Androgenresistenzsyndrome Klinische und molekulare Grundlagen

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1 Olaf Hiort 1 Paul-Martin Holterhus 1 Gernot H. G. Sinnecker 2 Klaus Kruse 1 Die Wirkungsvermittlung der Androgene ist essentiell für die Entwicklung der primären und sekundären männlichen Geschlechtsmerkmale. Störungen der männlichen Genitalentwicklung bei normaler Testosteronbiosynthese des Hodens können auf einem Enzymdefekt mit einer mangelnden peripheren Umwandlung in das potentere Dihydrotestosteron beruhen. Häufiger sind allerdings Defekte im Androgenrezeptor, der die Wirkung dieser beiden Hormone Clinical Basis and Molecular Genetics of Androgen Resistance Androgenic steroids are essential for male sexual differentiation. Disorders of male genital development in spite of normal testosterone biosynthesis can be due to an enzyme defect with impaired conversion of testosterone to dihydrotestosterone. More often, however, they are caused by an M E D I Z I N Androgenresistenzsyndrome Klinische und molekulare Grundlagen ZUSAMMENFASSUNG vermittelt. Durch die molekulargenetische Analyse von Mutationen in den Genen für das 5α-Reduktase-Enzym und den Androgenrezeptor konnte ein wichtiger Beitrag für die Differentialdiagnostik bei intersexuellem Genitale und die medizinische Betreuung betroffener Patienten geleistet werden. Schlüsselwörter: Intersexualität, Androgenresistenz, Androgenrezeptor, 5α-Reduktase, Molekulargenetik SUMMARY androgen receptor dysfunction. Molecular genetic analysis of mutations in the genes for the 5αreductase enzyme and the androgen receptor plays a substantial role in the differential diagnosis of intersex disorders and is helpful for the medical management of these patients. Key words: Intersex disorder, androgen insensitivity, androgen receptor, 5α-reductase, molecular genetics Das Auftreten eines intersexuellen Genitales beim Neugeborenen stellt nicht nur hinsichtlich einer möglicherweise lebensbedrohlichen Salzverlustkrise beim Adrenogenitalen Syndrom eine endokrinologische Notfallsituation dar. Auch Ursachen einer isolierten gestörten Geschlechtsentwicklung bedürfen einer raschen und zielsicheren Abklärung. Die Unsicherheit hinsichtlich der Geschlechtszugehörigkeit des Kindes führt zu einer außerordentlichen psychischen Belastung für die Eltern. Daher ist eine exakte Diagnose die Voraussetzung für ein erfolgreiches multidisziplinäres Management. Insbesondere die Fortschritte auf dem Gebiet der molekulargenetischen Diagnostik haben hierzu in den letzten Jahren einen wachsenden Beitrag geleistet. Die normale männliche Genitalentwicklung während der Embryogenese und während der Pubertät steht unter dem Einfluß komplexer genetischer und hormoneller Mechanismen. Durch das SRY und weitere zum Teil auch noch unbekannte Gene wird die Differenzierung der bipotenten Gonadenanlage zum Hoden induziert (19). Nachfolgend wird von den Sertolizellen das Anti-Müller- Hormon (AMH) sezerniert, welches die Regression der Müllerschen Gänge bewirkt. In den Leydigzellen des Hodens erfolgt die Synthese des Testosterons (64). Die Testosteronproduktion wird während der Fetalzeit vom plazentaren Choriongonadotropin stimuliert, nachfolgend steht sie unter dem Einfluß des hypophysären luteinisierenden Hormons (LH) (55). Testosteron gelangt über den Blutweg in die androgenabhängige Zielzelle. Intrazellulär bindet das Hormon entweder direkt an den spezifischen Androgenrezeptor oder wird durch die 5α-Reduktase zu dem noch potenteren Dihydrotestosteron metabolisiert, das seine Wirkung ebenfalls über den Androgenrezeptor entfaltet (64). Der Hormon-Rezeptor-Komplex gelangt in den Zellkern, bindet dort an die spezifischen Hormon-Antwort-Elemente in