Referent: Dr. med. Dipl.-Chem. Rüdiger Kock

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1 Referent: Dr. med. Dipl.-Chem. Rüdiger Kock Arzt für Laboratoriumsmedizin und Klinischer Chemiker Ärztlicher Leiter der MVZ Laborzentrum Ettlingen GmbH Telefon: Fax:

2 Diabetes mellitus II Die einfache, glukosezentrierte Antwort 1. Der DM II eine Fehlregulierung des Zuckerstoffwechsels, durch die es zu Hyperglykämien kommt 2. Es besteht ein Defizit an Insulin 3. Am Rahmen der Therapie sorge man für genug Insulin beim Patienten und kontrolliere den Therapieerfolg am Blutzucker (über HbA1c) HbA1c (%) = 0,031 durchschn. BZ (mg/dl) + 2, Fettstoffwechselstörungen und hoher Blutdruck werden unabhängig davon behandelt Bis auf die Behandlung Metformin sind alle therapeutischen Optionen auf eine Erhöhung des Insulinspiegels ausgerichtet. Zusammenfassung: Zucker ist das Problem, irgendwie ist Insulin die Lösung

3 WHO 1999 NCEP-ATP 2002 IDF 2005 NGT: IR nach HOMA + 2 Krit. IGT + 2 Kriterien Dyslipidämie mit Trigl. > 150, HDL-Cholesterin < 35, <45mg/dl 3 der folgenden Kriterien Zentrale Adipositas (Waist) W > 94 cm(m), W > 88 cm(f) plus 2 Kriterien Triglyceride > 150 Triglyceride > 150 Hypertonie: RR > 140 / 90 mmhg HDL-Cholesterin < 40 mg/dl (M), < 50 mg/dl (F) HDL-Cholesterin < 40 mg/dl (M), < 50 mg/dl (F) Adipositas BMI > 30 kg/m² WHR > 0,9 (M), > 0,85 (F) Hypertonie; RR > 130 / 85 mmhg Hypertonie; RR > 130 / 85 mmhg oder jede Therapie Mikroalbuminurie > 20 ug/min Zentrale Adipositas Bauchumf.: >102 cm (M), >88 cm (F) Nüchtern BZ > 110 mg/dl Nüchtern BZ > 100 mg/dl

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6 Metabolisches Syndrom: Inkretorische, inflammatorische und metabolische Wirkungen des abdominellen Fettgewebes

7 Die endokrinen Effekte der viszeralen Fettmasse Beim metabolischen Syndrom sind Zahl und Grösse der viszeralen Fettzellen erheblich erhöht. Marker für die humorale Aktivität des intraabdominellen Fettgewebes: Adiponectin Leptin

8 Die endokrinen Effekte der viszeralen Fettmasse das Adiponectin Teil 1 Adiponectin (CTRP6) ist eine Besonderheit! Es hat eine Fülle von positiven (gesunden) Effekten im menschlichen Stoffwechsel. Negative Korrelation mit BMI, visceralem Fett und Stress, bis auf 20% der unteren Norm Hohe Spiegel bei gesunden Adipösen Biologische Wirkung über Adiponectin Rezeptoren (Adipori1 und Adipori2). Neuerdings dritter Rezeptor T-Cadherin: molekularer Anker auf der Oberfläche von Herzmuskelzellen

9 Die endokrinen Effekte der viszeralen Fettmasse das Adiponectin Teil 2 Ceramide (C) und Sphingosin (S) sind toxische intrazelluläre Produkte. Induzieren Apoptose. Adiponektin stimuliert Ceramidase mit Bildung von Sphingosin-1-Phosphat (S1P) und entzieht C und S dem Zellstoffwechsel S1P ist ein intrazelluläres Signalmolekül mit positiven Eigenschaften ( intrazellulärer Freund ) - Zellproliferation + - Zellmigration + (Chemotaxis) - Endotheldurchlässigkeit -- (große Moleküle, Entzündungszellen,..) - Angiogenese ++ (NO Bildung, Endothelproliferation,..) - Stimulation der Cyclooxigenase mit PGE2 Bildung

10 Die endokrinen Effekte der viszeralen Fettmasse das Adiponectin Teil 3 Adiponectin wirkt über Adipor1 und -2 und provoziert die Bildung von 5AMP-aktivierter Proteinkinase mit der Folge -gesteigerte FS Oxidation -gesteigerter Glukoseaufnahme -modifiziertem Proteinstoffwechsel -Zellprotektion durch Aufnahmehemmung toxischer Substrate -Leber: Glukoseabgabe gehemmt

11 Die endokrinen Effekte der viszeralen Fettmasse das Leptin Teil 1 Leptin ist ein aus dem Fettgewebe stammendes Adipokin, das an der Steuerung von Hunger- und Sättigungsgefühl beteiligt ist. Die endokrine Wirkung ist im Bereich des ZNS und dient der Gewichtskontrolle. Das zu den Peptidhormonen gehörende Signalmolekül (16 kda) wird von reifen Adipozyten gebildet. Die Synthese von Leptin erfolgt vor allem in Adipozyten. Es vermag die Blut-Hirn-Schranke zu durchschreiten und entfaltet seine Wirkung insbesondere im Bereich des Hypothalamus.

