NUB Antrag 2012/2013. Neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden gemäß 6 Absatz 2 KHEntgG

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1 Neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden gemäß 6 Absatz 2 KHEntgG Haben Sie externe Hilfestellungen in Anspruch genommen? Wenn ja, bitte geben Sie an, welche Hilfestellung Sie in Anspruch genommen haben? Dieser Antrag wurde durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie e.v. (GPOH) formuliert. 1.1 Angefragte Untersuchungs- und Behandlungsmethode (Kurzbezeichnung) Gabe von separierten Antigen-spezifischen CD4+ und CD8+ T-Zellen bei viraler Infektion nach allogener Stammzelltransplantation 1.2 Alternative Bezeichnung(en) der Methode Adoptiver T-Zelltransfer zur Therapie viraler Infektionen nach allogener Stammzelltransplantation. Adoptiver Transfer virusspezifischer T-Zellen. 1.3 Beschreibung der neuen Methode Patienten nach allogener Stammzelltransplantation (SZT) haben ein stark erhöhtes Risiko, Infektionen durch Virus-Reaktivierung zu erleiden. Die Rekonstitution des Immunsystems des Patienten nach SZT ist abhängig von der Intensität der Vorbehandlung des Patienten, dem Grad der T-Zell Depletion des Transplantates sowie der Immunsuppression des Patienten nach SZT und dauert in der Regel mehrere Monate bis über ein Jahr. In dieser Phase der Immunrekonstitution haben transplantierte Patienten meist keine ausreichende T-Zell vermittelte Immunabwehr, wodurch insbesondere die Reaktivierung latent persistierender Viren wie Cytomegalovirus (CMV), Adenovirus (ADV) oder Epstein-Barr-Virus (EBV) eine grosse Gefahr für den Patienten darstellt. Antivirale Medikamente werden prophylaktisch, präemptiv oder therapeutisch zur Vorbeugung bzw. Behandlung viraler Infektionen nach allogener SZT eingesetzt. Bei ansteigender Viruslast und fehlendem Ansprechen auf diese Medikamente besteht für den Patienten jedoch ein hohes Risiko, an den Folgen der Infektion zu versterben oder ausgeprägte Organ- oder Gewebsschäden zu erleiden. Da die Reaktivierung dieser Viren mit einer verschlechterten Prognose assoziiert ist und die orale virostatische Therapie meist unzureichend ist, bringt die Behandlung lange stationäre und tagesklinische Behandlungen mit sich. Insbesondere bei ADV und EBV und bei der überwiegneden Zahl an reaktivierten oder primären CMV Infektionen kann die orale und/oder intravenöse virostatische Therapie nur eine passagere Kontrolle der Virusreplikation bewirken, nicht jedoch eine dauerhafte Kontrolle (Clearance) der Virusinfektion. Die dauerhafte Kontrolle der Virusinfektion verlangt die kompetente Virus-spezifische Immunantwort. Die Gabe von separierten Antigen-spezifischen T-Zellen stellt eine innovative Behandlungsmethode zur Therapie viraler Infektionen nach allogener SZT dar. Hierbei wird das Immunsystem des Patienten mit angereicherten Virus-spezifischen T-Zellen eines geeigneten (meist des Stamzell-)Spenders ausgestattet und somit in die Lage versetzt, die Infektion gezielt und langanhaltend zu bekämpfen und zu kontrollieren. Im Patienten werden die infundierten Antigen-spezifischen T-Zellen dadurch aktiviert, dass ihnen von infizierten Zellen Virus-spezifische Antigene über MHC Moleküle präsentiert werden. Erkennen die T-Zellen über ihren T-Zell Rezeptor das Antigen, beginnen sie zum einen Effektormoleküle auszuschütten (z.b. Perforin und Granzyme), die die Virus-infizierten Zellen direkt eliminieren, zum Anderen werden aber auch Zytokine sekretiert (z.b. IFNgamma und Interleukin 2), welche die T-Zell- Expansion befördern und weitere Antigenspezifische T-Zellen rekrutieren und aktivieren und so eine erfolgreiche Immunantwort gegen die Infektion ablaufen kann. Die Gewinnung der Antigen-spezifischen T-Zellen erfolgt aus dem Blut eines Spenders Antrag Virusspez. T-Zellen 1/5 Seite 1 von 5