der 1 Klinik für Pädiatrie (Direktor: Prof. Dr. med. Klaus Kruse) der Medizinischen Universität zu Lübeck 2 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin (Chefarzt: Prof. Dr. med. Gernot H. G. Sinnecker) des Stadtkrankenhauses Wolfsburg Promotorregion androgenregulierter Gene und kontrolliert so deren Transkription und die spezifische Zellantwort (20, 46, 55). Obwohl beide Liganden über den gleichen Rezeptor wirken, ist ihre Wirkung unterschiedlich. Während Testosteron die Differenzierung der Wolffschen Gänge induziert, ist Dihydrotestosteron für die externe Virilisierung verantwortlich (Grafik 1) (20, 46, 55, 64). Klinische Grundlagen Störungen der Geschlechtsentwicklung während der Embryogenese führen zu einer verminderten Virilisierung genetisch männlicher Individuen. Die Ursachen sind: erstens, eine globale Schädigung des Hodens (Gonadendysgenesie), zweitens, der Verlust einer isolierten hormonellen Funktion des sonst normal entwickelten Hodens (Leydigzellhypoplasie, Testosteronbiosynthese-Defekt) oder drittens, bei einer normalen endokrinen Hodenfunktion, eine Unfähigkeit der Zielgewebe, auf Testosteron anzusprechen (5α-Reduktase-Defekt, Androgenrezeptordefekt). A-686 (38) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 11, 19. März 1999

2 Bei Patienten mit Androgenresistenzsyndromen besteht eine isolierte Funktionsstörung der peripheren Zielzelle. Das innere Genitale ist immer männlich, und es lassen sich, im Gegensatz zur Gonadendysgenesie, keine Müllerschen Strukturen nachweisen, da das Anti-Müller- Hormon normal von den Sertolizellen sezerniert wird (20, 55). Der Phänotyp der Patienten ist sehr variabel. Das klinische Spektrum reicht vom äußerlich normalen Mann, bei dem nur subtile Defizite der Androgenwirkung nachweisbar sind, über alle Zwischenstufen ambivalenter Genitalentwicklung bis zum äußerlich komplett weiblichen Phänotyp (19, 21 26, 44, 50, 57 59, 64). Klassifikationsschemata erlauben eine genauere klinische Eingruppierung insbesondere bei intersexuellem Genitale und sind von der von Prader beschriebenen Einteilung beim Adrenogenitalem Syndrom abgeleitet (45, 58, 59) (Tabelle 1 und Abbildung 1). 5α-Reduktase-Mangel Tabelle 1 Phänotypische Klassifikation bei Virilisierungsstörungen* Typ Phänotyp Phänotyp/Funktion 1 männlich gestörte Spermatogenese und/oder gestörte Virilisierung in der Pubertät 2 vorwiegend isolierte Hypospadie und/oder Mikropenis und männlich höhergradige Hypospadie, Skrotum bipartitum 3 ambivalent klitorisähnlicher Mikrophallus, labienähnliches bipartiertes Skrotum, perineoskrotale Hypospadie oder Sinus urogenitalis mit kurzer, blind endender Vagina 4 vorwiegend Klitorishypertrophie und/oder labiale Fusion, weiblich Sinus urogenitalis mit kurzer, blind endender Vagina 5 weiblich präpuberal keine Virilisierungszeichen, in der Pubertät Virilisierung bei 5α-Reduktase-Defekt, Feminisierung bei Androgenrezeptordefekt *nach Sinnecker et al., 1996, 1997 Grafik 1 Hoden T 5α- Reduktase DHT Luteinisierungs- Hormon Androgen- Rezeptor Zielzelle Ziel- DNA Gonadotropin- Regulation Spermatogenese Virilisierung der Derivate des Wolffschen Ganges Externe Virisilierung Sexuelle Reifung in der Pubertät Wirkungsmechanismen von Testosteron (T) und Dihydrotestosteron (DHT) über den Androgenrezeptor. Nach dem Eintritt in die Zelle kann Testosteron entweder direkt an den Androgenrezeptor binden oder aber wird zuvor an der 5α-Reduktase zu Dihydrotestosteron metabolisiert. Der Androgenrezeptor-Hormonkomplex bindet an DNA- Sequenzen und reguliert die Transkription von Erfolgsgenen mit dem Resultat bestimmter biologischer Effekte. Defekte der 5α-Reduktase werden autosomal rezessiv vererbt. Zur Beschreibung des Phänotyps wurde