Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwec

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1 Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwec von Hendrik Lehnert erweitert, überarbeitet Thieme 2009 Verlag C.H. Beck im Internet: ISBN Zu Inhaltsverzeichnis schnell und portofrei erhältlich bei beck-shop.de DIE FACHBUCHHANDLUNG

2 15 Weitere Stoffwechselerkrankungen H. Lehnert, F. Sayk, B. Koletzko Kapitelkoordination: H. Lehnert 15.1 HyperurikämieundGicht Porphyrie Hämochromatose MorbusWilson ErkrankungdesAminosäurenstoffwechsels Glykogenspeicherkrankheiten Galaktosämie HereditäreFructoseintoleranz StörungenderFettsäureoxidation

3 15 Weitere Stoffwechselerkrankungen H. Lehnert, F. Sayk, B. Koletzko 15.1 Hyperurikämie und Gicht 15 Einleitung Zwischen der Hyperurikämie und der Gicht besteht eine enge pathogenetische und klinische Assoziation, wenngleich eine Hyperurikämie nicht obligat zu einer Gichterkrankung führen muss. Der eigentlichen Gichterkrankung liegt eine ausgeprägte inflammatorische Reaktion auf Mononatrium-Uratkristalle in Gelenken, Knochen und Weichteilgeweben zugrunde. Wenngleich nicht obligat,wieobenerwähnt,kanninabhängigkeitvonder Harnsäurekonzentration die Hyperurikämie früher oder später zu Gichtanfällen, Harnsäuretophi, Nierensteinen oder seltener zur Gichtnephropathie führen. Patienten mit Harnsäurewerten > 9 mg/dl erleben mit 90%iger Wahrscheinlichkeit einen Gichtanfall und mit 40%iger Wahrscheinlichkeit einen Nierenstein. Daten der Framingham-Studie zeigen für Gichtkranke ein erhöhtes Koronarrisiko. Eine frühzeitige Erkennung ist essenziell, da unter konsequenter harnsäuresenkender Behandlung die Patienten nach wenigen Monaten anfallsfrei werden. Weichteiltophi verschwinden, Knochentophi können sich unter Wiederherstellung des Gelenks zurückbilden. Reine Harnsäuresteine können sich unter Allopurinol auflösen. Eine günstige Beeinflussung einer Gichtniere ist nicht gesichert. Epidemiologie Während die Prävalenz der Hyperurikämie sehr hoch ist nahezu 20% der Männer > 40 Jahre in Mitteleuropa sind betroffen liegt die Prävalenz der Gicht in der westlichen Zivilisation bei etwa 0,1 0,4%. Erwachsene Männer sind am häufigsten betroffen. Die Abhängigkeit von der Ernährungslage ist eindeutig. Aufgrund der Folgeprobleme (Gelenkerkrankungen, Gichtnephropathie) besteht nicht nur ein erhebliches Komplikationsrisiko, sondernaucheinegroße volkswirtschaftlicheproblematik. Definition und Klassifikation Eine Hyperurikämie liegt der Gicht pathogenetisch zugrunde; definiert wird sie durch das Vorliegen erhöhter Harnsäurewerte im Plasma (7 mg/dl). Per Definition ist die Gicht als akute Reaktion auf die Anwesenheit von Mononatrium-Uratkristallen (s. o.) charakterisiert; sowohl die akute als auch die chronische Gichtarthropathie (Tophi) werden als Gicht bezeichnet. Grundsätzlich kann die Hyperurikämie durch verminderte Produktion von Harnsäure und/oder erhöhte Zufuhr einer purinreichen Kost, die dann zu Harnsäure metabolisiert wird, verursacht werden. Die Einteilung in eine primäre und sekundäre Hyperurikämie ist daher geläufig (s. u.). Pathogenese und Pathophysiologie Die primäre Gicht ist ätiologisch uneinheitlich und beruht in der Regel auf einer angeborenen Störung der tubulären Harnsäuresekretion in der Niere (99% der Ursachen). 