MR-gesteuerte funktionelle Ultraschall-Neurochirurgie. Information für Studienteilnehmer

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1 Information für Studienteilnehmer Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient Vielen Dank, dass Sie sich für die Teilnahme an unserer klinischen Studie "MR-gesteuerte funktionelle Ultraschall-Neurochirurgie" interessieren. Es handelt sich um eine multizentrische Studie, an der das Magnetresonanz Zentrum des Kinderspitals Zürich (Initiator/Sponsor), die Neurochirurgie des Kantonsspitals St. Gallen und das Zentrum für Schmerzmedizin Nottwil beteiligt sind. Wir möchten Sie nachfolgend über Inhalt und Ziel dieser Studie informieren und Ihnen darlegen, welche Rechte und Pflichten Sie als Teilnehmer dieser Studie haben. 1. Auswahl der Studienteilnehmer Sie wurden für diese Studie angefragt, weil Sie unter chronischen Schmerzen leiden, die auf die bisherigen Therapien nur ungenügend angesprochenen haben und eine Therapie mittels Tiefenhirnstimmulation (DBS) aus medizinischen Gründen für Sie nicht empfohlen wird oder von Ihnen abgelehnt wird. Gemäss Ihrer bisherigen Krankengeschichte erfüllen Sie alle klinischen und neurologischen Kriterien, um an dieser Studie teilzunehmen, bei der anstelle der DBS eine Mikro-Thalamotomie, d.h. eine kleine Verödung in einem speziellen Areal des Gehirns (Thalamus) mittels nicht-invasivem fokussiertem Ultraschall gegen Ihre chronischen, neuropathischen Schmerzen durchgeführt wird. 2. Ziel der Studie Innerhalb dieser Studie wird zum erstenmal überhaupt MR-gesteuerte funktionelle Neurochirurgie mittels fokussiertem Ultraschall am Menschen durchgeführt. Das hier verwendete ExAblate 4000-System ist in dieser Konfiguration ausserhalb dieser Studie noch nicht am Menschen eingesetzt worden, innerhalb dieser Studie sind in einer ersten Phase zwischen 23. September 2008 und 8. September Patienten behandelt worden. Das Ziel dieser Studie ist es, die Sicherheit und die Wirksamkeit des ExAblate 4000-Systems für den Einsatz bei Mikro-Thalamotomien zu prüfen. Die erhobenen Daten sollen in erster Linie die Sicherheit des ExAblate-Systems belegen, um es später in weiteren klinischen Studien einsetzen zu können. Klinisch-neurologische Verlaufskontrollen sollen ausserdem Anhaltspunkte liefern, um die therapeutischen Resultate mit dieser neuartige Interventionsmethode mit denen anderer Techniken zu vergleichen. 3. Informationen zum ExAblate 4000-System Fokussierter Ultraschall ist eine neuartige Technologie, um chirurgische Interventionen auszuführen, ohne mit Instrumenten in den Körper einzudringen. Ähnlich wie wenn wir mit einer Lupe Sonnenlicht bündeln, um ein Loch in ein Blatt Papier zu brennen, konzentriert ein starker Ultraschall-Sender seine Ultraschallwellen in einem kleinen Punkt im Körperinnern, um krankes Gewebe durch Überhitzung auszuschalten. Weil der Hochenergie-Ultraschall gebündelt wird, heisst die Technik "Fokussierte Ultraschall Chirurgie", abgekürzt FUS.