ursprünglich von Nowakowski und Lenz (42) der Begriff der pseudovaginalen perineoskrotalen Hypospadie gewählt. Die Patienten haben einen normalen 46,XY-Karyotyp und eine normale bis sogar hohe Testosteronsekretion des Hodens. Die Störung galt bisher als selten und wurde vor allem in vier konsanguinen Sippen in Papua-Neuguinea, der Dominikanischen Republik, der Türkei und kürzlich in Israel beschrieben (1, 29, 32, 60). Bei der klassischen 5α-Reduktase-Defizienz besteht bei Geburt ein komplett oder vornehmlich weiblicher Phänotyp, so daß die Kinder als Mädchen aufgezogen werden. Zum Zeitpunkt der Pubertät kommt es unter steigenden Testosteronkonzentrationen zu einer deutlichen Virilisierung des Genitales, so daß die Betroffenen in den beschriebenen großen Sippen zum Teil einen Geschlechterrollenwechsel vollzogen haben. Wird die Diagnose eines 5α-Reduktase- Defektes bei einem Kind mit männlichem Kerngeschlecht, aber weiblicher Geschlechtszuordnung gestellt, sollte vor dem Pubertätsalter eine operative Entfernung der Gonaden erfolgen, um eine unerwünschte Virilisierung während der Pubertät zu vermeiden (58). Die betroffenen Männer und die homozygoten Frauen haben eine geringe Körperbehaarung, eine Glatzenbildung wird nicht beobachtet (33). Andere und eigene Untersuchungen belegen, daß der Phänotyp sehr variabel ist und die Erkrankung wahrscheinlich häufiger ist als bisher angenommen. So konnten 5α-Reduktase-Defekte bei Patienten mit intersexuellem Genitale, aber auch bei vornehmlich männlichem Erscheinungsbild nachgewiesen werden (12, 17, 25, 26). Auch ein isolierter Mikropenis kann, wenn auch sehr selten, durch einen 5α-Reduktase- Defekt verursacht sein. Die endokrinologische Diagnostik beruht auf dem Nachweis einer Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 11, 19. März 1999 (39) A-687

3 erniedrigten Konzentration von Dihydrotestosteron bei einem normalen Testosteron im Serum und damit auf einer Erhöhung des Testo- steron/dihydrotestosteron-(t/dht-)- Quotienten. Präpubertär sind die endogenen Androgenspiegel niedrig, daher muß eine Stimulation mit dem humanen Choriongonadotropin (hcg) erfolgen (14, 16, 51, 52). Die nach Stimulation erreichten Testosteron- und Dihydrotestosteronwerte hängen dabei entscheidend vom Lebensalter des Kindes und von dem Molekulargenetik Zwei Gene wurden kloniert, die für die Isoenzyme 5α-Reduktase Typ 1 und 2 kodieren (4, 34, 35). Es hat sich gezeigt, daß das Typ-2-Enzym vorwiegend in Genitalgewebe exprimiert wird und damit das Schlüsselenzym für die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron darstellt (65). Das entsprechende Gen, SRD5A2, wurde auf dem Chromosom 2 lokalisiert, es kodiert in fünf Exons ein Protein mit , 29, 60, 61, 65). Vornehmlich wurden Mikroalterationen, insbesondere Nukleinsäuresubstitutionen, nachgewiesen. Mutationen, die auf einer Deletion größter Genabschnitte beruhen oder einen vorzeitigen Proteinkettenabbruch hervorrufen, können zu einem kompletten Enzymdefekt führen (4), während Substitutionen einzelner Aminosäuren eine enzymatische Restaktivität belassen können. Dies konnte in aufwendigen In-vitro-Untersuchungen belegt werden, zeigt sich aber ein- Abbildung 1: Schematische Darstellung des Genitalbefundes bei Virilisierungsstörungen. In der unteren Reihe sind klinische Beispiele der Phänotypen 2 bis 4 aufgezeigt (siehe auch Tabelle 1). (Modifiziert nach Sinnecker et al., 1996, 1997, und Hiort et al., 1998.) gewählten Testprotokoll ab. Wenn mit einer einmaligen hcg-gabe keine ausreichenden Testosteronwerte erreicht werden (unter 10 nmol/l), sollte eine mehrfache hcg-stimulation erfolgen (14, 26). Die so bestimmten T/DHT-Quotienten können auch bei Kontrollpersonen stark schwanken. Wird