CME-Modul Das Metabolische Syndrom

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1 CME-Modul Das Metabolische Syndrom Vorbemerkungen Prävalenz, Definition Adipositas und Insulinresistenz Diabetes Dyslipidämie Hypertonie CME-Fragen Literatur Impressum.. 22 Vorbemerkungen Aus welchem Blickwinkel man es auch betrachtet: Das Metabolische Syndrom (MetS) ist eine Systemstörung, die sich aus einzelnen Komponenten zusammensetzt. Diese Komponenten sind Erkrankungen, die mit dem Risiko einer Arteriosklerose behaftet sind. Umgekehrt sollten diese Erkrankungen als Komponenten nicht nur einzeln betrachtet und therapiert werden, sondern immer im Kontext mit dem MetS gesehen werden. In diesem Modul wird deutlich, dass nicht zwingend alle pathophysiologischen Faktoren, die zum MetS gehören, bei jedem Patienten vorhanden oder gleich schwer ausgeprägt sein müssen. In den Industriestaaten sind vor allem Menschen mit Bewegungsmangel, Fehlernährung und Stress betroffen. 1

2 Prävalenz In Deutschland liegt die Prävalenz bei über 20 % [1a]. Vermutlich ist die Häufigkeit bei Männern höher als bei Frauen. Zudem ist das Syndrom altersabhängig: Bei Älteren kommt es etwa 4-mal häufiger vor als bei Jüngeren. Bei Patienten mit Koronarer Herzkrankheit liegt die Häufigkeit eines MetS um ca. 50 % höher [1]. Nach einer deutschlandweiten Querschnittsstudie in hausärztlichen Praxen (über Patienten im Alter zwischen 18 und 99 Jahren) lag die Prävalenz bei Frauen um 19,3 %, bei Männern um 25,1 %. Diese Zahlen betrafen die Altersgruppen zwischen etwa 50 und 65 Jahren. Wurde die Definition der International Diabetes Federation (IDF) zugrunde gelegt (s. u.), lag hier die Prävalenz sogar bei Frauen um 28 %, bei Männern um 40,3 % [2]. Definition Das Metabolische Syndrom wird unterschiedlich definiert: durch die WHO (bevorzugt in älteren Publikationen), durch NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) und durch die IDF. In der Folge wird die Definition nach NCEP ATP III dargestellt. Sie hat sich inzwischen bei den meisten Experten etabliert (Tab. 1). Tabelle 1: Definition des Metabolischen Syndroms nach den Kriterien des NCEP ATP III. Ein MetS liegt vor, wenn mindestens 3 der 5 Kriterien erfüllt sind (mod. nach [1]). abdominale Adipositas > 88 cm Taillenumfang Frauen > 102 cm Taillenumfang Männer HDL-Cholesterin < 50 mg% Frauen < 40 mg% Männer Triglyzeride Blutdruck > 150 mg% > 130/85 mmhg Nüchternglukose > 110 mg% (Expert Panel 2001) > 100 mg% (AHA/NHLBI 2005) 2

3 Bei dieser Definition wurde der Grenzwert des Nüchternblutzuckers durch die Arbeitsgruppe von 110 mg% auf 100 mg% korrigiert. Hinsichtlich der Diagnose Adipositas gilt hier der Taillenumfang als Kriterium. Er repräsentiert die Masse an intraabdominellem (viszeralem) Fett. Die Grenzwerte in Tab. 1 gelten für Europäer. Derzeit wird diskutiert, die Grenzwerte des Taillenumfangs für Männer auf 94 cm und für Frauen auf 80 cm herabzusetzen. Bei den Triglyzeriden liegt der Grenzwert bei 150 mg% und nicht wie für Fettstoffwechselstörungen geltend bei 200 mg%. Schon bei 150 mg% sind metabolische Effekte nachzuweisen. Der Grenzwert für HDL-Cholesterin ist bei Frauen mit 50 mg% höher als üblicherweise bei der Diagnose Fettstoffwechselstörung. Im Bereich unter 50 mg% ist bereits eine Assoziation mit dem MetS nachweisbar. Ein erhöhtes LDL gehört nicht zu den Kriterien eines MetS. Der Grenzwert für den Blutdruck ist deutlich niedriger als bei der WHO-Definition. Bei der Definition nach der International Diabetes Federation (IDF) müssen zur Diagnose MetS zwar ebenfalls 3 von 5 genannten Kriterien erfüllt sein, ein erhöhter Taillenumfang ist jedoch Bedingung. Das trägt zwar der Bedeutung des viszeralen Fettes für die Insulinresistenz Rechnung, doch wird dadurch die Prävalenz eines MetS nahezu verdoppelt. IDF Das Vorliegen einer abdominalen Adipositas ist seit 2009 kein Muss mehr für die Definition, sondern nur eines von 5 Faktoren. Weiterhin aber gelten als Grenzwert: Taillenumfang 94 cm bei Männern, 80 cm bei Frauen. Kommen zu diesem Faktor noch mindestens zwei der folgenden Risikofaktoren hinzu, ist ein MetS gegeben: Nüchternblutzuckerwerte von > 100 mg/dl oder diagnostizierter Diabetes mellitus Erhöhte Triglyceride > 150 mg/dl oder bereits eingeleitete Therapie zur Senkung der Triglyzeride niedriges HDL-Cholesterin: < 40 mg/dl bei Männern und < 50 mg/dl bei Frauen (oder bereits eingeleitete Therapie zur Erhöhung des HDL) Hypertonus (ab > 130 mmhg systolisch und > 85 mmhg diastolisch) oder bereits behandelte Hypertonie 3

