Biochemische Labor-Diagnostik der akuten und chronischen Porphyrien
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- Jonas Bach
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1 Biochemische Labor-Diagnostik der akuten und chronischen Porphyrien Dr. Harald Ertl, Biochemische Labor-Diagnostik der akuten und chronischen Porphyrien Einleitung Biochemische Parameter - Allgemeines Porphyrine, Porphyrien, Sekundäre Porphyrien, Bleiintoxikation Algorithmus für die Stufen-Diagnostik und ein Beispiel
2 Einleitung Porphyrien = Funktionsstörungen der Häm-Biosynthese jeder Porphyrie-Form eine spezifische Enzymdefizienz Ursache = spezifische Gendefekte* (meist heterozygot dominant bei geringer Penetranz) *: eine Ausnahme: Chronisch hepatischen P. kann auch erworben sein. Ursache der Symptome ist die Akkumulation von toxischen Stoffwechselprodukten. Symptome: viele und z.t. auch unspezifisch, aber es gibt Leitsymptome: - akute Porphyrien: # abdominelle u. neurologische Attacken - nicht-akute Porphyrien: kutane Symptome (Lichtsensibilität) # : kutane Symptome auch bei 2 von 4 Formen der akuten Porphyrien. biochemische Parameter Weil... Porphyrie = Akkumulation von toxischen Stoffwechselprodukten*, erfolgt die biochemische Porphyrie-Diagnostik als = Direktnachweis der endogenen Noxen in Körpermaterialien. Vorteile: Nachteil: 1. korreliert mit klinischem Bild 2. daher auch als Therapieerfolgskontrolle, auch in beschwerdefreien Phasen endogen => auch bei Gesunden vorhanden
3 biochemische Parameter Anzahl der Neudiagnosen Die 3 häufigsten Formen machen ~ 85 % der Fälle aus. PCT AIP EPP Gemessen an der hohen relativen Häufigkeit einzelner Porphyrie-Formen könnte man denken, die Anforderungen seien gering. Daten für Europa. Quelle: Tollanes et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012 biochemische Parameter > 8 genetisch verschiedene Formen (8 Enzyme) echte Porphyrien sekundäre Porphyrien Bleiintoxikation akute und latente Phasen viele verschiedene relevante Stoffwechselprodukte treten in Blut, Urin und Stuhl auf: die wichtigsten: 5-Aminolävulinsäure, Porphobilinogen, Uroporphyrin, Koproporphyrin, Protoporphyrin, Hepta-, Hexa-, Pentaporphyrin und weitere! häufig noch in Varianten: mit 2 relevanten Isomeren, frei oder gebunden die Substanzen sind stark lichtempfindlich (Lichtschutz!) hohe Anforderungen! wie erfüllbar?
4 biochemische Parameter... anders dargestellt: Vorweg: HIV-Serologie als Beispiel für eine geläufige Diagnostik: negativ (wenige falsch negativ)? positiv (einige falsch positiv) Latenz (diagnostisches Fenster) biochemische Parameter... anders dargestellt:? Latenz! Latenz!
5 biochemische Parameter Latenz: = symptomfreie Phasen: Häufigkeit zum Zeitpunkt der Erstdiagnose: Anzahl der Neudiagnosen ~10% ~60% Latenz: eine große Herausforderung! ~15% ~40% ~50% ~70% Daten für Europa. Quelle: Tollanes et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012 biochemische Parameter Sekundäre Porphyrien: Sekundäre Porphyrinurien und Porphyrinämien = sekundäre, klinisch asymptomatische metabolische Mitreaktionen des Porphyrinstoffwechsels bei einer heterogenen Gruppe von Krankheiten und Syndromen: - toxische Leberschäden, Fettleber, Hepatitis, intra- und extrahepatische Cholestasen - Eisen- und Bilirubinstoffwechselstörungen (Dubin-Johnson-, Gilbert-Meulengraeht-, Crigler-Najjar- und Rotor-Syndrom) - Pankreatitis - neoplastische bzw. hämatologische Grunderkrankungen - Medikamentennebenwirkungen / Toxine z.b. Dioxin - HIV-Infektion -... Blei-Intoxikation: Differentialdiagnostik: eine Herausforderung! toxische Porphyrie (metabolisch und klinisch imitierte Porphyrie!) = über die Hemmung der 5-Aminolävulinsäuredehydratase bewirkte akute oder chronische Porphyrie
6 biochemische Parameter hohe Anforderungen! wie erfüllbar? Antwort: 1. umfassende Stufendiagnostik 2. Einbeziehung der Symptome im Einsender- Labor ggf. bedeutet: nur bei Bedarf! nach Schritt 1: ~ Symptomen Porphyrie - Stufen-Diagnostik wenn ausschließlich Hautsymptome Hautsymptome? Lichtempfindlichkeit oder/ und abdominelle / neurologische Attacken ALS = 5-Aminolävulinsäure PBG = Porphobilinogen P. = Porphyrine (allgemein) PP = Protoporphyrin Ery = Erythrozyten 1. immer Urin:* beide Vorläufer (ALS, PBG) + Auftrennung ggf. + Blut: freie Ery.P. + Zink-PP. (selten: + Plasma) ggf. + Stuhl: Gesamt-P. + wenn pos.: Auftrennung ggf. + Enzymaktivität # (3 Enzyme) + abschließend ggf.: molekulargenetische Analyse # : mit Einschränkungen *: nur bei terminaler Niereninsuffizienz: 1. auch Plasma
7 Porphyrie - Stufen-Diagnostik Ein Beispiel: eine Patientin aus einer Klinikambulanz Urin: auffällig, Verdacht auf hepatische Porphyrie (aber keine akute AIP) Der Hoesch-Test wäre negativ. => keine Porphyrie? grw. Porphyrie - Stufen-Diagnostik Ein Beispiel: Urin: auffällig, Verdacht auf hepatische Porphyrie (aber z.b. keine akute AIP) 2. Stufe: Untersuchung von Stuhl: auffällig, Verdacht auf Porphyria variegata + Blut: ZnPP : Verdacht erhärtet
8 Porphyrie -Stufen-Diagnostik Ein Beispiel: Urin: auffällig / 2. Stufe: Stuhl: konkreter Verdacht + Blut: Verdacht erhärtet Abschließend: molekulargenetische Abklärung: Nachweis einer Porphyria variegata (Mutation im PROX-Gen) Biochemische Labor-Diagnostik der akuten und chronischen Porphyrien Fazit: 1. Arzt: Leitsymptome erkennen (+ nennen!) 2. Labor: umfassende Stufendiagnostik 3. i.d.r. beginnen mit Sammel-Urin ohne Zusatz 4. nie ohne Lichtschutz
Kapitel: Häm 35. Hämsynthese COOH. Porphobilinogen- Synthase NH 2 H. 5-Aminolävulinsäure (ALA) HOOC CH 2. Uroporphyrinogen- HN Decarboxylase CH 3
Kapitel: Häm 35 Häm Biosynthese Häm ist, wie wir bereits gesehen haben, eine Fe-haltige prosthetische Gruppe, die ein essentieller Bestandteil vieler Proteine ist, wie z. B. Hämoglobin, Myoglobin und der
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