ein T-/DHT-Quotient 16 errechnet, sollte eine molekulargenetische Untersuchung auf einen zugrundeliegenden Gendefekt im 5α-Reduktase-Enzym erfolgen (7, 26). Aminosäuren (38, 61). Mutationen im SRD5A2-Gen führen zu einer eingeschränkten Enzymaktivität und setzen damit die lokale Formation von Dihydrotestosteron herab (15, 39, 42). Dadurch kommt es, je nach Schweregrad der Einschränkung der Enzymfunktion, zu einer mangelhaften oder auch völlig fehlenden Virilisierung des äußeren Genitales. Im SRD5A2-Gen konnten verschiedene Mutationen als Ursache eines 5α-Reduktase-Mangels charakterisiert werden (6, 7, 10, 11, 25, drucksvoller am Phänotyp betroffener Patienten. Wir selbst wiesen in 14 nicht miteinander verwandten Familien mit zum Teil mehreren betroffenen Kindern homozygote oder compound-heterozygote Mutationen im SRD5A2-Gen nach (25, 26, 29). Dabei wurden zehn verschiedene Mutationen charakterisiert. Diese Mutationen können in Abhängigkeit von ihrer Lokalisation entweder die Bindung des Androgens oder die Bindung des für die enzymatische Aktivität notwendigen Koenzyms A-688 (40) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 11, 19. März 1999

4 Grafik 2 NH L55Q I112N Q126R Met157 NADPH beeinträchtigen. Zudem kann das ph-optimum der Enzymaktivität verschoben sein (Grafik 2). Androgenrezeptordefekte Androgenrezeptordefekte als Ursache einer Endorganresistenz gegenüber androgenen Steroidhormonen wurden schon lange als Ursache eines Pseudohermaphroditismus masculinus vermutet. Morris faßte in den 50er Jahren mehr als 80 Patienten zusammen und prägte den Begriff der testikulären Feminisierung für phänotypische Frauen mit unauffälliger Mammaentwicklung, aber 46,XY- Karyotyp und hohen endogenen Testosteronspiegeln (41). Keenan et al. wiesen erstmals eine fehlende spezifische Androgenbindung in Genitalhautfibroblasten nach (37). Das Spektrum wurde in anderen Veröffentlichungen um Männer mit Hypospadie, Gynäkomastie und/oder eingeschränkter Fertilität erweitert (46). Familienuntersuchungen ließen schon früh auf einen X-chromosomalen Erbgang der Androgenrezeptordefekte schließen. Bedingt durch den unterschiedlichen Phänotyp kann sowohl der Zeitpunkt der klinischen Auffälligkeit als auch die aufgesuchte medizinische Fachrichtung sehr variieren. Phänotypisch männliche Patienten suchen medizinischen Rat bisweilen erst aufgrund einer mangelhaften Pubertätsentwicklung oder eines unerfüllten Kinderwunsches bei Infertilität im späten Jugendlichen- oder frühen Erwachsenenalter. Frauen mit kompletter Androgenresistenz fallen häufig R168P G196S I199N Grafik 3 NH2 R227Q A228T Exon H231R R246Q COOH T DHT NADPH NADP Struktur des SRD5A2-Gens und des 5α-Reduktase-2-Proteins mit Funktionsdomänen. Dabei ist der aminoterminale Teil eher für die Hormonbindung, das carboxyterminale Ende eher für die Koenzym-Bindung verantwortlich. Die von uns charakterisierten Mutationen sind dargestellt; sie sind ähnlich wie beim Androgenrezeptor über die gesamte Kodierungsregion verteilt. A645D P671H E681K *154 L172* N604Y *232 R607Q E287* R608K *318 F582Y R615H P390S F582S R615P C686R A687V G688E erst durch eine primäre Amenorrhö auf. Patienten mit intersexuellem Genitale hingegen stellen einen pädiatrischen Notfall dar, und die Aufklärung der zugrunde liegenden Ursache sollte mit größter Sorgfalt unter Hinzuziehung von Spezialisten erfolgen (56). Die endokrinologischen Parameter entsprechen fast denen des 5α-Reduktase-Mangels. Während vor der Pubertät ein hcg-test notwendig ist, um durch Stimulation einen Androgenbiosynthesedefekt auszuschließen, weisen Patienten mit Androgenresistenz postpubertär charakteristisch veränderte endokrinologische Befunde auf. Aufgrund der gestörten Androgenwirkung