4 Risiken durch MetS Eine Vielzahl von Studien belegt das erhöhte Risiko arteriosklerotischer Erkrankungen durch ein Metabolisches Syndrom. So zeigt u. a. die BOTNIA-Studie [3] aus Finnland die arteriosklerotischen Folgekrankheiten und die Gesamtmortalität in Abhängigkeit der vorliegenden Störungen im Sinne eines MetS, welches nach WHO-Kriterien definiert war (Abb. 1): Das relative Risiko für eine KHK bzw. einen Herzinfarkt war bei Patienten mit einem MetS um das 3- bzw. 2,6-fache erhöht. Bei bestehendem MetS war auch die Mortalität deutlich erhöht: Gesamtmortalität mit MetS bei 18 %, ohne MetS bei 4,6 %. Die kardiovaskuäre Mortalität war um das 4- bis 6-fache erhöht. Abbildung 1: Arteriosklerotische Folgekrankheiten und Gesamtmortalität beim MetS (mod. nach [1] und [3]). KHK = koronare Herzkrankheit, MI = Myokardinfarkt, AP = Apoplex Schon die Störung des Glukosestoffwechsels und eine Insulinresistenz bedeuten ein hohes kardiales Risiko. Lagen einzelne Komponenten des MetS vor, waren sie mit einem mäßiggradigen Risiko vergesellschaftet. Das Vorliegen eines kompletten MetS jedoch erhöhte das Risiko um ein Mehrfaches [1,3]. Wegen dieser genannten Risiken sollte die Entwicklung eines MetS frühzeitig verhindert werden. Trotz Hinweisen auf eine genetische Disposition ist ein gesunder Lebensstil fast immer erfolgreich (s. Modul 3). 4

5 Merke: In Deutschland liegt die Prävalenz des MetS bei über 20 %. Bei Älteren ist das MetS 4-mal häufiger als bei Jüngeren. Männer sind häufiger vom MetS betroffen als Frauen. Nach NCEP ATP III ist das MetS durch folgende fünf Kriterien definiert: abdominelle Adipositas (Taillenumfang!), erniedrigtes HDL-Cholesterin, erhöhte Triglyceride ( 150 mg%), erhöhter Blutdruck, erhöhter Nüchternblutzucker. 5

6 Adipositas und Insulinresistenz Auf die zentrale Bedeutung der Insulinresistenz beim MetS wurde bereits hingewiesen. Die insulinabhängige Glukoseverwertung ist vermindert, Folge ist eine Hyperinsulinämie. Diese Resistenz beeinflusst auch andere Insulinwirkungen (Gerinnung, Fettstoffwechsel, Glukoseproduktion). Physiologisch wird Insulin an einen spezifischen Rezeptor (transmembranöses Protein) gebunden. Der Rezeptor wird aktiviert und leitet als Komplex das Insulinsignal an die Zellen der Zielorgane weiter. Effektorsysteme sind das Glukosetransportsystem und die Glykogensynthese. Die Bindung von Insulin an den Rezeptor bewirkt den Transport von Glukose durch die Membranen von Zellen des Muskel- und Fettgewebes. Die Anzahl der Insulinrezeptoren ist bei Insulinresistenz erniedrigt. Bei Hyperinsulinämie kommt es zur Downregulation der Insulinrezeptoren. Das erklärt aber die Insulinresistenz nicht ausreichend. Entscheidend sind bei Insulinresistenz vielmehr: eine Beeinträchtigung des Insulinrezeptorkomplexes, eine reduzierte Bereitstellung von Glukosetransportern sowie eine verminderte Glykogensynthese. Die Insulinresistenz wird in ihrer Ausprägung durch genetische Faktoren und den Lebensstil bestimmt. Zentrale Bedeutung bei der Pathogenese kommt der abdominellen Adipositas ( androiden Adipositas ) zu. Bei Insulinresistenz korreliert die viszerale Fettmasse hochgradig mit der Insulinkonzentration. Studien haben gezeigt: Adipöse mit androider Fettverteilung haben eine ähnliche Insulinsekretion wie peripher Adipöse. Jedoch ist ihre hepatische Insulinextraktion vermindert. Sie zeigen eine deutliche Hyperinsulinämie und eine ausgeprägte Insulinresistenz hinsichtlich Glukoseverwertung und -produktion. Die Plasmainsulinkonzentration ist ein guter Parameter für die Insulinsensitivität. Dies gilt nicht, wenn ein Diabetes mellitus mit verminderter Insulinsekretion einhergeht. Eine gute Möglichkeit der Diagnose in der Praxis stellt die orale Glukosebelastung dar. Die Glukosetoleranz gilt nach WHO-Definition dann als gestört, wenn 2 Stunden nach oraler Zufuhr von 75 g Oligosacchariden die kapilläre Blutglukosekonzentration zwischen 140 mg% und 200 mg% liegt. 6

