren konnte dieser Unterschied nicht signifikant nachgewiesen werden (Abbildung 9). 60% 50% N0 N1 40% 30% 20% 10% 0% kein Grading G1 G2 G3 Abbildung 8: prozentualer Anteil der einzelnen Grading-Klassen in den Gruppen mit (N1) und ohne (N0) Lymphknotenmetastasierung 24

28 25 Patienten mit als G1, G2, und G3 klassifizierten Tumoren, nach Kaplan-Meier Abbildung 10: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Abbildung 9: prozentualer Anteil der einzelnen Grading-Klassen an den verschiedenen Entitäten Liposarkom MFH/Sarkom NOS Leiomyosarkom epitheloides Sarkom Synovialsarkom Myofibrosarkom MPNST Cystosarcoma phylloides extraskelettales Chondrosarkom extraskelettales Osteosarkom PNET alveoläres Weichgewebssarkom Angiosarkom Fibrosarkom Rhabdomyosarkom Hämangioperizytom spindelzelliges Sarkom Myxofibrosarkom maligner solitärer fibröser Tumor malignes Mesenchymom Klarzellsarkom Dermatofibrosarcoma protuberans epitheloides Hämangiosarkom 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% G1 G2 G3

29 Abbildung 11: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit G1- und G2- klassifizierten Tumoren mit (1) und ohne (0) Lymphknotenmetastasen nach Kaplan- Meier Abbildung 12: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit G3-klassifizierten Tumoren mit (1) und ohne (0) Lymphknotenmetastasen im Krankheitsverlauf nach Kaplan-Meier 26

30 Tumorstadium bei Erstdiagnose Tumorgröße (T) Die Tumorgröße des Primärtumors bei Erstdiagnose variierte im Patientenkollektiv von 0,3 cm bis 36 cm (Mittelwert: 9,75 cm). Dabei erreichten 190 (78,2%) der Tumoren bei Erstdiagnose eine Größe von über 5 cm (T2), davon 21 (75%) in Gruppe N1 und 169 in Gruppe N0 (78,6%). Einundvierzig Tumoren (16,9%) waren kleiner als 5 cm (17,3 %), davon sechs in Gruppe N1 (21,4%) und 35 in Gruppe N0 (16,3%). Bei einer Patientin ohne Lymphknotenmetastase konnte nach neoadjuvanter Chemotherapie histopathologisch kein Tumorgewebe im Resektat mehr nachgewiesen werden (T0). Für 11 (4,5%) der Tumoren war keine Tumorgröße bei Erstdiagnose bekannt (davon einer aus Gruppe N1). Es bestand kein signifikanter Unterschied in der Größe des Primärtumors zwischen den Gruppen N1 und N0. Es dominierten bei fast allen Entitäten Primärtumoren mit einem Durchmesser größer als 5 cm. Ausnahmen sind Entitäten mit sehr geringer Fallzahl (s. Abbildung 18). Das Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten mit Tumoren von über 5cm bei Erstdiagnose war nicht signifikant besser als bei Patienten mit kleineren Tumoren (s. Abbildung 15).Es fand sich allerdings ein signifikant kürzeres Überleben bei Patienten mit Tumorgrößen über 10 cm im Vergleich zu Patienten mit Primärtumoren, die kleiner als 10 cm waren (p=0,045 nach Log-Rang-Test). Deutlicher zeigte sich der Unterschied für Patienten ohne Lymphknotenmetasten (Abbildung 16, p=0,022 nach Log-Rank-Test). In Gruppe N1 war der Unterschied nicht festzustellen (p=1,0 nach Log- Rang-Test, s. Abbildung 17) Außerdem war festzustellen, dass sich Patienten über 50 Jahre signifikant häufiger mit Primärtumoren vorstellten, die größer als 5cm waren, als jüngere Patienten (p=0,014 nach χ²). 27

31 Abbildung 13: Größenverteilung der Primärtumoren in Gruppe N0 (ohne Lymphknotenmetastasierung) Abbildung 14: Größenverteilung der Primärtumoren in Gruppe N1 (mit Lymphknotenmetastasierung) 28