2 (Leukapherisat oder Vollblut), der aufgrund einer in der Vergangenheit durchgemachten Infektion, re-aktivierbare Gedächtnis T-Zellen besitzt, die sich gegen das Virus richten. Die Re-Aktivierung dieser Virus-spezifischen Gedächtnis-T-Zellen erfolgt in vitro wiederum durch Virus-spezifische Antigene (z.b. Proteine oder Peptidgemische), die analog zur in vivo Situation auf MHC-Molekülen von Antigen-präsentierenden Zellen den T-Zellen präsentiert werden. Werden diese Antigene von den T-Zellen erkannt, beginnen die T-Zellen unter anderem IFN-gamma zu sekretieren und können aufgrund dieser Eigenschaft mit Hilfe des Medizinproduktes CliniMACS Cytokine Capture System, IFN-gamma, isoliert werden. Eine Beschreibung der Methode zur Separation Antigen-spezifischer T-Zellen findet sich beispielsweise bei Feuchtinger et al. (2008) J Immunother 31, Eine andere Isolierungsmethode für die Virus-spezifischen T-Zellen besteht darin, über einen Komplex aus MHC-Molekülen und der an diesen gebundene Zielstrukturen (Peptidepitope) dies entspricht somit dem Angriffspunkt der Virus-spezifischen T-Zellen auf der infizierten Zelle - diese Immuneffektorzellen spezifisch zu binden und so zu isolieren (Knabel et al. Nat Med 2002, Schmitt et al. Transfusion 2010 in press). Die Gabe der separierten Antigen-spezifischen T-Zellen erfolgt per Infusion. In den meisten Fällen ist eine einmalige Gabe zur Eindämmung einer viralen Infektion ausreichend, da sich die spezifischen T-Zellen im Patienten weiter vermehren und die Immunantwort somit gezielt fortgesetzt wird. Erste Daten zur erfolgreichen Behandlungen von Patienten mit separierten Antigenspezifischen CD4+ und CD8+ T-Zellen wurden bereits veröffentlicht (Feuchtinger et al. (2006) Br J Haematol 134, 64-76; Feuchtinger et al., Bone Marrow Transplant 41, Suppl 1, P872, Rauser et al. Blood 2004, Feuchtinger et al. Blood 2010). Patienten mit CMV- oder ADV- Reaktivierung nach allogener SZT, die nach 2-wöchiger Virostatika-Therapie kein Absinken der Virus-DNA zeigten, wurden verschiedenen deutschen Universitätsklinika (Berlin, Freiburg, Ulm, Tübingen, Würzburg, Dresden, Hannover, Gießen, Essen, Münster, Leipzig etc.)(pädiatrischen und internistischen Abteilungen) mit separierten CMV- bzw. ADVspezifischen T-Zellen behandelt. Die Anzahl der verabreichten T-Zellen variierte zwischen T-Zellen pro kg Körpergewicht. Ein Wirksamkeit, d.h. Absinken der Viruslast, setzte nach ein bis vier Wochen ein und war verbunden mit einem Anstieg der Virusspezifischen T-Zellen im Blut des Patienten. Diese in vivo Expansion der Virus-spezifischen T-Zellen entspricht dem natürlichen Verlauf einer Immunreaktion im immunkompetenten Organismus, der Patient erhält somit eine nachhaltige Virus-spezifische Immunität und lang andauernde stationäre Aufenthalte konnten dadurch verringert werden. Die vorliegenden klinischen Daten zeigen, dass separierte Antigen-spezifische T-Zellen erfolgreich zur Behandlung von Virostatika-resistenten Virusinfektionen nach allogener SZT eingesetzt werden können. 