7 Adipöse mit Insulinresistenz haben einen erhöhten Umsatz an freien Fettsäuren. Die Serumkonzentrationen sind oft erhöht. Die insulinvermittelte Hemmung der basalen Lipolyse ist vemindert, es werden mehr Fettsäuren aus den Depot- Triglyzeriden freigesetzt. Hinzu kommt die erhöhte Fettmasse bei Adipösen: Sie korreliert positiv mit den Serumspiegeln der freien Fettsäuren. Es besteht ein Zusammenhang zwischen freien Fettsäuren und der Insulinresistenz: Freie Fettsäuren reduzieren die Insulinbindung an den Rezeptor. Sie vermindern konzentrationsabhängig die Insulinaufnahme und -degradation in der Leber. Sezerniertes Insulin wird vermindert durch die Leber eliminiert und gelangt verstärkt in die Peripherie. Zusätzlich wird eine Hyperinsulinämie begünstigt durch eine reduzierte muskuläre Glukoseverwertung bei hohen Spiegeln freier Fettsäuren im Serum. Die Hyperglykämie stimuliert die Insulinsekretion mit konsekutiver Hyperinsulinämie. Freie Fettsäuren selbst stimulieren im Pankreas sowohl die basale als auch die glukosestimulierte Insulinsekretion. Neben der Bedeutung des viszeralen Fetts bei Adipösen darf nicht vergessen werden: Adipöse haben nicht nur mehr abdominelle Fettdepots, sondern auch mehr Fett in anderen Organen. Die Ansammlung von Fett subkutan, in der Muskulatur und in der Leber ist mit der Insulinresistenz assoziiert. Fett ist kein passiver Energiespeicher, sondern ein hoch-stoffwechselaktives Organ. In diesem Gewebe werden Substanzen gebildet, die Einfluss auf die Insulinwirkung im Sinne einer Insulinresistenz haben, so z. B.: Leptin greift in die Hunger- und Sättigungsregulation im Hypothalamus ein. Im Zusammenhang mit der Insulinresistenz ist zu beachten: Es reduziert die insulinstimulierte Glukoseverwertung im Organismus. Resistin wird vornehmlich in inflammatorischen Zellen produziert, aber auch im weißen und braunen Fettgewebe. Die Expression ist im subkutanabdominalen und viszeral-omentalen Fett am ausgeprägtesten. Resistin hemmt die Glukoseaufnahme in verschiedene Gewebe. Die Bedeutung von Resistin im Zusammenhang mit der Insulinresistenz ist derzeit noch Gegenstand der Forschung. Adiponektin wird ausschließlich im Fettgewebe gebildet, doch ist die Serumkonzentration bei Adipösen erniedrigt. Dies fördert die Insulinresistenz, denn Adiponektin verbessert die Insulinsensitivität. Dieser physiologisch benefizielle Effekt ist geringer bei niedrigen Serumspiegeln. Erniedrigt ist die Serumkonzentration von Adiponektin auch bei Patienten mit Diabetes, Lipodystrophie, Hypertonie und Koronar- Patienten sowie bei Rauchern. Adiponektin wirkt auch über indirekte 7

