Innovative Biomarker zur Früherkennung, Risikobeurteilung & Therapiekontrolle des. Diabetes mellitus im Erwachsenenalter

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1 Innovative Biomarker zur Früherkennung, Risikobeurteilung & Therapiekontrolle des Diabetes mellitus im Erwachsenenalter Dr. med. Andreas Birkenfeld Charité Berlin, Endokrinologie

2 Diabetes ist weltweit die vierthäufigste Todesursache Anzahl Diabetes-Kranker weltweit (in Mio.) (Prognose) ca. 90% der Diabetiker sind Typ 2 Diabetiker Typ 2 Diabetes ist (meist) eine Folge der Adipositas. Diabetes ist weltweit die vierthäufigste Todesursache. In 2004 sind 3,4 Mio. Menschen an den Folgen von Diabetes gestorben. Die Kosten für Diabetes liegen in Deutschland bei 30 Mrd. EUR p.a. Es wird geschätzt, dass die Kosten in 15 Jahren auf 240 Mrd. EUR p.a. anwachsen werden. National Diabetes Fact Sheet USA, 2011, WHO, International Diabetes Federation

3 Insulin Resistenz Typ 2 Diabetes Eckel et al. Lancet 2005

4 Insulin Resistenz Typ 2 Diabetes Pfützner et al. 2005

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6 Evaluation mit klassischen Biomarkern des Typ 2 Diabetes: Empfehlungen der ADA (American Diabetes Association) von 2010: alle erwachsenen Patienten, > 45 Jahre, BMI > 25 kg/m 2 (=175 cm, 78 Kg) alle erwachsenen Patienten, < 45 Jahre, BMI > 25 kg/m 2 + weiterer Risikofaktor bei normalen Testergebnissen: Wiederholung alle 3 Jahre Grosse Zielgruppe (ca. 30 Mio Menschen allein in Deutschland alle 3 Jahre!) Empfohlene Stoffwechsel - Tests: HbA 1c, Nüchtern-Glukose, 2h oraler Glukosetoleranztest

7 Klassische Biomarker: HbA 1c glykierte, stabile Ketoamin-Form des Hämoglobins reflektiert die mittlere Glukose-Plasmakonzentration der letzten 6-12 Wochen HbA1c (mmol/mol) = (% HbA1c - 2,15) x 10,929 Diabetes > 6,5 % HbA 1c Werte zwischen 5,7% und 6,4% unklar diagnostische Lücke

8 Klassische Biomarker: HbA 1c Am Besten validierter Biomarker in der Therapiebeurteilung und Risikoeinstufung von Patienten mit Diabetes mellitus (z.b. UKPDS Studie). Ansteigendes Risiko für Diabetes-Folgeerkrankungen mit steigendem HbA 1c

9 Klassische Biomarker: Nüchternglukose wiederholt gemessener Nüchternglukosewert von > 126 mg/dl diagnostisch beweisend für einen Diabetes mellitus impaired fasting glucose : mg/ dl erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines vollausgeprägten Typ 2 Diabetes und von mikro- und makrovaskulären Komplikationen genauere Stratifizierung notwendig HbA 1c und Nüchternglukose weisen diagnostische Lücken auf. Neue, innovative Biomarker könnten hilfreich sein therapeutische Entscheidungen zu fällen.

10 Was genau sind Biomarker? Charakteristikum, welches objektiv quantifiziert werden kann und als ein Indikator dient für einen normalen biologischen Prozess, einen pathophysiologischen Prozess oder eine Antwort auf eine therapeutische Intervention. (National Institute of Health)

11 Neue Biomarker : Kategorien Genom: z.b. SNPs, Epigenetische Modifikationen (z.b. Methylierung) Transkriptom: mrna, mirna Proteom: Peptide, Proteine und Glykoproteine z.b. im peripheren Blut Metabolite: z.b. Lipide, Aminosäuren, Nukleotide Marker subklinischer Erkrankung: z.b. ektope Fetteinlagerung Metabolische Endprodukte: z.b. Urin-Proteine und Metabolite

