23. November Chronische Inflammation des Fettgewebes die Bedeutung proentzündlicher Zytokine für das metabolische Syndrom

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1 23. November 2011 Chronische Inflammation des Fettgewebes die Bedeutung proentzündlicher Zytokine für das metabolische Syndrom Dr. rer. nat. Katrin Huesker

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3 Übergewicht verursacht chronische, sub-klinische Entzündung viele Patienten haben chronisch leicht erhöhte Serumspiegel von Entzündungsmarkern TNF-a, IL-1b, IL-6 CRP Zeyda und Stulnig, Gerontology (2009)

4 Beispielbefund: BMI 34,3; weiblich; 42 Jahre Woher kommen die Zytokine?

5 Bei Adipositas differenzieren Fettgewebs-Makrophagen zum proentzündlichen M1-Typ Normalgewicht: Dominanz M2-Typ Adipös (viszerales Fettgewebe!): Dominanz M1-Typ IL-10 TNF-a, IL-1b, IL-6 IL-8, MCP-1 Weisberg et al., J Clin Invest (2003); Lumeng et al., J Clin Invest (2007)

6 Welche Rolle spielen proentzündliche Zytokine aus dem Fettgewebe für Begleiterkrankungen? ADIPOSITAS Depression TNFa, IL-1, IL-6 Knochenstoffwechsel Insulin-Resistenz, Diabetes mellitus Typ 2 Kardiovaskuläres Risiko

7 Welche Rolle spielen proentzündliche Zytokine aus dem Fettgewebe für Begleiterkrankungen? ADIPOSITAS Depression TNFa, IL-1, IL-6 Knochenstoffwechsel Insulin-Resistenz, Diabetes mellitus Typ 2 Kardiovaskuläres Risiko

8 Übergewichtige Patienten leiden häufiger an depressiven Erkrankungen Luppino et al., Arch Gen Psychiatry (2010)

9 Umgekehrt leiden auch depressive Patienten häufiger an Übergewicht Luppino et al., Arch Gen Psychiatry (2010)

10 Ist eine depressive Symptomatik Ursache oder Folge des Übergewichts? Adipositas korreliert mit niedrigen Tryptophan-Spiegeln und gesteigerter Aktivität der IDO (Indolamin-2,3-Dioxygenase) Brandacher et al., Obesity Surgery (2006) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

11 Die IDO-Aktivität (Indolamin-2,3-Dioxygenase) wird durch Zytokinausschüttung bei Adipositas gesteigert Tryptophan + IDO TNF-a, IL-1, IL-6 Serotonin Kynurenine fördert eine depressive Symptomatik kann die Nahrungsaufnahme steigern! Breum et al., Am J Clin Nutr (2003); Brandacher et al., Obesity Surgery (2006); Oxenkrug, Ann N Y Acad Sci (2010)

12 Störung der Serotonin-Transmitterfunktion an der Synapse steigert die Nahrungsaufnahme Fletcher und Davies, Br J Pharmacol (1998)

13 Teufelskreis zwischen chronischer Entzündung und gestörter Serotonin-Regulation des Appetits: IDO-Aktivierung, Tryptophan-Abbau proentzündliche Zytokine Serotonin-Synthese gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme Breum et al., Am J Clin Nutr (2003) Brandacher et al., Obesity Surgery (2006)

14 IDO-Aktivierung, Tryptophan-Abbau proentzündliche Zytokine Serotonin-Synthese gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme Wenn sich der Teufelskreis zwischen Depression und Adipositas einmal etabliert hat, sind Ursache und Folge nicht mehr zu trennen. Breum et al., Am J Clin Nutr (2003); Brandacher et al., Obesity Surgery (2006) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

15 Versuche, diesen Teufelskreis durch Eingreifen in den Trypotphan-Serotonin-Stoffwechsel zu unterbrechen durch Medikamente, die die Serotonin-Transmitterfunktion verstärken? JAMA (2003) Diät + Zonisamid oder Placebo über 16-Wochen führte zu signifikant stärkerer Gewichtsabnahme in der Zonisamid-Gruppe In klinischen Studien - bisher keine Zulassung für diese Indikation. Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

16 Versuche, diesen Teufelskreis durch Eingreifen in den Tryptophan-Serotonin-Stoffwechsel zu unterbrechen durch Medikamente, die die Serotonin-Weiterleitung verstärken? durch Tryptophan-Supplementierung?? Z Ernährungswiss (1994) Die Tryptophan-Supplementierung des Frühstücks veränderte die Nahrungsaufnahme nicht. Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