8 antientzündliche Effekte im Sinne eines Schutzes vor arteriosklerotischen Veränderungen. Bei niedrigen Spiegeln ist diese Schutzwirkung ebenfalls entsprechend geringer. Der Tumornekrose-Faktor (TNF-alpha) als inflammatorisches Zytokin wird bei Adipösen und Typ-2-Diabetikern im Fettgewebe vermehrt exprimiert. Die Serumspiegel sind höher als bei Normalgewichtigen [4]. TNF-alpha reduziert die Insulinwirkung durch Hemmung der Thyrosin-Phosphorylierung des Insulinrezeptors und des Insulin-Rezeptor-Substrates-1. Zusätzlich werden weniger Glukosetransporter exprimiert. Auch wird die Adiponektin- Expression unterdrückt. Alles zusammen fördert die Insulinresistenz. Interleukin-6 (IL-6) ist ein weiteres Zytokin, dessen Synthese bei Insulinresistenten deutlich erhöht ist [5]. Es scheint eine noch größere Rolle als TNF-alpha für die Insulinresistenz zu spielen. Jedoch ist der Wirkmechanismus nicht geklärt. Möglicherweise werden u. a. die Bildung von Glukosetransportern und die Glukoseverwertung vermindert. Ebenso scheint IL-6 die Expression des Insulin-Rezeptor-Substrates-1 zu reduzieren. Die Adipositas ist also ein entscheidender Promotor des MetS: Das Fettgewebe setzt eine Vielzahl von Substanzen frei, die ursächlich an der Pathophysiologie des MetS beteiligt sind. Wesentlicher pathophysiologischer Faktor ist die Insulinresistenz. Hinzu kommt: Die Fettzellen werden bei dauerhaft hyperkalorischer Kost überladen, der Körper geht sozusagen in Abwehrposition. Grundsätzlich sind Entzündungsprozesse eine Form der Abwehr im Organismus. Die Adipositas ist mit einer gesteigerten, im Fettgewebe ablaufenden Synthese proinflammatorischer Proteine assoziiert ( low grade inflammation ). Weitere Zytokine als die oben beispielhaft genannten sind Gegenstand der Forschung. Die low grade inflammation fördert die Entstehung eines Typ-2-Diabetes und einer Arteriosklerose. 8

9 Merke: Die Anzahl der Insulinrezeptoren ist bei Insulinresistenz erniedrigt. Bei Hyperinsulinämie kommt es zur Downregulation der Insulinrezeptoren. Entscheidend bei Insulinresistenz sind: Beeinträchtigung des Insulinrezeptorkomplexes, reduzierte Bereitstellung von Glukosetransportern sowie eine verminderte Glykogensynthese. Freie Fettsäuren reduzieren die Insulinbindung am Rezeptor. Freie Fettsäuren stimulieren im Pankreas die Insulinsekretion. Fett ist ein hoch-stoffwechselaktives Organ. In ihm werden Substanzen gebildet, die Einfluss auf die Insulinwirkung im Sinne einer Insulinresistenz haben: Leptin, Resistin, Adiponektin (bei Adipösen erniedrigt), TNF-alpha, Interleukin-6. 9

10 Diabetes Eine der Komponenten des MetS ist nach Definition ein Typ-2-Diabetes. Die Entwicklung einer gestörten Glukosetoleranz und eines Typ-2-Diabetes auf dem Boden einer Insulinresistenz verläuft meist langsam. Daher erfolgen oft Diagnose und adäquate Therapie mit jahrelanger Verzögerung. Jedoch ist das Risiko einer Makroangiopathie bereits im Stadium der gestörten Glukosetoleranz um 50 bis 100 % erhöht [1,6]. Eine Hyperglykämie als Zeichen des Typ-2-Diabetes zeigt sich erst im fortgeschrittenen Stadium des MetS. Sie ist ähnlich wie die Arteriosklerose als spätes Symptom oder Folgezustand zu betrachten. Nicht selten findet man zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits mikrovaskuläre Komplikationen (Retinopathie, Nephropathie). In Deutschland sind derzeit etwa 7 % der Bevölkerung wegen Diabetes in Behandlung, etwa 90 % davon wegen Typ-2-Diabetes. Knapp 2 % (also etwa 1,6 Millionen Patienten) werden mit Insulin behandelt. Wegen der Zeitspanne zwischen Beginn der Erkrankung und der Diagnosestellung ist eine hohe Dunkelziffer von Typ- 2-Diabetikern zu vermuten. Zusätzlich wächst die Zahl der Menschen mit Diabetes mellitus in Deutschland um 5 % jährlich [6]. Ein weiteres Problem ist die zunehmende Zahl von betroffenen Kindern und Jugendlichen. Exogene Bedingungen wie Umwelt- und Verhaltensfaktoren (z. B. Ernährungsverhalten und Bewegungsmangel) scheinen für die Entwicklung der Erkrankung bedeutungsvoller zu sein als genetische Voraussetzungen. Der wesentlichste Risikofaktor ist die Adipositas und stammbetonte Fettverteilung. Das Diabetesrisiko nimmt mit steigendem BMI zu. Weitere Risikofaktoren zeigt Tabelle 2. 10