2 Da der Operateur bei diesem Verfahren keine Öffnung in den Körper schneidet, durch die er sieht, wo er operiert, benutzen wir ein Magnetresonanz-System (MR), um während der Operation Bilder zu machen, die uns laufend den Verlauf der Operation zeigen. FUS-Systeme werden heute weltweit in zahlreichen Spitälern eingesetzt, um nicht-invasiv, d.h. ohne den Körper zu verletzen, verschiedene Tumoren, insbesondere der weiblichen Brust und der Gebärmutter, zu behandeln. Führender Hersteller von FUS-Systemen ist die israelische Firma InSightec ( Ihr Standard-System ExAblate 2000 wurde bereits in mehreren Tausend Operation erfolgreich eingesetzt und besitzt in den USA die FDA-, rsp. in Europa die CE-Zulassung. Das hier verwendete FUS-System, ExAblate 4000, ist eine Weiterentwicklung des ExAblate Dank seiner speziellen Konstruktion erlaubt es neu, FUS-Operationen am Gehirn durch den intakten Schädel auszuführen, also ohne den Schädel zu öffnen. Das ExAblate 4000-System ist weder in der Schweiz noch in Europa bisher als medizinisches Gerät zugelassen, da es in Europa noch nie für eine Operation am menschlichen Gehirn eingesetzt worden ist. In den USA wird zur Zeit in Boston ein ExAblate 4000-System in einer klinischen Studie für die FDA-Zulassung zur Behandlung von Hirntumoren getestet. 4. Informationen zur klinischen Studie Diese Studie begann im März 2008 und dauert bis spätestens Ende Es ist vorgesehen, total 30 Patienten zu behandeln. Die Studie wird nach geltenden schweizerischen Gesetzen und nach international anerkannten Grundsätzen durchgeführt, wie zum Beispiel dem Schweizerischen Heilmittelgesetz, den ethischen Richtlinien der Schweizerischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften und den Grundsätzen der "Guten klinischen Praxis für klinische Versuche". Sie wurde von den kantonalen Ethikkommissionen Zürich, Luzern und St. Gallen, sowie von Swissmedic genehmigt. 5. Freiwilligkeit der Teilnahme Ihre Teilnahme an dieser Studie ist freiwillig. Wenn Sie auf die Teilnahme an dieser Studie verzichten, haben Sie keine Nachteile für Ihre weitere medizinische Betreuung zu erwarten. Das gleiche gilt, wenn Sie Ihre dazu gegebene Einwilligung zu einem späteren Zeitpunkt widerrufen. Diese Möglichkeit haben Sie jederzeit. Einen allfälligen Widerruf Ihrer Einwilligung bzw. den Rücktritt von der Studie müssen Sie nicht begründen. Im Falle eines Widerrufes werden die bis zu diesem Zeitpunkt erhobenen Daten weiter verwendet. Falls Sie ihre Einwilligung widerrufen, werden Sie zu Ihrer Sicherheit abschliessend medizinisch untersucht. 6. Studienablauf Das FUS-System am Kinderspital Zürich. Vor dem Magnetresonanz-Scanner (links) steht die Patientenliege mit dem Ultraschall- Sender (Mitte). In dieser Studie werden 30 Patienten behandelt, die sich wegen chronischen Schmerzen einer Mikro-Thalamotomie mittels fokussiertem Ultraschall unterziehen. Die Patienten, die sich bereit erklären an der Studie teilzunehmen, werden zusätzlich zur vorangegangenen klinisch-neurologischen Untersuchung gründlich untersucht, um sicherzustellen, dass alle Kriterien für die Studienteilnahme erfüllt sind (EEG, Blutentnahmen für Labor, Schmerz-Fragebogen). Gründe, den Patienten nicht mit fokussiertem Ultraschall zu behandeln, Information für Studienteilnehmer 2/6 v