1.4 Mit welchem OPS wird die Methode verschlüsselt? Bei welchen Patienten wird die Methode angewandt (Indikation)? Patienten beiderlei Geschlechts nach allogener Transplantation mit mindestens 2 positiven Virus-PCR im Blut oder persistierenden Infektionen anderer Kompartimente mit korrespondierender Symptomatik. In beiden Fällen soll ein adoptiver T-Zelltransfer erst durchgeführt werden, wenn die Infektion trotz adäquater virostatischer Therapie länger als 2 Wochen dauert und keine Besserung zu verzeichnen ist. Diese Patienten, welche nach 2 Wochen antiviraler Chemotherapie noch eine dokumentierte Virusinfektion aufweisen, haben ein hohes Risiko eine tödlich verlaufende Virusinfektion nach Stammzelltransplantation zu entwickeln (Einsele et al.bmt 2000). Für Patienten, welche bei einer CMV-Infektion auf 2 antivirale Chemotherapeutika und bei einer ADV- und EBV-Infektion auf eine antivirale Substanz nicht mehr ansprechen, stellt die adoptive T-Zelltherapie die einzige Therapieoption Antrag Virusspez. T-Zellen 2/5 Seite 2 von 5

3 dar und muß daher Stammzelltransplantierten Patienten als Salvage-Therapie zu Verfügung stehen (Einsele et al. Blood 2002, Feuchtinger et al. Blood 2010). 2.2 Welche bestehende Methode wird durch die neue Methode abgelöst oder ergänzt? Die Gabe von separierten Antigen-spezifischen T-Zellen ist eine neue Behandlungsmethode bei viraler Infektion nach allogener Stammzelltransplantation. Sie ergänzt die Gabe von antiviralen Medikamenten, wenn die Wirkung des antiviralen Medikamentes nicht ausreicht oder nicht eintritt. Die Gabe Antigen-spezifischer T-Zellen kann die Gabe von Virostatika (und damit deren Nebenwirkungen) reduzieren. Darüber hinaus stellt sie für Patienten ohne Ansprechen auf eine antivirale Chemotherapie die einzige Behandlungsoption einer ohne diese meist tödlich verlaufenden Virusinfektion dar. Es erfolgt somit keine Ablösung sondern eine Ergänzung der medikamentösen, antiviralen Therapie als zusätzliche Behandlungsoption. Aufgrund der unterschiedlichen Nebenwirkungen der meisten antiviralen Medikamente ist aber langfristig eine Ablösung der medikamentösen Behandlung zugunsten einer Gabe von Antigen-spezifischen T-Zellen möglich. 2.3 Ist die Methode vollständig oder in Teilen neu und warum handelt es sich um eine neue Untersuchungs- und Behandlungsmethode? Bei der Gabe von separierten Antigen-spezifischen T-Zellen handelt es sich um eine vollständig neue Behandlungsmethode bei viralen Infektionen nach allogener Stammzelltransplantation. Zwar wurden Antigen-spezifische T-Zellen bereits in der Vergangenheit erfolgreich zur Bekämpfung viraler Infektionen nach allogener Stammzelltransplantation eingesetzt, das Hauptproblem bei der Therapie mit Antigen-spezifischen T-Zellen stellt aber deren Generierung dar. Bis zur Verfügbarkeit einer Separationsmöglichkeit war die Generierung von Antigen-spezifischen T-Zellen nur durch ein aufwändiges und mehrere Wochen bis Monate dauerndes in vitro Restimulationsverfahren möglich. In vielen Fällen war der Patient bereits verstorben, noch ehe das zelluläre Präparat fertig hergestellt war. Daher kam eine Anwendung von Antigen-spezifischen T-Zellen vor Etablierung einer entsprechenden Separationstechnik als Standardanwendung nicht in Frage. 