1% der Ursachen wird durch vermehrte Harnsäurebildung aufgrund seltener Enzymdefekte bedingt (Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel: Lesch-Nyhan-Syndrom). Als sekundäre Gicht werden die Fälle bezeichnet, bei denen die Hyperurikämie durch Krankheiten zustande kommt, die nicht in erster Linie den Purinstoffwechsel betreffen. Dies sind v. a.: E die Hyperurikämie aus exogenen Purinen (Überernährung), E Hyperurikämie durch endogene Purine (Polyzythämie, Leukosen, zytostatische Therapie, Remission der Perniziosa und hämolytische Anämien), E verringerte Ausscheidung bei Nierenfunktionsstörungen (chronische Niereninsuffizienz, verminderter renaler Plasmafluss, Störung der Tubulusfunktion, arzneimittelbedingt, z. B. durch Salicylate). Pathogenetisch entscheidend für die den akuten Gichtanfall ist dabei die inflammatorische Reaktion im Rahmen der Phagozytose von Mononatrium-Uratkristallen 450

4 15.1 Hyperurikämie und Gicht Nephritis wie auch Ausdruck von glomulären Veränderungen sein. Diagnostik Bei jedem Patienten mit einer manifesten Gicht ist eine Hyperurikämie nachweisbar. Bei diagnostischer Unsicherheit gelingt die sichere Diagnosestellung durch die Analyse der Synovialflüssigkeit (Gramfärbung, Kultur, Lichtmikroskopie). Der Nachweis von Harnsäurekristallen aus Tophi sollte wegen der Gefahr von Fistelungen sehr reserviert gehandhabt werden. Die weitere biochemische Diagnostik umfasst den Nachweis von Komplikationen, insbesondere einer Gichtnephropathie. Abb Indikationen zur Diät- und Arzneimitteltherapie bei Hyperurikämie und Gicht. und die nachfolgende Freisetzung von Zytokinen in der Synovia. Klinik Die klassischen Stadien im natürlichen Krankheitsverlauf der Gicht umfassen: E Akute Gichtarthritis (Anfall), E Gicht mit anfallsfreien Intervallen, E Chronische Gicht (Ausbildung von Tophi). Klinisch eindrucksvoll ist der akute Gichtanfall, der sich zumeist als schmerzhafte Arthritis (Monarthritis) mit symptomfreien Intervallen äußert. Die Symptome treteninderregelausvölligemwohlbefindenundnach auslösendem Ereignis (z. B. ernährungsbedingt) auf. Dieser Anfall betrifft in der Hälfte der Fälle das Großzehengrundgelenk (Podagra), in abnehmender Häufigkeit sind Sprunggelenk, Daumengrundgelenk, Finger-, Knieund Handwurzelgelenke betroffen. Zahlreiche prädisponierende Faktoren können zu einem akuten Anfall führen; Beispiele sind akute Traumata, Hungerzustände, Nahrungsexzesse (tierische Proteine), Alkohol oder Medikamente (Cyclosporin, Diuretika). Bei der chronischen Gicht finden sich Uratablagerungen (Tophi), die nicht nur über schmerzhafte Arthritiden zur Gelenksdestruktion, sondern auch schmerzlos zur Schädigung führen können. Diese Harnsäureablagerungen finden sich in Gelenken und gelenknahen Strukturen (z. B. auch Sehnen, Ohrmuschel) und betreffen auch andere Organe, insbesondere die Niere. Uratnierensteine sind bei Gichtpatienten > 100-fach häufiger im Vergleich zur Normalbevölkerung; die Uratnephropathie kann dabei sowohl Ausdruck einer interstitiellen Bildgebende Verfahren. Radiologische Veränderungen einer manifesten Gicht sind Knochentophi, gelenknahe Zysten und typische Gelenkmutilationen. Weiterhin typisch sind Weichteiltophi mit stacheliger Periostreaktion. In der Kernspintomografie zeigen Tophi ein eher niedriges Signal in der T1-Wichtung, die T2-gewichteten Bilder zeigen eine variable Signalintensität. Differenzialdiagnose Grundsätzlich ist bei einer manifesten Gicht an weitere arthritische Erkrankungen zu denken, diese umfassen hier z. B. die bakterielle Arthritis, Reiter-Syndrom, Psoriasisarthritis oder auch den akuten Schub einer chronischen Polyarthritis. Weitere wichtige Differenzialdiagnosen sind Bursitiden oder Tendovaginitiden. Therapie Die Grundlage der Behandlung bilden nichtmedikamentöse Maßnahmen; diese sollten bei jedem Patienten mit einer