12 Neue Biomarker : Klinische Kategorien Insulin Resistenz: Adipokine, z.b. Adiponektin Entzündungsparameter: Cytokine, hscrp, IL6, Beta- Zellparameter: Proinsulin, im Erwachsenen-Alter manifeste Autoantikörper Neue, innovative Biomarker

13 Neue Biomarker : Adipokine RBP-4 Adipozyt

14 Neue Biomarker : Adiponektin

15 Neue Biomarker : Adiponektin

16 Adiponektin Li, S. et al. JAMA 2009;302:

17 Beurteilung : Adiponektin Morgendliche Nüchternbestimmung des Adiponektins: Adiponektin > 10 μg/l: geringeres Risiko Adiponektin: 7 10 μg/l: Graubereich Adiponektin < 7 μg/l: erhöhtes Risiko Adiponektin ist ein guter Verlaufsmarker für das metabolische Syndrom, T2D, und KHK! Ein Anstieg zeigt eine Verbesserung des Risikoprofils an!

18 Neue Biomarker : Klinische Kategorien Insulin Resistenz: Adipokine, z.b. Adiponektin Entzündungsparameter: Cytokine, hscrp, IL6, Beta- Zellparameter: Proinsulin, im Erwachsenen-Alter manifeste Autoantikörper Neue, innovative Biomarmer

19 Neue Biomarker : Cytokine

20 Neue Biomarker : Cytokine C-reaktives Protein als read out einer inflammatorischen Reaktion

21 Neue Biomarker : Cytokine hs-crp ist invers mit der Insulinsensitivitaet assoziiert Tosi F et al. 2009

22 Neue Biomarker : hs-crp und Kardiovaskuläres Risiko Ridker et al. New Engl J Med. 2002

23 Herder et al. CPT 2011

24 Neue Biomarker : Klinische Kategorien Insulin Resistenz: Adipokine, z.b. Adiponektin Entzuendungsparameter: hscrp, IL6, Cytokine Beta- Zellparameter: Proinsulin, im Erwachsenen-Alter manifeste Autoantikörper Neue, innovative Biomarker

25 Klassische Biomarker: Beta-Zellfunktion Pfützner et al. 2005

26 Klassische und neue Biomarker: Insulin, C-Peptid, Proinsulin Nüchterninsulin nur unter Vorbehalt analysiert, da kurze biologische Halbwertszeit, Beziehung auf Glukose-Wert C-Peptid: Analyse der Insulinsekretionskapazität der pankreatischen -Zellen. Anstieg bei Insulinresistenz in Relation zur Glukose zum Differenzieren zwischen Typ 1 und Typ 2 Diabetes Proinsulin: Evaluation der Beta-Zellfunktion, nicht routinemäßig, Bei Einschränkung der Beta-Zellfunktion und Insulinresistenz: > 10 pmol/l (Pfuetzner et al. Diabetes Care 2004)

27 LADA Diabetes latent autoimmmune diabetes in adults (LADA) langsam progrediente Form des autoimmun vermittelten Typ 1 Diabetes? Auftreten typischerweise weniger akut als bei klassischem Typ 1 Diabetes führt schneller zur Insulinabhängigkeit als Typ 2 Diabetes Diagnose im Erwachsenenalter in UKPDS Studie etwa 10% der Patienten als LADA identifiziert (Turner R, et al UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1997; 350(9087): )

28 LADA Diabetes LADA vs. Typ 2 Diabetes schnelleres Voranschreiten der -Zelldysfunktion als bei Typ 2 Diabetikern Patienten schneller und zu einem grösseren Anteil Insulin-abhängig LADA Diagnosekriterien 1) Beginn im Erwachsenenalter 2) Keine initiale Insulinabhängigkeit 3) Vorhandensein spezifischer Autoantikörper Autoantikörper GAD65 (AA gegen das Epitop 65 der Glutamat-Dehydrogenase) IAA (Insulin autoantibody) IA-2 (Tyrosine-Phosphatase-like insulinoma-antigen-2 autoantibodies) ICA (islet-cell autoantibodies) ZnT8A (Zinc-transporter 8 autoantibodies) (Fourlanos S et al. Diabetologia 2005; 48(11): ; Rolandsson O et al Diabetologia 2010; 53(7): )

29 LADA Diabetes Stratifizierung des Diabetes als LADA oder Typ 2 Diabetes mit den oben genannten Autoantikörpern kann ein Kriterium für den Diabetologen/Primary Care Versorger darstellen, um eine Entscheidung für oder gegen eine Therapie mit Insulin zu fällen und festzustellen, welche länger wirksame Form des Insulins angewendet werden sollte.