2.4 Welche Auswirkung hat die Methode auf die Verweildauer im Krankenhaus? Die Gabe Antigen-spezifischer T-Zellen kann mit einer Übernachtung durchgeführt werden. Wenn nach 1-4 Wochen die Immunantwort die Virusinfektion beseitigt hat, sind keine parenteralen Virostatikagaben mehr notwendig. Dies bedeutet für CMV, dass drei Infusionen/Tag entfallen und daher ein Aufenthalt nicht mehr notwendig ist. Bei ADV und EBV entfallen pro Woche 2 Tage stationärer Aufenthalt. Um welche Zeit die parenterale Virostatikatherapie durch die Gabe Antigen-spezifischer T-Zellen verkürzt wird, hängt individuell davon ab, wie lange der Patient für seine spontane T-Zellrekonstitution benötigen würde. Dies kann individuell Wochen bis Monate dauern. 3.1 Wann wurde diese Methode in Deutschland eingeführt? Zur Herstellung bzw. Separation der Antigen-spezifischen T-Zellen wird das Medizinprodukt CliniMACS Cytokine Capture System, IFN-gamma, der Firma Miltenyi Biotec GmbH benötigt. Dieses erhielt die CE-Zertifizierung im Jahr Ein weiteres Verfahren stellt die Streptamer-Selektion dar, welche ebenfalls von den Aufsichtsbehörden für die Anreicherung von virus-spezifischen T-Zellen zugelassen wurde. 3.2 Bei Medikamenten: Wann wurde dieses Medikament zugelassen? Antrag Virusspez. T-Zellen 3/5 Seite 3 von 5

4 Als Individualarzneimittel bislang nicht zulassungspflichtig. 3.3 Wann wurde bzw. wird die Methode in Ihrem Krankenhaus eingeführt? Anreicherung notwendigen Medizinprodukts (CliniMACS Cytokine Capture System, IFN-gamma), und der Herstellungserlaubnis für Antigen-spezifische T-Zellen im Jahr 2006 in der Universitätskinderklinik Tübingen. Die Streptamer-Anreicherung mit Herstellungserlaubnis In wie vielen Kliniken wird diese Methode zurzeit eingesetzt (Schätzung)? ca 15 Transplantationszentren (Unikliniken) (pädiatrische und internistische Abteilungen). 3.5 Wie viele Patienten wurden in Ihrem Krankenhaus in 2010 oder in 2011 mit dieser Methode behandelt? 2011: XXXX 2012: XXXX 3.6 Wie viele Patienten planen Sie im Jahr 2012 mit dieser Methode zu behandeln? 2013: XXXX 4.1 Entstehen durch die neue Methode Mehrkosten gegenüber dem bisher üblichen Verfahren? Wenn ja, wodurch? In welcher Höhe (möglichst aufgetrennt nach Sach- und Personalkosten)? Personalkosten: Arbeitszeit Herstellung 1100 Anteilig Herstellungsleiter, Leiter Qualitätskontrolle 150 Sachkosten: Produktbezogene Kosten: Isolation der T-Zellen und Facs-Analyse mit 21 Antiseren, (Reagent CCS, Schlauchset, Antigene, Antikörper, Durchflusszytometrie, weiteres Material) Sachkosten allgemein: Reinstraumkosten S3-Labor 1000 (Nutzungsdauer Reinstraum 2 volle Tage, Kleidung, Validierung) 4.2 Welche DRG(s) ist/sind am häufigsten von dieser Methode betroffen? T63A 4.3 Warum ist diese Methode aus Ihrer Sicht derzeit im G-DRG-System nicht sachgerecht abgebildet? Die innovative Behandlung mit separierten Antigen-spezifischen T-Zellen bei viraler Infektion nach allogener Stammzelltransplantation ist neu und in den früheren Jahren nur vereinzelt angewendet worden. Diese Kosten sind daher in den bisherigen Kalkulationsdaten nicht enthalten bzw. nicht spezifisch abgebildet. 4.4 Wurde für diese Methode bereits eine Anfrage gemäß 6 Abs. 2 KHEntgG beim InEK gestellt? Wenn Sie für die angefragte Methode bereits in den vergangenen Jahren eine Anfrage gemäß 6 Abs. 2 KHEntgG gestellt haben, kreuzen Sie bitte Von Ihrem Krankenhaus an. Wenn Ihnen bekannt ist, dass ein anderes Krankenhaus für die von Ihnen aktuell angefragte Methode bereits eine Anfrage gemäß 6 Abs. 2 KHEntgG gestellt hat, kreuzen Sie bitte Von Antrag Virusspez. T-Zellen 4/5 Seite 4 von 5

5 einem anderen Krankenhaus an. Ansonsten kreuzen Sie bitte nichts an. Von ihrem Krankenhaus XX Von einem anderen Krankenhaus (falls Ihnen bekannt) Ja. Antrag Virusspez. T-Zellen 5/5 Seite 5 von 5