Hyperurikämie zum Einsatz kommen. Die Indikation zur medikamentösen Therapie ergibt sich aus den steigenden Harnsäurekonzentrationen mit dem zunehmenden Risiko von Komplikationen. Führen nichtmedikamentöse Maßnahmen nicht zum Ziel, sollten Patienten mit einer Hyperurikämie ohne Gicht ab Werten von 9 mg/dl medikamentös behandelt werden, solche mit anamnestischen Gichtsymptomen bereits ab 8mg/dl (Abb.15.1). Nichtmedikamentöse Therapie der Hyperurikämie! Grundlagen der Behandlung von Hyperurikämie und Gicht sind nichtmedikamentöse Maßnahmen. Hierzu gehören eine Lebensweise ohne Extreme, Ernährung in Maßen und regelmäßige körperliche Aktivität. Trotz der guten Wirksamkeit der modernen Arzneimittel zur Behandlung der Gicht ist die Diät wichtig, da die 451

5 15 Weitere Stoffwechselerkrankungen 15 richtige Ernährung das Risiko klinischer Komplikationen der Gicht vermindert und Arzneimittel einsparen kann. Dadurch werden Kosten und Risiken von unerwünschten Wirkungen reduziert. Die Ernährungstherapie von Hyperurikämie und Gicht verfolgt 3Ziele: E Verringerung der Purinzufuhr mit der Nahrung, E Einschränkung des Alkoholkonsums und E Normalisierung des Körpergewichts. Der Puringehalt der Lebensmittel ist nach wie vor der wichtigste Nahrungsfaktor mit Wirkung auf die Serum- Harnsäurekonzentration. Die verschiedenen Lebensmittel haben eine unterschiedliche Nährstoff- und Energiedichte. Die Bedeutung eines Lebensmittels in der Ernährung des Gichtkranken muss nach dem Energiehaushalt und aus praktischen Überlegungen heraus nach den üblichen Portionen beurteilt werden. Als besonders purinreich gelten Innereien und bestimmte Arten von Fisch wie Sardellen. Auch die Haut von GeflügelundFischsowie dieschwartevomschwein enthalten relativ viel Harnsäurevorläufer und sollten vom Gichtkranken gemieden werden. Fleisch ist relativ purinreich, eine fleischfreie Ernährung ist aber nicht automatisch purinarm. Lebensmittel pflanzlicher Herkunft haben im Allgemeinen eine geringere Energiedichte und werden oft in größeren Mengen verzehrt, sodass trotz geringeren Puringehalts doch nennenswerte Purinmengen aufgenommen werden. Bestimmte Gemüse, z. B. Hülsenfrüchte, haben sogar einen relativ hohen Puringehalt. Man wird also dem Gichtkranken empfehlen, nur an 3oder4TagenderWocheeinmaleinenormalePortion Fleisch oder Wurst oder Fisch zu essen und Innereien ganz zu meiden. Die Eiweißzufuhr sollte bevorzugt durch Milch und magere Milchprodukte sowie Brot erfolgen. Übergewicht ist bei Patienten mit Gicht nicht selten. Nach Gewichtsreduktion findet man eine Senkung der Harnsäurekonzentration im Plasma. Fasten führt aber durch die vermehrte Ketonkörperbildung zu einer Hemmung der renalen Harnsäureausscheidung. Man rät dem Patienten deshalb zu einer langsamen Gewichtsreduktion mit dem Ziel Sollgewicht. In der Ernährung gilt es also, Extreme zu vermeiden: Fasten und Feste lösen häufig einen Gichtanfall aus. Alkoholkonsum ist für den Gichtkranken riskant, da bei stärkerer Alkoholzufuhr in der Leber vermehrt Harnsäure gebildet wird und über die beistärkeremalkoholabbau auftretende Hyperlaktatämie eine Hemmung der renalen Harnsäureausscheidung auftritt. Beim Genuss vonbieristnebendenwirkungendesalkoholsauch der Puringehalt zu berücksichtigen. Alkoholfreies Bier enthält etwa die gleiche Menge Purine wie normales Bier, aber keinen Alkohol. Wein enthält keine Purine, wirkt also proportional der Alkoholmenge. Es hängt von der Persönlichkeit des Patienten ab, ob man den Alkohol vollständig verbietet oder einem vernünftigen Patienten eine kleine Portion eines alkoholhaltigen