12 Die endokrinen Effekte der viszeralen Fettmasse das Leptin Teil 2 Leptin überträgt ein Sättigungssignal und wirkt antagonistisch zu hungerauslösenden Hormonen wie Ghrelin. Zusätzlich stimuliert Leptin im Hypothalamus die Synthese von TRH und GnRH. Darüber hinaus spielt Leptin bei Inflammationsprozessen und der embryonalen Implantation eine Rolle zu spielen. Die Wirkung des zentralen Sättigungssignals ist im Falle einer Leptinresistenz gestört. In der Folge entwickelt sich eine endokrin bedingte Adipositas; bei bestimmten adipösen Patienten kann also der Leptinspiegel im Blut erhöht sein.

13 Die inflammatorischen Effekte der viszeralen Fettmasse In die Fettzellen sind außerdem vermehrt Makrophagen eingelagert, die eine chronische Entzündung unterhalten und inflammatorische Substanzen verstärkt freisetzen: Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-a) - steigert die Insulinresistenz durch Reduktion der GLUT4-Synthese (der genaue Mechanismus ist noch nicht bekannt) TNF-a und Interleukin-6 ( ===> CRP) Interessanter Aspekt in der folgenden Arbeit: EFFECTS OF ANTI-TUMOUR NECROSIS FACTOR THERAPY ON INSULIN KINETICS IN NORMAL-WEIGHT AND OBESE PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS. A. Stavropoulos-Kalinoglou et al. Rheumatology : Bei der Gruppe normgewichtigen Rheumatikern mit Insulinresistenz gegenüber der Gruppe ohne Insulinresistenz verbessern sich zusätzlich zu : HOMA-Index, QUICKI, systol. Blutdruck, TRIG im Serum (HOMA=Homeostasis Model Assessment ; QUICKI= Quant. Insulin Sens. Check index) Kein Effekt bei übergewichtigen Rheumatikern

14 Figure 1 Proposed mechanism by which tumor necrosis factor-α (TNF) may decrease insulin sensitivity. Catalano P M Reproduction 2010;140: Society for Reproduction and Fertility

15 Funktion des Pankreas Einfache diagnostische Verfahren - 1 HOMA-Index (HOMA=Homeostasis Model Assessment) HOMA-Index = (Nüchterninsulin [µu/ml] * Nüchternblutzucker [mg/dl]) / 405 HOMA-Index = (Nüchterninsulin [µu/ml] * Nüchternblutzucker [mmol/l]) / 22,5 Stadium HOMA-Index Beschreibung I <2,0 Eine Insulinresistenz ist unwahrscheinlich II 2,0-2,5 Der Hinweis auf eine Insulinresistenz ist gegeben III 2,5-5,0 Eine Insulinresistenz ist wahrscheinlich IV >5,0 Eine Insulinresistenz ist vorhanden Alternative (weniger gebräuchlich): QUICKI (= Quant. Insulin Sens. Check index) QUICKI = 1/(log fasting glucose [mg/dl] + log fasting insulin [μu/ml])

16 Funktion des Pankreas Einfache diagnostische Verfahren - 2 Proinsulin Proinsulin ist ein einkettiges Polypeptid aus 84 Aminosäuren, das eine unausgereifte Vorstufe und des Insulins darstellt und dessen Speicherform. Proinsulin wird im Innenraum des endoplasmatischen Retikulums unter Abspaltung von C-Peptid in Insulin umgewandelt. Auch Proinsulin besitzt ein blutzuckersenkende Wirkung, die jedoch geringer ist als die des Insulins. Erhöhte Serumspiegel an intaktem Proinsulin und dem Spaltprodukt Des-31,32- Proinsulin sind eindeutig mit der Entstehung einer Arteriosklerose oder KHK korreliert. Durch die Bestimmung des intakten Proinsulins wird spezifisch der Sekretionszustand der ß-Zelle beschrieben und klassifiziert. Eine Entscheidung bezüglich spezifischer Therapiekonzepte kann getroffen und die Qualität der therapeutischen Maßnahmen überprüft werden.

17 Labormedizinisches Monitoring der prädiabetischen Phase des metabolischen Syndroms: 1. Basisdiagnostik: BZ, BZ-Tagesprofil, ogtt, HbA1c, Chol, Trig 2. Weiterführende Diagnostik: 2a. Untersuchung der Adipokine : Leptin, Adiponectin 2b. Bauchspeicheldrüsenfunktion: HOMA-Index 2c. Zusätzlich bei Vermutung einer Insulinresistenz: Proinsulin 2d. Entzündungsmarker: hscrp oder IL6, TNF-alpha 3. Fettstoffwechselmarker: oxldl, Lp(a), Lipidelektrophorese

18 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Referent: Dr. med. Dipl.-Chem. Rüdiger Kock Arzt für Laboratoriumsmedizin und Klinischer Chemiker Ärztlicher Leiter der MVZ Laborzentrum Ettlingen GmbH Telefon: Fax: