Psoriasis Neue Erkenntnisse erfordern neue Therapieformen

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1 26 Medizinisches Thema Psoriasis Neue Erkenntnisse erfordern neue formen Schon ca. 400 v. Chr. beschrieb Hippokrates eine schuppende Hautkrankheit, bei der es sich wahrscheinlich um Psoriasis handelte. Der Begriff Psoriasis selbst wurde dann zum ersten Mal vom Arzt Galenus ca. 200 v. Chr. verwendet. Lange Zeit wurde Psoriasis allerdings nicht von der durch Milben verursachten Krätze (Skabies) unterschieden und vermutlich litten viele Aussätzige nicht unter Lepra, sondern unter Schuppenflechte und anderen Dermatosen. Heute wissen wir mehr: Die Psoriasis ist mit ihren verschiedenen klinischen Formen eine der häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen der Haut. Es handelt sich um eine multifaktorielle Erkrankung, bei der genetische Faktoren und Umwelteinflüsse (Infekte, Rauchen, Einnahme bestimmter Medikamente) in der Pathogenese zusammenwirken. Für betroffene Patienten bedeutet die Erkrankung eine meist jahrzehntelange Beeinträchtigung vieler Aspekte des täglichen Lebens, verbunden mit einem großen persönlichen Aufwand, teilweise erheblicher Stigmatisierung und sozialer Ausgrenzung. Psoriasis hat eine Prävalenz von über 2 %, d. h.: Etwa 1,8 Millionen Menschen sind in Deutschland betroffen. Nach dem klinischen Bild werden eine pustulöse und eine Plaque-Typ-Psoriasis (Psoriasis vulgaris) unterschieden. Als sogenannte Typ-I-Psoriasis wird eine Erkrankung mit Erstmanifestation vor dem 40. Lebensjahr, positiver Familienanamnese, deutlicher Asso ziation zu HLA-Cw6 und einer Tendenz zu schwererem Verlauf bezeichnet. Bei der Typ-II-Psoriasis (Spättyp) liegt die Erstmanifestation jenseits des 40. Lebensjahres mit oft negativer Familienanamnese und weniger ausgeprägter Assoziation zu genetischen Markern sowie einer Tendenz zu einem leichteren Verlauf. nozyten. Nach einer Aktivierung von Elementen des angeborenen ( innate ) Immunsystems, wie Keratinozyten und dendritischen Zellen, kommt es zur Aktivierung spezifischer T-Zellen, die bevorzugt in die Haut einwandern. Offensichtlich erfolgt unter dem Einfluss von Botenstoffen, wie IL-12 und -23, eine bevorzugte Expansion von bestimmten funktionellen T-Zell- Sub populationen. Dazu zählen die so genannten Th1- und Th17-Zellen, die wiederum bevorzugt Botenstoffe mit pro-entzündlichen Eigenschaften, wie TNF-a, IL-17 und IL-22, sezernieren. Diese unterhalten das psoriatische Entzündungsgeschehen unter Einbeziehung ortsständiger Zellen, wie Übergewicht Psoriatischer Marsch Psoriasis Entzündung Insulinresistenz Endotheliale Dysfunktion Endothelzellen, Fibroblasten und Keratinozyten, die ihrerseits durch Expression von Adhäsionsmolekülen und weiteren Mediatoren die kutane Immunreaktion verstärken. Als eine Folge dieser Kaskade wird eine deutliche Einwanderung neutrophiler Granulozyten gesehen, die in der Epidermis zu typischen sterilen Mikroabszessen führen können. Eine gesteigerte proliferative Aktivität und gestörte Ausreifung der Keratinozyten sind Ursache der für die Psoriasis charakteristischen Hyperparakeratose. Nicht nur die Haut ist betroffen! Fokus auf Komorbiditäten Die Psoriasis kann heute nicht mehr allein als isolierte Hauterkrankung angesehen werden, denn die chronischsystemische Entzündung, die der