Getränkes zu einer Hauptmahlzeit gestattet. Wichtig ist auch eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr, die ein tägliches Mindesturinvolumen von 1,5 l gewährleistet. Die fortgeschrittene tophöse gichtige Arthritis erfordert die gleiche Physiotherapie wie andere Gelenkleiden, damit bis zur Wiederherstellung der normalen Funktion Osteoporose, Versteifungen und Muskelatrophien entgegengewirkt wird. Medikamentöse Therapie Eine medikamentöse Behandlung von Hyperurikämie und Gicht ist bei entsprechender Risikokonstellation und Anamnese zusätzlich zu den nichtmedikamentösen Maßnahmen notwendig. Man muss zwischen der Therapie des Gichtanfalls und der harnsäuresenkenden Arzneimitteltherapie der chronischen Hyperurikämie unterscheiden. Therapie des Gichtanfalls. Für den Gichtanfall sind heute bei gesicherter Diagnose die nichtsteroidalen Antirheumatika Mittel der Wahl. Indomethacin eignet sich besonders gut zur Behandlung des akuten entzündlichen Geschehens eines Gichtanfalls, weil es bei der notwendigen hoch dosierten, aber kurz dauernden Anwendung sehr gut verträglich ist. Mit mg Indomethacin am ersten und an den folgenden Tagen 150 mg täglich tritt eine rasche Rückbildung des Gichtanfalls ein (1B Empfehlung). Unerwünschte Wirkungen treten meist erst bei höherer Dosierung auf und sind vorwiegend im Magendarm-Bereich lokalisiert. Colchicin ist mit seiner die Phagozytenaktivität hemmenden Wirkung weitgehend spezifisch und deshalb auch diagnostisch zu verwerten. Die Spezifität beruht v. a. darauf, dass es die Tyrosin-Phosphorylierung in Neutrophilen im Rahmen der Reaktion auf die Kristallbildung unterdrückt; diesen Signaltransduktionsweg inhibiert Colchicin dann nicht, wenn bakterielle Produkte die inflammatorische Gelenkreaktion verursachen. Die Dosierung liegt bei maximal 8 mg/tag. Zunächst gibt man in den ersten 4h stündlich 1 mg Colchicin, dann jede 2. Stunde jeweils 0,5 1 mg. An den folgenden Tagen wählt man eine absteigende Dosierung. Als unerwünschte Wirkungen treten mit einer Latenzzeit von mehreren Stunden häufig Durchfall und Übelkeit auf. Durchfälle können mit Loperamid beherrscht werden.! Wegen der häufigen unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen und des Risikos einer Leber-, Nieren- und Knochenmarkschädigung sollte heute Colchicin nur noch zur Anwendung kommen, wenn nichtsteroidale Antirheumatika oder Steroide kontraindiziert sind. Schwangerschaft ist eine Kontraindikation. Zur Vorbeugung von Gichtanfällen bei chronischer Gicht oder zu Beginn einer Harnsäure senkenden Therapie können für 3 6 Monate 0,5 2 mg Colchicin täglich oder jeden 2. Tag verordnet werden. 452

6 15.2 Porphyrie Glukokortikoide müssen sehr selten als kurz dauernde Behandlung eingesetzt werden, wenn ein akuter Gichtanfall mit nichtsteroidalen Antirheumatika oder Colchicin innerhalb von 3 4 Tagen nicht zu beheben ist. Man gibt mg Prednisolon für 2 3 Tage. Bei einer monartikulären Gichtarthritis müssen Glukokortikoide intraartikulär verabreicht werden. Interleukin-1-Antagonisten werden derzeit in Studienprotokollen untersucht, erste Daten sind ermutigend. Dauertherapie. Die Behandlung von Hyperurikämie und Gicht hat die zuverlässige Senkung der HarnsäurekonzentrationeninPlasmaundGewebenzumZiel.Dafür stehen 2 grundsätzlich verschieden wirkende Arten von Arzneimitteln zur Verfügung. Urikostatika (Allopurinol) hemmen die Harnsäuresynthese, Urikosurika (Benzbromaron, Sulfinpyrazon) steigern die Harnsäureausscheidung. Urikostatika sind aufgrund ihrer Wirkungen die Therapie der ersten Wahl. Therapie der Harnsäuresteine