11 Tabelle 2: Risikofaktoren für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes (mod. nach [6]) Familiär gehäuftes Auftreten eines Typ-2-Diabetes (z. B. bei Verwandten ersten Grades) Alter > 45 Jahre Übergewicht mit einem BMI > 27 kg/m 2 Stammbetontes Fettverteilungsmuster (Taillenumfang > 80 cm bei der Frau, > 94 cm beim Mann) Bluthochdruck (> 140/90 mmhg) HDL-Cholesterin < 35 mg/dl (Männer) bzw. < 45 mg/dl (Frauen) und/oder Triglyzeride > 250 mg/dl (Frauen) Glukoseintoleranz in früherer Schwangerschaft oder Geburt eines Kindes mit einem Gewicht von mehr als g Bewegungsmangel In der "Nurses Health Study" wurde gezeigt, dass eine Kost mit hoher glykämischer Last (Produkt aus glykämischem Index und Kohlenhydratmenge) mit erhöhtem Diabetesrisiko verbunden ist. Eine hohe Ballaststoffzufuhr hat hingegen sowohl bei Frauen als auch bei Männern protektive Effekte [7, 7a]. Pathophysiologisch scheint ein genetischer Defekt für eine kombinierte Störung von Insulinsekretion und Insulinwirkung zugrunde zu liegen. Tabelle 2 zeigt exogene Faktoren, die eine gestörte Glukosetoleranz hervorrufen können. Bei Adipösen steht die oben genannte Insulinresistenz im Vordergrund. Die verminderte Insulinwirkung stimuliert ein gesundes Pankreas zur gesteigerten Insulinsekretion, um die Konzentration der Blutglukose normal zu halten. Erst wenn das Pankreas die kompensatorische Hyperinsulinämie nicht mehr zu leisten vermag, steigen die Glukosespiegel im Blut. Nach der Deutschen Diabetes-Gesellschaft wird ein Typ-2-Diabetes anhand der Nüchternblutzuckerwerte diagnostiziert: Bei einer Nüchternplasmaglukose 126 mg/dl oder bei Nüchternwerten im kapillären Vollblut 110 mg/dl an wenigstens 2 verschiedenen Tagen ist die Diagnose gesichert. 11

12 Beweisend ist auch ein Spontanblutglukosewert 200 mg/dl bei gleichzeitigem Vorliegen diabetestypischer Symptome. Ein Glukosetoleranztest muss nach standardisierten Bedingungen durchgeführt werden: nach 3-tägiger Normalkost, nüchtern, kein Alkohol und keine exzessive körperliche Aktivität am Vortag. Erwachsene trinken für diesen Test üblicherweise 75 g Dextrose in 300 ml Flüssigkeit innerhalb von fünf Minuten. Die Bewertung erfolgt anhand des 2-Stunden- Wertes (siehe Tabelle 3). Tabelle 3: Bewertung des 2-Stunden-Wertes im oralen Glukosetoleranztest (mod. nach WHO und [6]) Kategorie Plasmaglukose Vollblut venös kapillär venös kapillär normal < 140 < 160 < 120 < 140 gestörte Glukosetoleranz < 200 < 220 < 180 < 200 Diabetes Ein Uringlukosetest ist wegen niedriger Sensitivität obsolet. Die Diagnose Diabetes mellitus kann auch mittels HbA1c gestellt werden (> 6,5%). HbA1c ist ein wichtiger Parameter zur Therapiekontrolle. In der Schwangerschaft gelten spezielle Kriterien, die den Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft zu entnehmen sind ( Zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes hat die Deutsche Diabetes- Gesellschaft ein Stufenschema als Leitlinie empfohlen. Sie ist in Abbildung 2 dargestellt. 12

13 Abbildung 2: Stufenplan der medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes (nach der Deutschen Diabetes-Gesellschaft [8] und mod. nach [6]) Erst wenn sich durch Änderungen des Lebensstils (ausgewogene Ernährung, regelmäßige körperliche Aktivität) kein Therapieerfolg einstellt, sind medikamentöse Maßnahmen indiziert. 13

14 Dyslipidämie Die stammbetonte, abdominelle Adipositas als Ausdruck eines MetS bewirkt Plasmalipidveränderungen. Typisch sind: hohe Triglyzeride niedriges HDL-Cholesterin verändertes LDL-Cholesterin (kleine, dichte Partikel) Die LDL-Veränderung gehört allerdings nicht zur Definition des MetS. Die Grenzwerte wurden oben unter der Definition MetS aufgeführt (Seite 2). Die Hypertriglyzeridämie folgt der Gewichtszunahme bei Adipositas zunächst linear, dann exponenziell. Parallel fällt das HDL mit zunehmendem Körpergewicht kontinuierlich ab. Dies und die Vermehrung der kleinen dichten LDL-Partikel (small dense LDL) gehen mit erhöhtem kardiovaskulären und atherogenen Risiko einher [9]. Zur Diagnostik der Fettstoffwechselstörung im Rahmen eines MetS wird die Bestimmung folgender Parameter empfohlen [9]: Gesamtcholesterin HDL-Cholesterin LDL-Cholesterin Triglyzeride einmalig zur Risikoabwägung: Lipoprotein(a) Das Lipoprotein(a) ist ein LDL-Partikel mit gebundenem Glykoprotein Apo(a). Das Vorkommen von Lp(a) im Blut ist genetisch bedingt und scheint ein starker Faktor für die Ausbildung einer koronaren Herzerkrankung zu sein. Leicht erhöhte Plasmatriglyzeride und ein erniedrigtes HDL sind Hinweise auf die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes. Hier kann ein Glukosetoleranztest gerechtfertigt sein. Umgekehrt sind diese Fettstoffwechselstörungen typisch bei manifestem Typ-2- Diabetes [9]. Auf die Bedeutung der freien Fettsäuren wurde bereits im Zusammenhang mit der Insulinresistenz eingegangen (Adipositas und Insulinresistenz, Seite 6). Aufgrund des hohen Aufwands und der starken täglichen Schwankungen wird ihre Bestimmung nicht empfohlen, dennoch spielen sie in der Pathophysiologie des MetS eine bedeutsame Rolle. 14