32 Abbildung 15: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit T1- und T2-Tumoren bei Erstdiagnose nach Kaplan Meier (Gesamtkollektiv, Unterschied nicht signifikant) Abbildung 16: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten bei Patienten in Gruppe N0 mit Primärtumoren kleiner als 10 cm (0) oder größer als 10 cm (1) nach Kaplan-Meier, Unterschied signifikant (p=0,03 nach Log-Rang-Test) 29

33 Abbildung 17: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten bei Patienten in Gruppe N1 mit Primärtumoren kleiner als 10 cm (0) oder größer als 10 cm (1) nach Kaplan-Meier, Unterschied nicht signifikant 30

34 100% 80% T1 T2 60% 40% 20% 0% Liposarkom MFH/Sarkom NOS Leiomyosarkom epitheloides Sarkom extraskelettales Ewing Sarkom Synovialsarkom Myofibrosarkom MPNST Cystosarcoma phylloides extraskelettales Chondrosarkom extraskelettales Osteosarkom PNET alveoläres Weichgewebssarkom Angiosarkom Fibrosarkom Rhabdomyosarkom Hämangioperizytom spindelzelliges Sarkom Myxofibrosarkom maligner solitärer fibröser Tumor malignes Mesenchymom Klarzellsarkom Dermatofibrosarcoma protuberans epitheloides Hämangiosarkom Abbildung 18: Prozentualer Anteil von verschiedenen T-Stadien an den einzelnen Entitäten Primäre Fernmetastasierung (M) Bei 10 Patienten (4,1%) waren zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Fernmetastasen (M1) bekannt, davon entwickelte keiner eine Lymphknotenmetastase (Ergebnis nicht signifikant). Primäre Fermetastasierung wurde in 3 Fällen bei Synovialsarkomen (15,79%), bei zwei Rhabdomyosarkomen (28,57%) und jeweils bei einem malignen fibrösen Histiozytom /Sarkom NOS, Leiomyosarkom, epitheloiden Sarkom, MPNST und einem Angiosarkom festgestellt. Eine Darstellung der Häufigkeit von primärer Metastasierung je nach Entität findet sich in Abbildung 20. Patienten mit primärer Fernmetastasierung hatten eine signifikant kürzere mittlere Überlebenszeit vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden von 21 Monaten gegenüber 142 Monate bei Patienten ohne Fernmetastasen bei Diagnosestellung (p<0.0001, s. Abbildung 19). Das Überleben vom Zeitpunkt der Diagnose der Fernmetastasierung bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten mit Fernmetastasierung bei Erstdiagnose war nicht signifikant kürzer als das von Patienten mit Fernmetastasen im Krankheitsverlauf. 31

35 32 primäre Fernmetastasierung, M0- keine Fernmetastasen bei Erstdiagnose) Abbildung 20: absolute Häufigkeit von Fernmetastasen bei Erstdiagnose, unterschieden nach Entität (M1- Liposarkom MFH/Sarkom NOS Leiomyosarkom epitheloides Sarkom extraskelettales Ewing Sarkom Synovialsarkom Myofibrosarkom MPNST Cystosarcoma phylloides extraskelettales Chondrosarkom extraskelettales Osteosarkom PNET alveoläres Weichgewebssarkom Angiosarkom Fibrosarkom Rhabdomyosarkom Hämangioperizytom spindelzelliges Sarkom Myxofibrosarkom maligner solitärer fibröser Tumor malignes Mesenchymom Klarzellsarkom Dermatofibrosarcoma protuberans epitheloides Hämangiosarkom 10 0 M1 M Monaten von Patienten ohne (M0) und mit (M1) Fernmetastasierung bei Erstdiagnose nach Kaplan Meier Abbildung 19: mittleres Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in

36 Primäre Lymphknotenmetastasierung (N) Bei 15 der 28 Patienten (46,4%) mit Lymphknotenmetastasierung im Verlauf ihrer Erkrankung wurde diese bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose festgestellt. Die primäre Lymphknotenmetastasierung war mit einer signifikant kürzeren Überlebenszeit verbunden (p=0,001 nach Log-Rang-Test, s. Abbildung 21). Das mittlere Überleben von Patienten, bei denen bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose des Tumorleidens Lymphknotenmetastasen diagnostiziert wurden, betrug vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden21 Monate. Traten die Lymphknotenmetastasen später im Krankheitsverlauf auf lag die Überlebenszeit von der Erstdiagnose an bei 132 Monaten. Dieser Zusammenhang ließ sich auch für das Überleben vom Zeitpunkt der Diagnose der Lymphknotenmetastasierung bis zum Versterben am Tumorleiden nachweisen (s. Kapitel ) Das Überleben von Patienten mit primärer Lymphknotenmetastasierung war nicht signifikant schlechter oder besser, als das von Patienten mit primärer Fernmetastasierung. Abbildung 21: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit Lymphknotenmetastase bei Erstdiagnose (hier: N1) und Patienten, die erst im späteren Krankheitsverlauf Lymphknotenmetastasen entwickelten (hier: N0) 33