Psoriasis zugrunde liegt, manifestiert sich nicht nur sichtbar auf der Haut, sondern wirkt sich auch auf die Funktion der Gefäßwände aus. Sie umfasst Rauchen/ Alkoholismus Systemtherapien Welche Pathomechanismen sind derzeit bekannt? Die psoriatische Gewebereaktion ist eine komplexe immunologische Reaktion der Haut mit einer ausgeprägten entzündlichen Komponente und einer epidermalen Hyperproliferation mit gestörter Differenzierung der Kerati Atherosklerose Myokardinfarkt Abb. 1: Psoriatischer Marsch; Boehncke WH et al. Hautarzt 2009, 60:

2 28 Medizinisches Thema Fortsetzung von Seite 26 gleichzeitig mögliche Gelenkbeteiligungen sowie einen Risikofaktor für charakteristische Komorbiditäten. Zu den typischen Komorbiditäten zählen chronisch entzündliche Erkrankungen mit mög licherweise überlappenden Krankheitsmechanismen, die gehäuft bei Patienten mit Psoriasis auftreten, wie die rheumatoide Arthritis (ca. vierfach häufiger), chronisch entzündliche Darmerkrankungen (ca. zweifach häufiger) und meta bolische Veränderungen, wie Fettstoffwechselstörungen, Diabetesneigung, Adipositas und arterielle Hypertonie. Ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Folgeerkrankungen, wie Herzinfarkt und Schlaganfall, und eine erhöhte Mortalität mit einer um ca. drei bis vier Jahre verkürzten Lebenserwartung werden insbesondere für jüngere Patienten mit schwerer Schuppenflechte angenommen. Grundlage dafür ist die Annahme, dass als Ursache der psoriatischen Plaque auf der Haut und der atherosklerotischen Plaque im Gefäß ähnliche pathophysiologische Mechanismen verantwortlich sind. In diesem Zusammenhang wird derzeit die These vom Psoriatischen Marsch diskutiert (s. Abb. 1), die weit reichende Folgen für Diagnostik und hat. Entzündungen des Augeninneren (Uveitis) kommen bei Psoriasis ebenfalls gehäuft vor und sind vermehrt mit Entzündungen auch der Netzhaut verbunden. Auch für bestimmte psychische Störungen, darunter Affektstörungen und Depressionen, wird eine Assoziation mit Psoriasis angenommen. Eine Psoriasis-Arthritis (PsA) ist etwa bei jedem fünften Patienten zu diagnostizieren. Umdenken in Diagnostik und BSA Body Surface Area Prozentuale Einschätzung Befall Körperoberfläche Die Beeinträchtigung der Lebensquali tät, sozioökonomische Folgen der Erkrankung und die assoziierten Komorbiditäten haben zu einem Umdenken in Diagnostik und geführt. Standardisierte Screeningmethoden sollen dabei helfen, neben der dermatologischen Behandlung frühzeitig Komorbiditäten zu erkennen und zu einer adäquaten Prävention bzw. zu führen (s. Tab. 1). Aus großen epidemiologischen Studien geht hervor, dass ca. 50 % der Psoriatiker an einer mittelschweren bis schweren Form leiden. Gleichzeitig leiden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis mit einem Anteil von 58 % an mindestens einer Komorbidität im Vergleich zu 35 % bei Menschen ohne Psoriasis. Aus den genannten Gründen ergibt sich auch die Notwendigkeit, das verhalten zu ändern und Patienten häufiger und frühzeitiger mit langfristig sicheren systemischen n zu behandeln. Für den Patienten bedeutet das auf lange Sicht Beschwerdefreiheit der Haut, Reduzierung der Krankheitslast im psychischen und ökonomischen Sinne und einen möglichen Schutz vor Folgeerkrankungen. Für die Einteilung der Schweregrade wurden in den letzten Jahren verschiedene Scores entwickelt, die die unterschiedlichen Aspekte der Psoriasis Beurteilung der Schweregrade lt. Leitlinie Scores Beurteilung der Lebensqualität des Patienten nur 1 Score v10 = mindestens mittelschwere Psoriasis (Rule of ten) Abb. 2: Rule of ten DLQI Dermatology Life Quality Index PASI Psoriasis Area Severity Index Ausbreitung und Schweregrad der Hautläsionen berücksichtigen und die Grundlage für eine leitliniengerechte bilden (s. Abb. 2). Gleichzeitig dienen diese Scores als Handwerkszeug zur Überprüfung des erfolges. Die im Februar 2011 aktualisierten S3-Leitlinien basieren auf der Schweregradeinteilung und geben unter Berücksichtigung weiterer Aspekte (u. a. besondere Lokalisation, Begleiterkrankungen) einen algorithmus für die Psoriasis vor (s. Abb. 3). Grundsätzlich ist die Erscheinungsfreiheit das Ziel jeder Behandlung. Realistischerweise kann dieses Ziel nicht bei allen Patienten mit Psoriasis aufgrund der Krankheitsspezifika erreicht werden. Im europäischen Konsens wurde daher als Mindestziel das Erreichen eines PASI 50 ( mindestens 50 %ige Reduktion des klinischen Ausgangsbefundes) nach Wochen dauer definiert. Weiteres ziel ist die Reduktion des DLQI als Parameter für die Lebensqualitätseinschränkung von unter 5. Als First-Line- sind die klassischen Systemtherapeutika (Fumarsäureester, MTX, Ciclosporin und Retinoide) anzusehen. Mit diesen ist das Erreichen der oben genannten ziele in ca. 75 % der Fälle möglich.

3 30 Medizinisches Thema Fortsetzung von Seite 28 Limitiert wird der Einsatz dieser n jedoch durch Kontraindikationen, Interaktionen und das Auftreten von akuten und langfristigen Nebenwirkungen. Lediglich Fumarsäure ester sind heute für die Langzeittherapie zugelassen. Zeigen diese Standardtherapien keine ausreichenden Erfolge oder treten Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen auf, kommen die Biologika zum Einsatz. Die TNF-α-Blocker Etanercept, Infliximab, Adalimumab und Golimumab sowie der Interleukin-12/Interleukin-23 (IL-12/23)-Antikörper Ustekinumab haben in der Zweitlinien- der mittelschweren und schweren Psoriasis vulgaris sowie der Psoriasis-Arthritis inzwischen einen hohen Stellenwert. Kriterien für den Einsatz sind vor allem der klinische Schweregrad und hier nicht nur der PASI, sondern auch der Body-Surface-Area-Parameter (BSA) sowie die Lebensqualität der Patienten. Die Biologika sollen die T-Zell-Aktivierung hemmen, aktivierte T-Zellen eli Tab. 1: Empfehlung für ein Komorbiditäten-Screening Empfehlung Patienten mit mittlerer oder schwerer Psoriasis über ein mögliches Risiko für die Entstehung einer KHK aufklären und Plan für weitere Abklärung erläutern Patienten mit leichter Psoriasis und erhöhter arterieller Hypertonie und insbesondere abdomineller Adipositas ebenfalls über möglicherweise erhöhtes Risiko aufklären und weitere Evaluation empfehlen Maßnahmen Empfehlung Zielwerte Lifestyle-Beratung Blutdruck-/Pulsmessung BMI (Body mass index)- Messung Messung Taillenumfang Lipidprofile nüchtern Nüchternblutzucker Ansprechen: Gewicht, Nikotin, Bewegung, Ernährung Gesamtcholesterin, LDL- und HDL-Fraktion und Tryglizeride alle 2 Jahre, Normalgewicht, Nikotinkarenz Mäßig intensive körperliche Aktivität mehrfach/woche gesunde Ernährungsweise < 140/90 mm Hg bei Psoriasis-Patien ten und < 2 Hauptrisikofaktoren für die KHK <130/80 mmhg bei Patienten mit bekannter KHK, Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz oder > 3 Risiko faktoren für die KHK < 25 kg/m 2 < 102 cm Männer bzw. < 88 cm Frauen 1 CAD RF: LDL < 160 mg/dl 2 CAD RF: LDL < 130 mg/dl Metabolisches Syndrom, hoher Kalk score, KHK etc.: LDL < 100 mg/dl Hochrisikopatienten akutes Koronarsyndrom, Diabetes mellitus: LDL < 70 mg/dl Statine Nüchtern-Blutzucker < 100 mg/dl