17 ADIPOSITAS Depression Knochenstoffwechsel Insulin-Resistenz, Diabetes mellitus Typ 2 Kardiovaskuläres Risiko

18 Zytokine hemmen die Wirkung von Insulin Insulin-Resistenz TNF-a, IL-1, IL-6 Gluconeogenese freie Fettsäuren Blutzucker Insulin Deschner und Jepsen, ZM (2008) Zeyda und Stulnig, Gerontology (2009) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

19 IL-1b ist toxisch für die Beta-Zellen des Pankreas Diabetologia (1986) IL-1b wird produziert von u.a. inflammatorischem Fettgewebe Beta-Zellen Makrophagen der Langerhans-Inseln

20 Hoher Blutzucker induziert IL-1b-Produktion auch im Pankreas selbst J Clin Invest (2002)

21 IL-1b aus Fettgewebe und Langerhans-Inseln verursacht ein Absterben der Beta-Zellen bei Diabetes Typ 2 Langerhans sche Insel, Glukose inflammatorisches Fettgewebe IL-1b IL-1b Maedler et al., Expert Opin Biol Ther (2009)

22 Ist die Hemmung von IL-1b wirksam bei Diabetes Typ 2? (2007) 100 mg Anakinra täglich über 13 Wochen verbesserte signifikant HbA1c, IL-6 und CRP

23 Ist die Hemmung von IL-1b wirksam bei Diabetes Typ 2? Endocrinology (2010) monoklonaler Antikörper zeigt Wirksamkeit im Mausmodell

24 ADIPOSITAS Depression Knochenstoffwechsel Insulin-Resistenz, Diabetes mellitus Typ 2 Kardiovaskuläres Risiko

25 IL-6 induziert CRP-Produktion in der Leber und erhöht dadurch das kardiovaskuläre Risiko IL-6 hscrp viszerales Fettgewebe Leber Yudkin et al., Atherosclerosis (2000); Ridker et al., Circulation (2003)

26 IL-6 induziert CRP-Produktion in der Leber und erhöht dadurch das kardiovaskuläre Risiko IL-6 hscrp kardiovask. Risiko viszerales Fettgewebe Leber Yudkin et al., Atherosclerosis (2000); Ridker et al., Circulation (2003)

27 ADIPOSITAS Depression Knochenstoffwechsel Insulin-Resistenz, Diabetes mellitus Typ 2 Kardiovaskuläres Risiko

28 Proentzündliche Zytokine fördern die Resorption von Knochengewebe greifen in den Osteoblasten- und Osteoklastenvermittelten Knochenumbau ein spielen eine ursächliche Rolle bei z.b. Parodontitis, Osteoporose, rheumatoider Arthritis Arch Biochem Biophys (2010)

29 Auch bei Adipositas steigern IL-1, IL-6 und TNF-a über die Osteoklasten-Aktivität den Knochenabbau Osteoblast OPG IL-10 IL-1, IL-6 TNF-a RANKL RANK + Osteoklastenvorläuferzelle Cao, Effects of obesity on bone metabolism. Knochenresorption J Orthop Surg Res (2011) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

30 Relevante immunologische Laborparameter für Begleiterkrankungen der Adipositas IDO-Aktivität Tryptophan IL-1b, IL-6, TNF-a ADIPOSITAS IL-1b, IL-6 TNF-a Depression IL-1b IL-6,TNF-a hscrp IL-6 Knochenstoffwechsel Insulin-Resistenz, Diabetes mellitus Typ 2 Kardiovaskuläres Risiko IL1/IL1RA/TNFa-Genotyp (Entzündungsprädisposition) IL6-Polymorphismus Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

31 Wirkt eine antientzündliche Therapie den Folgen des Übergewichts entgegen? Eur J Nutr (2011) Curcumin hemmt über NF-kB TNF-a, IL-1, IL-6 wird in verschiedenen Studien zur Wirksamkeit bei Folgeerkrankungen der Adipositas untersucht.

32 Auch bei Gewichtsabnahme geht die systemische chronische Entzündung zurück BMI: Laimer et al., Int J Obes (2002)

33 Auch bei Gewichtsabnahme geht die systemische chronische Entzündung zurück BMI: Laimer et al., Int J Obes (2002) M2 M1 Clement et al., FASEB J (2004); Cancello et al., Diabetes (2004) IL-10 TNF-a, IL-1b, IL-6

34 Fazit Bei Adipositas schüttet das Fettgewebe proentzündliche Zytokine aus, insbesondere TNF-a, IL-1b und IL-6. Diese Zytokine spielen eine ursächliche Rolle bei Folgeerkrankungen des Übergewichts. Eine sorgfältige Labordiagnostik kann einen Beitrag leisten, das individuelle Krankheitsgeschehen zu differenzieren. Es werden verschiedene Ansätze untersucht, über Behandlung der entzündlichen Komponente der Adipositas, ihren Folgeerkrankungen vorzubeugen.