15 Bei der Prävention unterscheidet man grundsätzlich zwischen Primärprävention (z. B. Ausschaltung von Risikofaktoren wie Rauchen) Sekundärprävention (frühestmögliche Einleitung einer Therapie, z. B. eines Typ-2-Diabetes) Tertiärprävention (Begrenzung der Krankheitsfolgen durch Rehabilitation) Gerade bei Fettstoffwechselstörungen im Rahmen eines MetS liegt der Schwerpunkt der Therapie der Dyslipidämien in einer Gewichtsreduktion und Verminderung des Taillenumfangs. Die Erfolgschancen von Änderungen des Ernährungsverhaltens und von körperlicher Aktivität sind auszuschöpfen (siehe Modul 3). Medikamente mit gewichtsreduzierender Wirkung werden ebenfalls in Modul 3 dargestellt. Erst wenn die genannten Maßnahmen erfolglos sind oder ein entsprechendes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis vorliegt, kann evtl. eine lipidsenkende Medikation indiziert sein. Hierfür kommen grundsätzlich in Frage: Nikotinsäure (besonders zur HDL-Hebung, aber auch zur Triglyzerid- und LDL-Senkung) Fibrate (besonders zur Triglyzerid- und LDL-Senkung) Statine (besonders zur LDL-Senkung) Bei allen Lipidsenkern wird eine sorgfältige Risikoabwägung gefordert. Kontrovers diskutiert werden der Nutzen im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse und auf die Mortalität und die Nebenwirkungen wie Muskelschäden (Rhabdomyolyse). Ziel ist sicher nicht eine medikamentöse Laborkosmetik. 15

16 Hypertonie Große Studien wie die Framingham-, MRFIT-, PROCAM- und Nurses -Health-Study belegen einen engen Zusammenhang zwischen zunehmendem Körpergewicht und steigendem systolischen und diastolischen Blutdruck. Patienten mit Hypertonie haben in Kombination mit einem MetS ein besonders hohes Risiko für makrovaskuläre Komplikationen [10]. Eine Adipositas erhöht den Blutdruck über mehrere Mechanismen, z. B. [10]: Insulinresistenz: Die kompensatorische Hyperinsulinämie stimuliert u. a. die renale Na-Rückresorption und erhöht die Sensitivität gegenüber Sympathikusreizen. Adipozytokine werden vermehrt freigesetzt: Daraus folgen metabolische (Insulinresistenz) und hämodynamische Veränderungen. Angiotensin wird aus Adipozyten freigesetzt. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wird stimuliert. Hohe Leptinspiegel stimulieren die sympathische Aktivität. Ein obstruktives Schlafapnoe-Syndrom führt zur neurohumoralen Aktivierung (Sympathikus). Die Grenzwerte für die Definition MetS wurden oben dargestellt. Hypertoniker mit MetS gehören zur Hochrisikogruppe für eine erhöhte kardiovaskuläre Gefährdung. Auch hier stehen bei der Prävention und Therapie nichtmedikamentöse allgemeine Maßnahmen an erster Stelle: Änderung des Lebensstils, Gewichtsabnahme, Optimierung der Ernährung (Senkung der NaCl-Zufuhr bei salzsensiblen Hypertonikern), vermehrte körperliche Aktivität (s. Modul 3). Dadurch sinkt nicht nur der Blutdruck, sondern auch der Lipid- und Blutzuckerspiegel. Reichen diese Maßnahmen nicht aus, stehen unterschiedliche Substanzgruppen von Antihypertensiva für eine medikamentöse Therapie zur Verfügung: Diuretika Betarezeptorenblocker Calciumantagonisten ACE-Hemmer Reninhemmer AT 1 -Rezeptorenblocker zentral wirkende Antisympathikotonika Auf diese einzeln mit ihrem Stellenwert beim MetS einzugehen, würde den Rahmen des Moduls sprengen [10]. 16