4 Medizinisches Thema 31 Chronische Plaque-Psoriasis Basistherapie leicht BSA < 10 % PASI < 10 P topische Calcineurin- Inhibitoren Dithranol Kortikoide Laser Tazaroten Teer Vitamin D3 mittel BSA > 10 % PASI mittel > 10 P begleitend: Klimatherapie begleitend: Psychosoziale Ciclosporin + topische Fumnar- Säureester Adalimumab schwer systematische MTX Photo: UV-B Balneo-Photo PUVA Etanercept Infliximab Ustekinumab Retinoide Abb. 3: algorithmus S3-Leitlinie

5 32 Medizinisches Thema Fortsetzung von Seite 31 minieren, die Lymphozyten-Extravasation blockieren, proinflammatorische Zytokine abfangen und schließlich die Immunabweichung normalisieren. Biologika zeigen sehr gute Erfolge bei sonst therapieresistenten Verläufen. Obwohl nicht Therapeutika der ersten Wahl, werden sie für die Behandlung von High-need-Patienten (ca. 20 % der Patienten mit mittelschwerer und schwerer Psoriasis) ausdrücklich empfohlen. Die TNF-α-Blocker (Etanercept, Infliximab, Adalimumab und Golimumab) binden überschüssiges TNF-α oder greifen in die Vorstufen der Produktion von TNF-α ein. Die Entzündungen klingen daraufhin ab und weitere entzündungsbedingte Schädigungen können verhindert werden. Ustekinumab als monoklonaler Antikörper hemmt selektiv die p40-untereinheit der Zytokine Interleukin 12/23 und durchbricht dadurch die Stimulation einer T-Zell-getragenen Entzündungsreaktion an der Haut. Biologika werden entweder subkutan injiziert oder intravenös verabreicht. Sie wirken im Gegensatz zu den klassischen Therapeutika sehr schnell. Die meisten Patienten berichten von Verbesserungen der Gelenksymptome sowie der Hautsymptome innerhalb der ersten zwei Wochen. Im Allgemeinen sind TNF-α-Blocker gut verträglich, weil sie ähnlich den oder identisch mit körpereigenen Substanzen sind. Kontraindikationen für den Einsatz von TNF-Antagonisten sind akute oder chronische Infektionen, insbesondere eine latente Tuberkulose, da es bei der Blockade von TNF-α zu einem Wegfall des protektiven stabilisierenden Effekts auf die Tuberkulose-Granulome kommen kann und mit TNF-α ein bedeutender Faktor in der Kontrolle der Tuberkulose gehemmt wird. Bei einer latenten Tuberkulose ist zunächst eine Prophylaxe mit Isoniazid nach den Empfehlungen des Robert-Koch-Instituts angezeigt, die in aller Regel über neun Monate fortgeführt werden sollte. Die mit TNF-Antagonisten kann vier Wochen nach Beginn der Prophylaxe eingeleitet werden. Weitere Kontraindikationen sind Herzinsuffizienz der Stadien NYHA III und IV, Schwangerschaft und Stillzeit. Erhöhte Vorsicht ist geboten bei hämatologischen Veränderungen, wie Leuko- und Thrombozytopenie, sowie demyelinisierenden Prozessen und Neoplasien in der Vorgeschichte. Vor und während der sind Infektionen sicher auszuschließen. Für die Wahl des Biologikums sind die Vortherapien, Begleiterkrankungen und -medikationen, Compliance des Patienten und individuelle ziele von Bedeutung. Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Biologika die Behandlungserfolge vor allem in der Systemtherapie der Psoriasis und der Psoriasis-Arthritis bei indikationsgerechtem Einsatz bedeutend verbessern konnten. Von der Leitlinie zur maßgeschneiderten Der Sinn von Leitlinien ist es, der Entscheidungsfindung in der Medizin zu dienen. Leitlinien sind wichtige Werkzeuge für die Umsetzung aktueller wissenschaftlicher Erkenntnisse. Sie sollen das umfangreiche Wissen zu speziellen Versorgungsproblemen werten, gegensätzliche Standpunkte klären, unter Abwägung von Nutzen und Schaden das derzeitige Vorgehen der Wahl definieren und damit dazu beitragen, die Qualität medizinischer Versorgung zu sichern und entscheidend zu verbessern. Leitlinien sollen zu einer Entlastung des behandelnden Arztes beitragen und ihm die Diagnosefindung und entscheidung erleichtern, und damit eine bessere und effizientere Versorgung ermöglichen. Die Leitlinien sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung. Zusätzlich definieren Leitlinien aufgrund der vielschichtigen Auswahlkriterien keine strikten ziele. PASI < 50 PASIv50 < 75 PASIv75 anpassen DLQI >5 DLQI u 5 weiterführen Abb. 4: Progressive Psoriasis-Initiative (PPI): Europ. Konsensus ziele Auf dem Weg zu einer individualisierten, die u. a. die Bedürfnisse und Vorstellung von Arzt und Patient berücksichtigt, ist das Setzen von Thera piezielen ein wichtiger Baustein. Anhand von zielen bietet sich die Möglichkeit, die gewünschte und geeignete auszuwählen, stets auf der Grundlage der verschiedenen Scores in fest definierten Zeiträumen zu überprüfen und im Bedarfsfall anzupassen oder umzustellen (s. Abb. 4).

6 KV Blatt Medizinisches Thema 33 In Zusammenspiel von Leitlinie und zielen ergibt sich damit ein Behandlungsalgorithmus für die tägliche Praxis, der zu einer kontinuierlichen Verbesserung der Versorgung von Patienten mit Psoriasis führen soll. Der Fokus gilt nicht mehr ausschließlich der Haut! Die mittelschwere bis schwere Psoriasis erfordert meist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit. Um das Ziel, die Versorgung von Patienten mit Psoriasis in Zusammenarbeit mit den unterschiedlichen Fachdisziplinen auf der Basis des derzeitigen Kenntnisstandes zu verbessern, hat sich im Rahmen eines bundesweiten Verbundes das PsoNet Berlin Brandenburg gegründet. Das Netzwerk soll den Ärzten eine Plattform zum fachlichen Austausch, zur Koordinierung interdisziplinärer Kooperationen bei der Patientenversorgung, zur themenspezifischen Fortbildung und zum Gewinn neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse bieten. Nähere Informationen zum PsoNet erhalten Sie unter Dr. Thomas Stavermann Facharzt für Haut- und Geschlechtskrankheiten/Allergologe Berlin Für Nachfragen zum Beitrag: Die mit der Psoriasis verbundenen Komorbiditäten erfordern neben der antipsoriatischen häufig eine vielfältige Komedikation. Dabei gilt es, Wechselwirkungen zwischen antipsoriatischer (System ) und Komedikation unserer Patienten einerseits, aber auch Effekte dieser Komedikation auf den Hautzustand der Patienten andererseits im Auge zu behalten. Hautärzten kommt dabei nicht nur die Funktion von Schildwächtern im Rahmen der Früherkennung der Psoriasisarthritis, sondern auch metabolischer Komplikationen, wie Fettstoffwechselstörungen und Diabetes, zu. Anzeigen