auch im Feed-back-Mechanismus des Hypothalamus kommt es nach der Pubertät zu erhöhten Werten des LH bei gleichzeitig erhöhten Testosteronwerten im Serum (Grafik 1) (55). Eine exzessive Aromatisierung des Testosterons zu Östradiol führt dann zu einer Gynäkomastie bei phänotypisch männlichen Personen beziehungsweise zur normalen Brustentwicklung bei phänotypisch weiblichen Patientinnen (testikuläre Feminisierung). Molekulargenetik Genetische Grundlage der Androgenrezeptordefekte sind Mutationen des Androgenrezeptorgens, die zu Strukturveränderungen des Androgenrezeptorproteins führen und dessen Funktion in unterschiedlichster Weise beeinträchtigen (Grafik 1 und Grafik 3). Das Gen konnte auf Xq11-12 lokalisiert werden, umfaßt ungefähr 90 Kilobasen und enthält acht Exons (9, 13, 62, 63). Es entsteht ein Protein von 110 kd mit einer Länge von 910 bis 919 Aminosäuren und drei Funktionsdomänen, die denen anderer Steroidhormonrezeptoren entsprechen. Einem großen aminoterminalen Ende, welches vorwiegend für die Transkriptionsregulierung verantwortlich ist, folgen eine DNA-Bindungsdomäne und eine Ligandenbindungsdomäne (Grafik 3) (8, 36, 46, 53). Weltweit sind bisher mehr als 300 Patienten mit Mutationen des Androgenrezeptorgens publiziert und in eine ständig aktualisierte internationale Datenbank aufgenommen (18). Wir selbst haben mehr als 49 verschiedene Mutationen charakterisieren können (Grafik 3) (19, 21 24, 27, 28). Mutationen des Androgenrezeptorgens können je nach ihrer Lokalisation auf allen Ebenen des Andro- Q733H P817L Y739H V746M R774C F754V R774H F754L M775I D756S R779W L712F A765T F794S L722F N771H Q798E D695N G708A R840H I841S I842T P849V R855H Y857* V866L V866M Exon DNA Hormon Bindungsregion A870V I898T Y915* Struktur des Androgenrezeptorgens und -proteins sowie Darstellung der von uns nachgewiesenen relevanten Punktmutationen. Exon 1 kodiert für eine transkriptionsregulierende Domäne (rot), während Exons 2 und 3 für die Bereiche der DNA-Bindung und Exons 4 bis 8 für Bereiche der Hormonbindungsregion bestimmend sind. Es wird deutlich, daß die Mutationen über die gesamte Kodierungsregion verteilt liegen. COOH A-690 (42) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 11, 19. März 1999

5 genrezeptormechnismus zu Störungen führen, zum Beispiel der Androgenbindung, der DNA-Bindung oder der Transaktivierung. Komplette oder partielle Gendeletionen, die ein Exon oder mehrere Exons betreffen, gehen bis auf extrem seltene Ausnahmen mit einer kompletten Androgenresistenz einher (2, 47, 48). Mit über 90 Prozent aller Mutationen stellen die Punktmutationen die größe Gruppe der Androgenrezeptorgen-Defekte dar (18). In der Mehrzahl der Fälle kommt es durch Punktmutationen zu einem Aminosäureaustausch, seltener sind Spleißfehler oder Non-sense-Mutationen (23, 46, 49). Die Folge kann sowohl ein kompletter als auch partieller Funktionsverlust des Androgenrezeptorproteins sein. Entsprechend wird bei Missense-Mutationen das gesamte klinische Spektrum der Androgenresistenz beobachtet. Eine konstante Genotyp-Phänotyp-Korrelation gibt es nicht. Trotz gleicher Punktmutation kann der Phänotyp sogar innerhalb einer Familie deutlich variieren (50). Modulationsfaktoren der Androgenwirkung, die diese Beobachtungen erklären könnten, sind bisher leider kaum bekannt und müssen daher zukünftig einen Forschungsschwerpunkt auf dem Gebiet der Androgenresistenz darstellen. Lediglich bei einem kleinen Teil von Patienten mit Neumutationen des Androgenrezeptorgens ließ sich ein erster Modulationsmechanismus der Androgenwirkung molekularbiologisch charakterisieren. Der Nachweis bis dahin bei Androgenresistenz unbekannter somatischer Mosaike kann eine schlüssige Erklärung für zum