17 Abschließend sei darauf verwiesen: Ein MetS führt auch zu Störungen der Hämostase: Es können prothrombotische Mechanismen aktiviert werden (Veränderung der Aktivität bestimmter Gerinnungsfaktoren). Die Fibrinolyse kann gestört sein. Auf die inflammatorische Komponente wurde oben eingegangen. Es sollte deutlich werden: Beim MetS steht die Früherkennung im Vordergrund. Dazu ist die gedankliche Assoziation der einzelnen, diagnostizierten Komponenten zu dem Syndrom immer wieder herzustellen. Adipositas und Insulinresistenz sind wesentliche Faktoren. Um Komplikationen zu vermeiden, muss frühzeitig therapiert werden. Moderne Strategien zur Behandlung der Adipositas werden in Modul 3 dargestellt. Merke: Das Risiko einer Makroangiopathie ist bereits im Stadium einer gestörten Glukosetoleranz um 50 bis 100 % erhöht. 90 % der behandelten Diabetiker leiden unter einem Typ-2- Diabetes. Ein Uringlukosetest ist wegen niedriger Sensitivität diagnostisch obsolet. Folgende Plasmalipidveränderungen sind beim MetS typisch: hohe Triglyzeride, niedriges HDL-Cholesterin, verändertes LDL- Cholesterin (kleine, dichte Partikel). Eine Hypertonie beim MetS wird primär durch Änderung des Lebensstils, Gewichtsabnahme, Optimierung der Ernährung und vermehrte körperliche Aktivität therapiert. 17

18 CME-Fragen 1. Welche Aussage(n) trifft/treffen hinsichtlich der Epidemiologie des MetS in Deutschland zu? A) Die Prävalenz des MetS liegt in Deutschland bei ca. 5 %. B) Das MetS ist bei Älteren 4-fach häufiger als bei Jüngeren. C) Das MetS ist bei Männern seltener als bei Frauen. D) Bei Patienten mit KHK liegt die Häufigkeit eines MetS um 10 % höher. E) Alle Antworten sind richtig. 2. Welche(r) Faktor(en) gehört/gehören neben einem gestörten Kohlenhydratstoffwechsel nach WHO zur Definition eines MetS? A) Adipositas B) Hypertonie C) Dyslipidämie D) Mikroalbuminurie E) Alle Antworten sind richtig. 3. Welcher der Grenzwerte gemäß den Kriterien des MetS nach NCEP ATP III ist in den Antworten FALSCH angegeben? A) Abdominelle Adipositas: Taillenumfang bei Männern 102, bei Frauen 88 cm B) HDL-Cholesterin: Männer 40 mg%, Frauen 50 mg% C) Triglyzeride 200 mg% D) Blutdruck 130/85 mmhg E) Nüchternblutzucker 100 mg% 4. Welche Aussage(n) trifft/treffen zu? A) Störungen des Glukosestoffwechsels und Insulinresistenz als einzige Komponenten eines MetS haben noch keinen Einfluss auf das kardiale Risiko. B) Bei Insulinresistenz korreliert die viszerale Fettmasse mit der Insulinkonzentration. C) Bei Insulinresistenz ist die Anzahl der Insulinrezeptoren erhöht. D) Bei Insulinresistenz kommt es zur erhöhten Glykogensynthese. E) Alle Antworten sind richtig. 5. Welche Aussage(n) trifft/treffen zu? A) Freie Fettsäuren reduzieren die Insulinbindung am Rezeptor. B) Adipöse haben einen erhöhten Umsatz an freien Fettsäuren. C) Die Fettmasse bei Adipösen korreliert positiv mit den Serumspiegeln der freien Fettsäuren. D) Freie Fettsäuren stimulieren im Pankreas die Insulinsekretion. E) Alle Antworten sind richtig. 18