3 könnten zum Beispiel sein, dass der Patient nicht für die Dauer der Operation (ca. 4 Stunden) ruhig auf dem Rücken liegen kann, dass die Kopfhaut nicht völlig gesund ist, dass Implantate im Gehirn vorhanden sind, die die Behandlung beeinflussen könnten, etc. Als Teil dieser Voruntersuchung wird speziell für diese Studie ein hochaufgelöstes Schädel-Computertomogramm aufgenommen und eine MRI-Untersuchung des Gehirns durchgeführt. Beide Untersuchungen laufen ohne Kontrastmittel. Danach wird der Behandlungstermin vereinbart. Am Tag vor der Behandlung rückt der Patient im Kantonsspital St. Gallen ein und wird auf die Behandlung vorbereitet. Der Kopf wird gründlich rasiert und mit Betadine-Shampoo gereinigt. Er erhält ein Schlafmittel, ein Magenschutzmittel und Kompressionsstrümpfe. Ab Mitternacht vor der Behandlung darf nichts mehr gegessen oder getrunken werden. Am Morgen des Behandlungstags erhält der Patient ein Beruhigungs- und ein Magenschutzmittel und wird von St. Gallen ins Kinderspital Zürich transportiert. Dort wird unter Lokalanästhesie ein stereotaktischer Rahmen montiert und die Dichtungsmembrane des Ultraschall-Senders aufgesetzt. Danach wird der Patient auf der Liege positioniert. Der "Ultraschall-Helm" wird ü- ber den Kopf gestülpt und, nachdem er mit der Dichtungsmembrane versiegelt ist, mit kaltem Wasser gefüllt. Zur Planung des Eingriffs werden MR-Bilder erstellt, auf denen die Zielpunkte eingezeichnet werden. Das Ultraschall-System berechnet für jeden der eingezeichneten Zielpunkte die Geräteeinstellungen, die nötig sind, um den Ultraschall exakt am Ort der Zielpunkte zu konzentrieren. Danach wird ein Zielpunkt nach dem anderen mit Ultraschall auf 53 C-60 C erhitzt, um das Gewebe im Zielpunkt auszuschalten. Da das Gehirn nicht schmerzempfindlich ist, merkt der Patient davon kaum etwas, ausser eventuell einem kurzzeitigem Schwindel oder Druckgefühl im Kopf. Die ganze Behandlung verläuft unter konstanter Kontrolle mit MR-Bildern, die sowohl das Hirngewebe, als auch die Temperaturverteilung im Gehirn zeigen. Während der Behandlung ist der Patient wach und kann jederzeit mit dem behandelnden Arzt reden. In der Hand hält er eine Stop-Taste, mit der er die Behandlung jederzeit sofort abbrechen kann, wenn er sich unwohl fühlt oder Schmerzen verspürt. Die Behandlung dauert ca. 4 Stunden. Nach der Behandlung wird der Patient in ärztlicher Begleitung zurück ins Kantonsspital St. Gallen transportiert, wo er weitere 2-6 Tage, unter neurologischer Kontrolle, im Spital bleibt. Am 2. Tag nach der Behandlung wird die erste Nachkontrolle durchgeführt, die im Gegensatz zu den späteren Kontrollen ein Kontrastmittel-MRI beinhaltet. Speziell für die Studie werden nach der Behandlung 2 weitere Nachkontrollen durchgeführt: 1 Monat nach der Behandlung wird, wo möglich, eine klinische Untersuchung mit Schmerzfragebogen durchgeführt. Sie erfolgt i.a. im Schmerzzentrum Nottwil. In Fällen, wo dies nicht möglich ist, wird der Patient telephonisch konsultiert. 3 Monate nach der Behandlung wird die letzte Nachkontrolle der Studie durchgeführt. Sie erfolgt ebenfalls i.a. im Eine Patientin ist bereit für die FUS- Operation: der Ultraschall-Sender ist aufgesetzt und die Patient wartet darauf, in den MR-Scanner gefahren zu werden. Schmerzzentrum Nottwil und umfasst in der Regel die Erhebung des allgemeinen klinischen Status, des neurologischer Status, des Schmerzfragebogens, eine EEG-, sowie eine MRI Untersuchung. Information für Studienteilnehmer 3/6 v