Teil ausgeprägte Genotyp-Phänotyp-Diskrepanzen liefern (30). Bei diesen Patienten führt die Expression des normalen Androgenrezeptors in einer Subpopulation von Zellen zu einer stärkeren Virilisierung des Patienten, als vom zugrundeliegenden Genotyp des mutierten Androgenrezeptors anzunehmen wäre. Dem weiblichen Geschlecht zugeordnete Patientinnen sollten in diesem Fall rechtzeitig vor Eintritt der Pubertät gonadektomiert werden, um eine unerwünschte und möglicherweise irreversible Virilisierung (Stimmvertiefung, Klitorishypertrophie) zu vermeiden. Differentialdiagnostik der Intersexualität Tabelle 2 Differentialdiagnostisches Vorgehen bei Intersexualität* Diagnostik Familienanamnese: Indexfälle? Medikamente in der Schwangerschaft? Virilisierung der Mutter in der Schwangerschaft Körperliche Untersuchung: Gonaden tastbar? Sekret aus der Vagina exprimierbar? Virilisierungsgrad? Assoziierte Fehlbildungen? Untersuchung des inneren Genitales: Uterus, Tuben, Vagina vorhanden? (Sonographie, Vaginoskopie, Genitographie) Laboruntersuchungen (Basisdiagnostik): Chromosomenanalyse LH, FSH, Testosteron, DHT, Östradiol präpuberal postpubertär 17-OH-Progesteron, Cortisol, Elektrolyte Spezielle Diagnostik: HCG-Test: Testosteron, gegebenenfalls Steroid-Vorstufen, Testosteron/Dihydrotestosteron, SHBG-Test: DNA-Analyse: Androgenrezeptoren, SRD5A2-Gen, Genitalhautfibroblastenkultur, Androgenbindung, 5α-Reduktase- Aktivität, Laparoskopie, Gonadenbiopsie *nach Sinnecker, 1994 Wie bei jeder genetisch determinierten Erkrankung muß auch beim intersexuellen Genitale eine ausführliche Familienanamnese erhoben werden, die auch die Möglichkeit einer hohen phänotypischen Varianz innerhalb einer Familie zu berücksichtigen hat. Bei den differentialdiagnostischen Überlegungen sollen die diagnostischen Schritte in Abhängigkeit von ihrer schnellen Verfügbarkeit und dem Lebensalter des Patienten erfolgen (Tabelle 2) (3, 56). Dabei steht zunächst die ausführliche klinische Schlußfolgerung Familiäre Formen Exogene Faktoren Männlicher Pseudohermaphroditismus, Uterus vorhanden, Schweregrad des Defekts, komplexes Mißbildungssyndrom, Gonadendysgenesie, Echter Hermaphroditismus, AMH-Mangel Gonadendysgenesie wenig informativ Steroidbiosynthese- und 5α-Reduktase 2-Defekt, Androgenresistenz, Adrenogenitales Syndrom Testosteron-Biosynthesedefekte, 5α-Reduktase 2-Defekt, Androgenresistenz, Androgenresistenz, 5α-Reduktase 2-Defekt, Androgenresistenz, 5α-Reduktase 2-Defekt, Gonadendysgenesie, Echter Hermaphroditismus Untersuchung durch einen erfahrenen Pädiater im Vordergrund. Bildgebende Verfahren, insbesondere Ultraschalluntersuchungen, können rasch über die Beschaffenheit des inneren Genitales und assoziierte Fehlbildungen Auskunft geben. Die Bestimmung der basalen Serumwerte der gonadotropen, gonadalen und adrenalen Hormone sowie der Geschlechtschromosomen kann meist binnen weniger Tage erfolgen. Erst nach Erhalt dieser Daten sollten eingehendere Untersuchungen veranlaßt werden. Bei jeder Sexualdifferenzierungsstörung genetisch männlicher Individuen, die präpubertär zur Abklärung Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 11, 19. März 1999 (43) A-691