19 6. Welche Aussage(n) trifft/treffen für die im viszeralen Fett gebildeten Substanzen zu? A) Resistin fördert die Glukoseaufnahme in verschiedene Gewebe. B) Adiponektin verbessert die Insulinsensitivität. C) Die Adiponektinspiegel sind bei Adipösen erhöht. D) TNF-alpha erhöht die Insulinwirkung am Rezeptor. E) Antworten C und D sind richtig. 7. Welche Aussage(n) trifft/treffen für Typ-2-Diabetes bei MetS zu? A) Das Risiko einer Makroangiopathie ist bereits im Stadium der gestörten Glukosetoleranz um 50 bis 100 % erhöht. B) Etwa 3 % der Diabetiker in Deutschland sind Typ-2-Diabetiker. C) Etwa 10 Millionen Patienten mit Typ-2-Diabetes werden in Deutschland mit Insulin behandelt. D) Für die Diagnose Typ-2-Diabetes gilt der Uringlukosetest als geeignet. E) Alle Antworten sind richtig. 8. Welche Aussage(n) trifft/treffen für die Dyslipidämie beim MetS zu? A) Veränderungen des LDL-Cholesterins gehören zur Definition des MetS. B) Das HDL-Cholesterin fällt mit zunehmendem Körpergewicht kontinuierlich ab. C) Die Dyslipidämie muss in allen Fällen noch vor einer Gewichtsreduktion medikamentös therapiert werden. D) Das Lipoprotein(a) dient als regelmäßig zu erhebender Laborparameter zur Therapiekontrolle. E) Alle Antworten sind richtig. 9. Adipositas kann den Blutdruck über welche(n) Mechanismen (Mechanismus) erhöhen? A) Die kompensatorische Hyperinsulinämie bei Insulinresistenz stimuliert die renale Na-Rückresorption und erhöht die Sensitivität gegenüber Sympathikusreizen. B) Adipozyten setzen Angiotensin frei. C) Hohe Leptinspiegel stimulieren die sympathische Aktivität. D) Ein obstruktives Schlafapnoe-Syndrom führt zur Sympathikusaktivierung. E) Alle Antworten sind richtig. 10. Welche Aussage(n) trifft/treffen zu? A) Die Hypertonie beim MetS sollte primär durch Änderung des Lebensstils, Gewichtsabnahme, Optimierung der Ernährung und vermehrte körperliche Aktivität therapiert werden. B) An erster Stelle der Therapie des Hypertonus beim MetS stehen Antihypertensiva. C) Die Abnahme des Körpergewichtes korreliert nicht mit dem Abfall des systolischen und diastolischen Blutdrucks. D) Antworten A bis C sind richtig. E) Antworten B und C sind richtig. 19

20 Literatur Quelle: 1. Wirth A, Hauner H (Hrsg.): Das Metabolische Syndrom, Urban & Vogel GmbH, München (2007) Zitierte Literatur: 1a. Neuhauser H et al.: Prävalenz des metabolischen Syndroms in Deutschland: eine Sensitivitätsanalyse. Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie. 50. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds), 12. Jahrestagung der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie. Freiburg im Breisgau, Düsseldorf, Köln (2005) 2. Moebus S et al.: Impact of 4 different definitions used for the assessment of the prevalence of the Metabolic Syndrome in primary heathcare: The German Metabolic and Cardiovascular Risk Project (GEMCAS). Cardiovasc Diabetol 6: 22 (2007) 3. Isomaa B et al.: Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 24: (2001) 4. Hube F et al.: Expression pattern of tumor necrosis factor receptors in subcutaneous and omental human adipose tissue: role of obesity and noninsulin-dependent diabetes mellitus. Eur J Clin Invest 29: (1999) 5. Rotter V et al.: Interleukin-6 (IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha, overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects. J Biol Chem 278: (2003) 6. Hauner H: Diabetes und Metabolisches Syndrom. In: Wirth A, Hauner H (Hrsg.): Das Metabolische Syndrom, Urban & Vogel GmbH, München (2007) 7. Salmeron J et al.: Dietary fiber, glycemic load, and risk of non-insulindependent diabetes mellitus in women. JAMA 277: (1997) 7a. Salmeron J et al.: Dietary fiber, glycemic load, and risk of NIDDM in men. Diabetes Care 20: (1997) 8. /mitteilungen/leitlinien/ebl_dm_typ2_2003.pdf /mitteilungen/leitlinien/pl_ddg2008_behandlung_typ2 20

21 9. Steinmetz A: Dyslipidämie und ihre Facetten beim MetS. In: Wirth A, Hauner H (Hrsg.): Das Metabolische Syndrom, Urban & Vogel GmbH, München (2007) 10. Jacob S: Hypertonie und Metabolisches Syndrom. In: Wirth A, Hauner H (Hrsg.): Das Metabolische Syndrom, Urban & Vogel GmbH, München (2007) 21

22 Impressum Herausgeber: MEDI DIDAC GmbH Institut und Verlag für Fortbildung im Gesundheitswesen Friedrich-Wilhelm-Straße 160 D Koblenz Telefon: (02 61) Telefax: (02 61) Internet: Autor: Dr. med. Peter Kohler Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. habil. Udo Rabast Prof. Dr. med. Alfred Wirth Didaktische Beratung: Dr. med. Volker Flörkemeier Facharzt für Innere Medizin Redaktion: Dr. med. Peter Kohler (pk), V.i.S.d.P. Dr. med. Susanne Rödel (sr) Rotraut Flörkemeier Dr. med. Ingrid Burkard Dr. rer. med. Dipl. oec. troph. Annette Weber Dr. rer. nat. Kurt Raisch Das Projekt cert-cme wird zweckneutral unterstützt durch: Certmedica International GmbH, Kleinostheim 22