Neonataler Diabetes mellitus. Dr. med. Jürgen Grulich-Henn
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- Gabriel Kneller
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1 Neonataler Diabetes mellitus Dr. med. Jürgen Grulich-Henn DDG-Kurs München
2 Klassifikation des Diabetes mellitus I. Diabetes mellitus Typ 1 Primärer Insulinmangel a) autoimmun b) idiopathisch II. Diabetes mellitus Typ 2 III. Andere spezifische Diabetesformen IV. Gestationsdiabetes Primär gestörte Insulinwirkung Insulinresistenz und/oder gestörte Insulinsekretion 3 A Genetische Defekte der ß-Zellfunktion 3 B Genetische Defekte der Insulinwirkung 3 C Krankheiten des exokrinen Pankreas u.a. Gestörte Glukosetoleranz während der Schwangerschaft
3 Neonataler Diabetes mellitus - Definition - Manifestation des Diabetes mellitus innerhalb der ersten 6 Lebensmonate und Dauer länger als 6 Wochen
4 Neonataler Diabetes mellitus - Einteilung Transient 45 % Syndromal 10 % Permanent 45 %
5 Häufigkeit des neonatalen Diabetes mellitus 1: Deutschland (v. Mühlendahl 1995) 1: Slovakei (Stanik 2007) 1: Österreich (Wiedemann 2009) 1: Deutschland (Grulich-Henn 2010)
6 Ursachen für neonatalen Diabetes mellitus Störungen der Pankreasentwicklung Verminderte ß-Zellmasse Störung der ß-Zellfunktion Störung der Insulinwirkung Fehler in der genetischen Prägung (imprinting)
7 Genetische Ursachen für neonatalen Diabetes mellitus 1. Verminderte ß-Zellmasse/Pankreasaplasie Insulin promoting factor 1 (IPF1) homozygot Hepatocyte nuclear factor 1ß (HNF1 ß) Pancreaticc transcription factor 1A (PTF1A) Eukariotic translation initiation factor 2-a Kinase IPEX-Syndrom
8 Genetische Ursachen für neonatalen Diabetes mellitus 2. Vermehrte ß-Zell-Destruktion/Apoptose FOXP3 Insulin Hepatocyte nuclear factor HNF1A Hepatocyte nuclear factor HNF4A
9 Genetische Ursachen für neonatalen Diabetes mellitus 3. Störung der ß-Zellfunktion Glukokinase-Defekte (homozygot) KCNJ11 (Kir6.2) ABCC8 (Sulfonylharnstoffrezeptor)
10 Ursachen für transienten neonatalen Diabetes mellitus 1. Imprinting Fehler (ca. 70%) Paternale uniparentale Isodisomie Chr. 6 (UPD6) Paternale Duplikatur Chromosom 6q24 Maternale Hypomethylierung 2. Kir6.1/SUR1 Defekte (ca. 15%)
11 Transienter Neonataler Diabetes mellitus Temple IK and DJG Mackay, Gene Reviews, update Feb. 2010
12 Monogenetische Defekte bei neonatalem Diabetes mellitus Gen Funktion Charakteristika Diabetes-Typen PAX4 Transkriptionsfaktor MODY/PNDM HNF1B Transkriptionsfaktor Nierenfehlbildungen MODY5/PNDM/TNDM Glukokinase Enzym ZAC/HYAM1 Methylierungsdefekt TNDM MODY2/PNDM KCNJ11 Kir6.2Untereinheit-Kaliumkanal DEND-Syndrom PNDM/TNDM ABCC8 SUR1Untereinheit Kaliumkanal PNDM/TNDM Insulin-Gen Hormon PNDM Insulinrezeptor-Gen Insulin-Rezeptor PNDM IPF1 Transkriptionsfaktor Pankreasagenesie MODY4/PNDM EIF2AK3 Kinase Wolcott-Rallison-Syndrom PNDM FOXP3 Transkriptionsfaktor IPEX-Syndrom, X-Chromosom. PNDM PTF1A Transkriptionsfaktor PNDM GLIS3 Transkripitonsfaktor Hypothyreose, Glaukom, Leberfibrose, Polyzyst. Nieren PNDM Neuro G3 Transkriptionsfaktor Malabsorptive Diarrhoe Aktiviert u.a. Neuro D1, PAX4 PNDM Rfx6 Transkriptionsfaktor Mitchell-Riley Syndrome PNDM TRMA SLC19A2 Thiamin Transporter Diabetes, Taubheit, Megalobl. Anämie PNDM
13 Ursachen des Neonatalen Diabetes mellitus Daten aus DPV-Wiss Grulich-Henn et al. Diabetic Medicine 2010
14 Ursachen des Neonatalen Diabetes mellitus Aktivierende Mutationen im KIR6.2 and SUR1Gen Copyright 2008 The Endocrine Society Aguilar-Bryan, L. et al. Endocr Rev 2008;29:
15 Mutationsabhängige Stimulation des Sulfonylharnstoffrezeptor-Komplexex (KCNJ11/ABCC8) Copyright 2008 The Endocrine Society Aguilar-Bryan, L. et al. Endocr Rev 2008;29:
16 Ursachen des Neonatalen Diabetes mellitus Beispiel Insulin-Gen Insulin-Gen Mutationen Dominant heterozygot Rezessiv homozygot/ Compound heterozygot Seltene Varianten Stoy et al. 2010
17 Aus: McCarthy and Hattersley, Diabetes 57: , 2008
18 Zusammenfassung 1. Neonataler Diabetes mellitus beruht meist auf monogentischen Defekten. 2. Es sind Gendefekte in wenigstens 16 unterschiedlichen Genen beschrieben. 3. Die genaue Klärung des Defektes hat Konsequenzen für die Therapie und Prognose. 4. Wir können von monogenetisch bedingten Diabetesformen auch für andere Erkrankungen lernen.
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