37 3.3. Therapeutische Maßnahmen Operative Therapie Primärer Resektionsstatus Die Resektionsoperation des Primärtumors führte in 106 Fällen (43,6%) zur kompletten makroskopischen und mikroskopischen Entfernung des Tumorgewebes (R0). Es handelte sich dabei um 97 Patienten in der Gruppe ohne Lymphknotenmetastasen (45,1%) und neun Patienten mit Lymphknotenmetastasen (32,9%). In 72 Fällen (29,6%) wurde mikroskopisch nur eine unvollständige Resektion (R1; davon 12/ 42,9% in Gruppe N1, 60/ 27,9% in Gruppe N0) erreicht. In 32 Fällen (13,2%) konnte das Tumorgewebe auch makroskopisch nicht in sano entfernt werden (R2; davon 4/ 14,3% in Gruppe N1 und 28/13% in Gruppe N0). Bei 33 Patienten (13,6%) war der Resektionsstatus der Erstoperation nicht bekannt. Ein den primären Resektionsstatus betreffender signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen N0 und N1 konnte nicht festgestellt werden. 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% nicht bekannt R0 R1 R2 N0 N1 Abbildung 22: Resektionsstatus nach Erstoperation bei Patienten mit (N 1) und ohne (N0) Lymphknotenmetastasierung, keine signifikante Unterschiede Endgültiger Resektionsstatus Durch eine Nachresektion bis zu drei Monate (bzw. bis zu 24 Monate nach neoadjuvanter Chemotherapie) nach Erstoperation konnte bei 81 Patienten, mit nicht adäquat untersuchten oder tumorbefallenen Resektionsrändern durch eine onkologiegerechte Nachresektion noch ein R0 Status 34

38 erreicht werden. In fünf Fällen waren jedoch auch bei der Nachresektion die Resektionsränder tumorbefallen (in Gruppe N1: 2 Patienten, 7,1%, in Gruppe N0: 3 Patienten, 1,4%), in einem Fall auch makroskopisch (Gruppe N0, 0,4%). Einen den endgültigen Resektionsstatus betreffenden signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen N0 und N1 konnte nicht festgestellt werden. In keiner der beiden Gruppen wurde signifikant häufiger eine Nachresektion vorgenommen, noch zeigten sich in einer der beiden Gruppen signifikant häufiger tumorbefallene Resektionsränder. Auch bezüglich der einzelnen Entitäten fand sich kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von endgültigem R0-Status bzw. R1- oder R2-Status. Insgesamt verblieben zehn Patienten mit einem R2-Status und 31 Patienten mit einem R1-Status. Grund für die inkomplette Resektion waren zum Operationszeitpunkt bereits bekannte Fernmetastasen oder ein Primärtumor, der bereits funktionelle Strukturen infiltrierte, so dass dessen Resektion nicht mit dem Leben vereinbar gewesen wäre bzw. eine intolerable Einschränkung der Lebensqualität bedeutet hätte. 80% 70% 60% 50% 40% 30% N0 N1 20% 10% 0% nicht bekannt R0 R1 R2 Abbildung 23: endgültiger Resektionsstatus: x-achse, y-achse: prozentuale Häufigkeit bei Patienten mit (N1) und ohne (N0) Lymphknotenmetastasierung Das Überleben vom Zeitpunkt der Erstoperation bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten mit endgültigem R2-Status war signifikant kürzer, als das derer mit R1- oder R0-Status und das Überleben von Patienten mit R1-Status signifikant kürzer, als das derer mit R0-Status (p<0,001 nach Log-Rang-Test; 140, 117 und 33 Monate mittlere Überlebenszeit, s. Abbildung 24). Für Gruppe N1 ließ sich dieser Unterschied im Überleben nicht nachweisen. 35