30 Neue Biomarker : Klinische Kategorien Insulin Resistenz: Adipokine, z.b. Adiponektin Entzuendungsparameter: hscrp, IL6, Cytokine Beta- Zellparameter: Proinsulin, im Erwachsenen-Alter manifeste Autoantikörper Neue, innovative Biomarker

31 Innovative Biomarker der Insulinresistenz und des Typ 2 Diabetes SHBG (Sex hormone-binding globulin) Haupttransportprotein der steroiden Sexualhormone im Plasma Bildung in der Leber unabhängiger Prädiktor für die Entwicklung eines Typ 2 Diabetes Patienten mit SHBG Werten in der niedrigsten Quartile haben etwa 10fach erhöhtes Risiko einen Typ 2 Diabetes zu entwickeln im Vergleich zu Patienten in der höchsten Quartile (Ding EL et al, N Engl J Med 2009; 361(12): ) bei Insulinresistenz erniedrigt (Stefan N et al, N Engl J Med 2009; 361: ) Eignung zur Therapiekontrolle noch unklar

32 Ding EL et al, N Engl J Med 2009; 361(12):

33 Ding EL et al, N Engl J Med 2009; 361(12):

34 Innovative Biomarker der Insulinresistenz und des Typ 2 Diabetes Sagen Plasma Metabolite das Diabetes Risiko Jahre zuvor voraus? 2500 Patienten aus der Framingham Offspring Study: Diabetes freie Patienten LC/MS basierte Metaboliten Messung Nested Case Control Study: Folgende Metabolite hochsign. erhöht in T2D: Leucin Isoleucin Valin

35 Innovative Biomarker der Insulinresistenz und des Typ 2 Diabetes Verzweigtkettige Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin = starke unabhängige Prädiktoren einer Diabetesentwicklung innerhalb der nächsten 12 Jahre (Wang TJ et al Nat Med 2011; 17: ) Leucin und Isoleucin = unabhängige Prädiktoren einer Insulinresistenz in prä-diabetischen Patienten (Shaham O et al, Mol Syst Biol 2008; 4: 214) Studien unserer Abteilung mit ähnlichen Ergebnissen (in Revision)

36 Z U S A M M E N F A S S U N G I Wesentliche und weithin genutzte Biomarker zur Diagnose und Therapiekontrolle des Typ 2 Diabetes sind der HbA1c-Wert und die Nüchternglukose. Beide Werte haben ihre Grenzen und könnten durch neue und innovative Marker ergänzt werden. Adipokine, proinflammatorische und prokoagulatorische Biomarker, wie das Adiponektin, CrP, PAI-1 und Ferritin könnten dabei helfen, die Risiko-Klassifizierung einzelner Patienten zu verbessern und die Therapie zu optimieren. Diese Biomarker erlauben eine Abschätzung des Risikos für Folgeerkrankungen des Typ 2 Diabetes und des Mortalitätsrisikos.

37 Z U S A M M E N F A S S U N G II Innovative Biomarker wie SHBG und verzweigtkettige Aminosäuren könnten in dieser Hinsicht wichtige Partner werden, deren Validierung neue vielversprechende Möglichkeiten der Stratifizierung einzelner Patientengruppen bieten würde. Zur Stratifizierung der Diabetesformen in LADA oder Typ 2 Diabetes eignen sich spezfische Autoantikörper wie z.b. GAD65A und ZnT8A.

38 Wie hoch ist das Risiko von Barbie und Ken 2011?

39 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Kontakt: Dr. med. Andreas Birkenfeld

40 Insulin Resistenz C-reaktives Protein Matter C M Circulation 2007