4 Danach wird der Patient aus der Studie entlassen und im Rahmen der normalen medizinischen Betreuung weiter behandelt. 7. Pflichten der Studienteilnehmer und der Prüfärzte Prof. E. Martin (Zürich), Dr. R. Bauer (St. Gallen) und Dr. G. Landmann (Nottwil) Als Studienteilnehmer verpflichten Sie sich: den medizinischen Anweisungen der Prüfärzte zu folgen und sich an den Studienplan zu halten die Prüfärzte genau über den Verlauf der Erkrankung und festgestellte unerwünschte Wirkungen zu informieren die Prüfärzte über die gleichzeitige Behandlung bei einem anderen Arzt und über die Einnahme von Arzneimitteln zu informieren. Zu den Arzneimitteln gehören auch alle selbstgekauften, ohne ärztliches Rezept erhältlichen und/oder alternativmedizinischen Präparate (Kräuter, Pflanzern, homöopathische und spagyrische Essenzen, a- siatische Heilmittel, Speziallebensmittel und Vitamine). Die Prüfärzte verpflichten sich: die Studie gemäss Studienprotokoll und den anerkannten Standandards GCP (Good Clinical Praxis) durchzuführen die Studie persönlich wie beschrieben durchzuführen und zu überwachen Sie über alle neuen Erkenntnisse, die den Nutzen oder die Sicherheit der Studie und somit Ihre Einwilligung zur Teilnahme an der Studie beeinflussen können. 8. Alternative Behandlungsmethoden Falls Sie nicht an dieser Studie teilnehmen möchten, steht Ihnen weiterhin die schmerztherapeutische Betreuung im Schmerzzentrum Nottwil oder am Kantonsspital St. Gallen offen. 9. Nutzen für die Studienteilnehmer Die Teilnahme an der vorliegenden klinischen Studie eröffnet Ihnen die Chance, eine nichtinvasive Operation, das heisst, ohne den Schädel zu eröffnen, zu erhalten. Der Ultraschall kann von aussen durch den intakten Schädel zum Zielpunkt gesendet werden, um dort die notwendige lokale Erwärmung zu erzeugen. Da das Ziel dieser klinischen Phase I-Studie ist, die Sicherheit des InSightec ExAblate Systems für neurochirurgische Eingriffe zu testen, um es später routinemässig in der Klinik einsetzen zu können, werden die Ergebnisse dieser Studie auch anderen Personen zugute kommen. Erste Erfahrungen an bisher 12 behandelten Schmerz-Patienten haben gezeigt, dass wir eine Schmerzreduktion erwarten können, die mindestens im Rahmen aller bisherigen invasiven stereotaktischen Eingriffe liegt (ca. 60%). 10. Risiken und Unannehmlichkeiten Das ExAblate 4000-System wurde nach dem besten heutigen Wissen entwickelt, um ein sicheres System für medizinische Eingriffe herzustellen. Es baut auf der breiten Erfahrung des heute klinisch eingesetzten ExAblate 2000-Systems auf, mit dem bereits einige tausend Patienten erfolgreich behandelt worden sind. Die Anwendung von MR-gesteuertem fokussiertem Ultraschall in der funktionellen Neurochirurgie ist eine Weltneuheit. Die hier verwendete Konfiguration des ExAblate 4000-System wird innerhalb dieser Studie erstmals am Menschen eingesetzt. Information für Studienteilnehmer 4/6 v

5 Unser ExAblate 4000-System wurde im Juni 2006 am Kinderspital Zürich installiert. Seit dieser Zeit wurde das System breit getestet und auf seine Eignung für die geplanten Eingriffe geprüft. Aufgrund aller vorliegenden Daten gehen wir davon aus, dass wir den geplanten Eingriff mit dem ExAblate 4000-System sicher und zuverlässig durchführen können. Die Behandlung findet in einem MR-Scanner statt und sie dauert ca. 4 Stunden. Wie bereits erwähnt wird für die Behandlung ein stereotaktischer Rahmen unter Lokalanästhesie am Kopf befestigt. Dafür muss der Kopf rasiert werden. Es besteht ein kleines Risiko, dass der Schädelknochen oder die Haut am Schädelknochen durch den Ultraschall unerwartet fest erwärmt wird. Dies könnte letztlich zu Verbrennungen der Kopfhaut führen. Aufgrund unserer vorbereitenden Studien und aufgrund der im System eingebauten Sicherheitsvorkehrungen erachten wir dieses Risiko allerdings als äusserst gering. Wie bei anderen Eingriffen besteht das Risiko, dass der Zielpunkt nicht getroffen wird, rsp. dass nicht das geplante Zielgebiet erwärmt wird. Dies könnte zu irreversiblen Hirnschädigungen führen. Aufgrund unserer vorbereitenden Studien erachten wir auch dieses Risiko als äusserst gering. Zudem besteht ein, wenn auch geringes, Blutungsrisiko, jedoch praktisch kein Infektionsrisiko. Zwischen Oktober 2008 und September 2009 wurden innerhalb dieser Studie 12 Patienten behandelt, wobei es bei Patient 12 zu einer Komplikation in Form einer kleinen, lokalen Hirnblutung mit neurologischen Ausfällen kam, die eine Rehabilitation erforderte. Die Ursachen für diesen Zwischenfall wurden sorgfältig analysiert. Sowohl das Operationsprozedere als auch das ExAblate 4000 System wurden aufgrund der gewonnen Erkenntnisse so modifiziert, dass das Risiko lokaler Hirnblutungen weiterhin als minimal eingeschätzt wird. 11. Neue Erkenntnisse Die Prüfärzte informieren Sie über alle neuen Erkenntnisse, die den Nutzen oder die Sicherheit der Studie und somit Ihre Einwilligung zur Teilnahme an der Studie beeinflussen können. Sie werden diese Information schriftlich erhalten. 12. Vertraulichkeit der Daten In dieser Studie werden persönliche Daten von Ihnen erfasst. Diese Daten werden einerseits imoriginal in Ihrer Krankenakte abgelegt und andererseits in anonymisierter Form, das heisst so, dass daraus keine Rückschlüsse auf Ihre Person gezogen werden können, in einer Studiendatenbank. Die Daten in der Studiendatenbank werden für wissenschaftliche Auswertungen benutzt. Die korrekte Durchführung der Studie wird durch einen Studienmonitor überwacht. Dieser, sowie Vertreter der zuständigen Ethikkommission und von SwissMedic können im Rahmen von Inspektionen Einsicht in Ihre Originaldaten nehmen, um die Korrektheit der aufgezeichneten Daten zu überprüfen. Während der ganzen Studie und bei den erwähnten Kontrollen wird die Vertraulichkeit strikt gewahrt. Ihr Name wird in keiner Weise in Rapporten oder Publikationen, die aus der Studie hervorgehen, veröffentlicht. 13. Kosten Die in dieser Information erwähnte Behandlungsmethode mit Ultraschall, sowie die damit in Zusammenhang stehenden Untersuchungen sind kostenlos. Weder Ihnen noch ihrer Krankenkasse entstehen im Zusammenhang mit Ihrer Teilnahme zusätzliche Kosten. Weitere Auslagen (z.b. Reisespesen) werden nicht vergütet. Information für Studienteilnehmer 5/6 v

6 14. Entschädigungen für die Studienteilnehmer Für die Teilnahme an dieser klinischen Studie erhalten Sie keine Entschädigung. 15. Unfreiwilliger Studienabbruch Ihre Teilnahme an der Studie kann durch die Prüfärzte oder den Hersteller des ExAblate Systems abgebrochen werden, falls die Behandlung mit dem ExAblate 4000-System nicht in Ihrem besten Interesse ist. Auch in diesem Fall wird zu Ihrer Sicherheit eine medizinische Abschlussuntersuchung durchgeführt. 16. Versicherungsschutz Das Kinderspital Zürich haftet für Schäden, die Sie gegebenenfalls im Rahmen des klinischen Versuchs erleiden. Zu diesem Zweck hat das Kinderspital Zürich zu Ihren Gunsten eine Versicherung bei der Zürich abgeschlossen. Stellen Sie während oder nach dem klinischen Versuch gesundheitliche Probleme oder andere Schäden fest, so wenden Sie sich bitte an einen der Prüfärzte. Sie werden für Sie die notwendigen Schritte einleiten. 17. Kontaktpersonen Bei Unklarheiten, Notfällen, unerwarteten oder unerwünschten Ereignissen, die während der Studie oder nach deren Abschluss auftreten, können Sie sich jederzeit an oder an oder an wenden. Prof. Dr. med. E. Martin Leiter MR-Zentrum Universitäts-Kinderspital Zürich Tel Steinwiesstrasse 75 Fax Zürich Dr. med. R. Bauer Klinik für Neurochirurgie Kantonsspital St. Gallen Tel Rorschacherstrasse St. Gallen Dr. med. G. Landmann Zentrum für Schmerzmedizin Schweizer Paraplegiker-Zentrum Tel Guido-A.-Zäch-Strasse Nottwil gunther.landmann@paranet.ch Information für Studienteilnehmer 6/6 v