Zur Prävention oder Therapie von Harnsäuresteinen gehören eine hohe Flüssigkeitszufuhr und zusätzlich eine Neutralisierung des Urins. Durch Steigerung des Urinvolumens auf 2,5 l/24h wird die Konzentration der Stein bildenden Ionen, in diesem Fall Harnsäure, erheblich gesenkt und dadurch das Risiko einer Kristallisation deutlich vermindert. Gleichzeitig muss zur Verbesserung der Löslichkeit der Harnsäure im Urin eine Neutralisierung des Urins durch eine Diät überwiegend pflanzlicher Herkunft und den Urin alkalisierende Getränke wie Säfte von Zitrusfrüchten oder Alkali-Citrat-Gemische angestrebt werden. Kalium-Natrium-HydrogencitratstelltdenpH-WertdesUrinsaufWertezwischen6,5 und 7,0 ein. Der Erfolg ist durch die ph-wert-messung im Urin zu kontrollieren. Therapie in besonderen Situationen Während der Schwangerschaft und Stillzeit ist die Anwendung von Urikostatika und Urikosurika sowie von Colchicin kontraindiziert. Hyperurikämie und Gicht sind allerdings während der Schwangerschaft eine absolute Rarität. Auch im Jugendalter ist eine Gicht äußerst selten. Sie beruht dann in aller Regel auf einem Enzymdefekt mit vermehrter Harnsäuresynthese und muss mit Allopurinol behandelt werden. Eine eingeschränkte Nierenfunktion erfordert eine Reduktion der Dosierungen von Urikostatika, Urikosurika und Colchicin. Therapiekontrolle und Nachsorge Die primäre Hyperurikämie benötigt eine Dauertherapie mit dem Ziel von Harnsäurewerten im Plasma zwischen 5,0 und 5,5 mg/dl. Der Therapieerfolg ist anfangs durch Harnsäurebestimmungen in mehrtägigen Abständen zu sichern, später genügen Werte in Abständen von 3 6 Monaten. Bei einer Neutralisierung des ph-werts im Urin sind zunächst tägliche Kontrollen notwendig. Prognose Unter konsequenter harnsäuresenkender Behandlung werden die Patienten nach wenigen Monaten anfallsfrei. Weichteiltophi verschwinden, Knochentophi können sich unter Wiederherstellung des Gelenks zurückbilden. Reine Harnsäuresteine können sich unter Allopurinol auflösen. Eine günstige Beeinflussung einer Gichtniere ist nicht gesichert Porphyrie F. Sayk Definition und Anmerkungen zur Pathogenese Porphyrien sind genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen, bei denen die Hämbiosynthese gestört ist. Häm-Strukturen finden sich nicht nur im Hämoglobin, sondern sie übernehmen u. a. als prosthetische Gruppen Redox-Funktionen in Cytochromen. Die Hämbiosynthese ist ein mehrstufiger Prozess, an dem 8 Enzyme beteiligt sind. Der erste Schritt findet in den Mitochondrien, die nächsten Schritte im Zytosol und die letzten 3 Schritte wiederum in den Mitochondrien statt. Ausgangsprodukte sind Glycin und Succinyl-CoA, die zu δ- Amino-laevulinsäure (ALA) synthetisiert werden (ALA- Synthetase). Dieser erste Schritt wird mittels negativer Feedbackhemmung durch das Endprodukt (Häm) kontrolliert. Aus δ-ala entsteht als weiteres Intermediärprodukt zunächst die Pyrrol-Struktur Porphobilinogen; 4 dieser Moleküle werden zu Tetrapyrrolen, die dann weiter modifiziert werden. Stimuli wie Alkohol, Östrogen, Infekte, Hunger oder Medikamente können die ALA-Synthese induzieren. Bei Defizienz eines der 8 beteiligten Enzyme kommt es zur Akkumulation der Häm-Vorstufen, die im Urin und z. T. im Stuhl ausgeschieden werden. Je nach gestörtem Enzym resultiert ein typisches Metabolitenprofil im Urin und/oder Stuhl. Die Vorstufen δ-ala und PorphobilinogensindanderBildungvonSauerstoffradikalen beteiligt und außerordentlich neurotoxisch. Dies betrifft v. a. das zentrale Nervensystem, die Nozizeption und die vegetativen Fasern. Tetrapyrrolringe haben pho- 453