6 Die Patientenbilder wurden freundlicherweise von Priv.-Doz. Dr. E. Schönau, Köln, zur Verfügung gestellt kommt, muß ein hcg-stimulationstest mit Messung von Testosteron, Dihydrotestosteron sowie bei unzureichendem Testosteronanstieg auch der Vorstufen erfolgen. Ist der T/DHT-Quotient bei ausreichender Stimulation 16, sollte eine molekulargenetische Analyse des SRD5A2- Gens bei Verdacht auf 5α-Reduktase- Mangel erfolgen. Diese Untersuchung kann später durch die biochemischen Analysen an Gentialhautfibroblasten supplementiert werden, wenn zum Zeitpunkt einer geplanten 227 Arg-Gln Abbildung 2: Phänotypischer Aspekt eines Patienten mit 5α-Reduktase-Mangel und nachgewiesener SRD5A2-Mutation (R227Q). Bild (A) im Alter von vier Monaten vor und (B) nach fünfmonatiger täglicher lokaler Behandlung mit 2,5 Prozent Dihydrotestosteron-Gel. Die Lokalisation der gefundenen Mutation ist am Bildrand dargestellt. zygoter Genträger auch als Grundlage einer genetischen Beratung der Familien. Zusammen mit weitergehenden funktionellen Untersuchungen in vivo und in vitro trägt die molekulargenetische Untersuchung der Androgenresistenzsyndrome maßgeblich zu den therapeutischen Entscheidungen bei. Dazu gehören die Geschlechtszuweisung von Patienten mit intersexuellem Genitale, der Zeitpunkt der Gonadektomie bei im weiblichen Geschlecht aufgezogenen Kindern und die Optimierung einer Androgentherapie bei den dem männlichen Geschlecht zugeordneten Kindern. Hierzu sei als Beispiel das Kind mit intersexuellem Genitale (Typ 3 nach Tabelle 1) dargestellt (Abbildung 2): Mit Nachweis einer homozygoten SRD5A2- Genmutation (R227Q) wurde im Alter von vier Monaten eine lokale Therapie mit Dihydrotestosteron-Gel angeraten, die innerhalb weniger Monate zu einem Phalluswachstum in den Normbereich führte und somit als Grundlage für eine nachfolgende Rekonstruktionsoperation des Phallus diente. Im weiteren ist aber neben der eingehenden Diagnostik für ein erfolgreiches Management nicht zuletzt eine enge Zusammenarbeit von Fachärzten unterschiedlicher konservativer und chirurgischer Fachrichtungen unter Einbeziehung von Psychologen notwendig, um den komplexen Problemen der Patienten gerecht zu werden. Die vorliegenden Arbeiten wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Hi 497/1 4; Si 323/1 2), das Bundesministerium für Bildung, Wissenschaft, Forschung und Technologie (BMBF) (01KY9301/1) sowie das Forschungsförderungsprogramm der Medizinischen Universität zu Lübeck und die Sandoz- Stiftung für Therapeutische Forschung gefördert. Die Autoren danken insbesondere allen Kollegen, die durch die Einsendung von Patientenproben diese wissenschaftlichen Untersuchungen erst ermöglicht haben, sowie ihren Mitarbeitern für exzellente technische Arbeit. Patientendaten wurden zum Teil im Rahmen der Cooperativen Intersexualitätsstudie der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Endokrinologie erhoben. Korrekturoperation eine entsprechende Gewebekultur angelegt wird. Ähnliches gilt für die Diagnostik bei Verdacht auf Androgenrezeptordefekt. Erst wenn eine normale endokrine Hodenfunktion durch entsprechende Hormonbestimmungen nachgewiesen wurde, sollte die aufwendige Untersuchung zur Charakterisierung des Androgenrezeptorgens initiiert werden. Die molekulargenetische Analyse soll durch einen Androgenresistenztest, basierend auf der Induktion eines Abfalls des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) im Serum nach definierter Gabe eines anabolen Steroids, ergänzt werden (54, 59). Auch bei Androgenrezeptor- Defekten sollte eine biochemische Charakterisierung der Androgenbindung in Genitalhautfibroblasten erst dann erfolgen, wenn eine Biopsie zu einem geplanten Operationszeitpunkt erfolgen kann. Neben der primären Diagnosestellung eines 5α-Reduktase-Mangels oder eines Androgenrezeptordefekts beim Patienten dient die molekulargenetische Analyse durch die Detektion hetero- Zitierweise dieses Beitrags: Dt Ärztebl 1999; 96: A [Heft 11] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http: / erhältlich ist. Anschrift für die Verfasser Priv.-Doz. Dr. med. Olaf Hiort Klinik für Pädiatrie Medizinische Universität zu Lübeck Karlhorststraße Lübeck A-692 (44) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 11, 19. März 1999