Monogen erbliche Formen des Diabetes mellitus

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1 366 Schwerpunkt Monogen erbliche Formen des Diabetes mellitus Genetische Diagnostik Albert Driesel 1,2, Gabriele Wildhardt 1, Daniela Steinberger 1,3 1 bio.logis Zentrum für Humangenetik, Frankfurt am Main 2 Institut für Molekulare Biowissenschaften, Goethe-Universität, Frankfurt am Main 3 Institut für Humangenetik, Justus-Liebig-Universität Gießen, Gießen Diabetes mellitus (DM) ist eine symptomatische Beschreibung eines heterogenen Krankheitsgeschehens mit einem gemeinsamen Leitsymptom: einem mehr oder minder ausgeprägten erhöhten Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie). Die meisten Formen und Fälle eines DM sind multifaktoriell erblich. Etwa 5 % der Fälle haben eine monogen erbliche Ursache. Zu den monogenen DM-Formen gehören MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), mitochondrialer DM, neonataler DM und DM im Rahmen einer Schwangerschaft. Ein eindeutiger Nachweis der Ursache ist bei monogen erblichen DM-Formen durch molekulargenetische Analysen möglich. Eine solche molekulare Diagnostik ist für die betroffenen Patienten und ihre Familienangehörigen von großer Bedeutung, da ein entsprechender Befund eine verbesserte Behandlung, Prävention und Prognose ermöglicht. In Deutschland leben etwa 6 Millionen Menschen mit der Diagnose eines Diabetes mellitus (DM). Es wird vermutet, dass darüber hinaus weitere 2 5 Millionen Einwohner von der Erkrankung betroffen sind, ohne dass die zutreffende Diagnose gestellt wurde [1]. Bei der Diagnosestellung erfolgt eine Unterscheidung der verschiedenen Formen eines DM bisher basierend auf orientierenden klinischen Kriterien in einen Typ-1-Diabetes (T1DM) und Typ-2-Diabetes (T2DM). T1DM, teilweise auch als Insulinabhängiger DM (insulin dependent diabetes mellitus, IDDM) bezeichnet, betrifft etwa 0,3 % Bild: Fotolia; psdeign1 der kaukasischen Bevölkerung mit Häufigkeiten von bis zu 1,5 % in Nordeuropa. Die Erkrankung ist letztlich verursacht durch selektive Destruktion der Betazellen des Pankreas und somit einer Insulindefizienz, die schließlich zu den Zeichen und Symptomen einer Hyperglykämie führt. Die Therapie besteht in der Substitution des in nicht ausreichender Menge vom Pankreas hergestellten Hormons. T2DM, auch bezeichnet als nicht- Insulin-abhängiger DM (non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) ist die häufigere Form des DM. Bedingt durch die Entwicklungen der Demografie und des Lebensstils ist diese Form des DM weltweit in der Zunahme begriffen. T2DM ist letztlich zumeist das Resultat einer unzureichenden Insulinwirkung (Insulinresistenz) mit einem schließlich einsetzenden sekundären Versagen der Betazellen. Aufgrund der seit wenigen Jahren bekannten genetischen Ursachen mancher Formen der Erkrankungen kann vermutet werden, dass die bisherige Kategorisierung in primär 2 Formen eines DM eine stark vereinfachende Darstellung der Krankheitsgeschehen ist. Sie beruht letztlich auf den bisher limitierten Möglichkeiten der klinischen Nachweisbarkeit und Wahrnehmung. Aus Beschreibungen über Patienten mit ver-

2 Schwerpunkt 367 schiedenen Chromosomen- bzw. DNA-Veränderungen kann abgeleitet werden, dass neben den bekannten Umwelt- und Lebensstilfaktoren mehr als mindestens 140 unterschiedliche genetische Ursachen an der Entstehung eines DM wirken. DM ist also eigentlich eher eine Beschreibung eines äußerst heterogenen Krankheitsgeschehens mit einem gemeinsamen Leitsymptom, nämlich einem mehr oder minder ausgeprägten erhöhten Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie). Die meisten Formen und Fälle eines DM sind wie die meisten quantitativen biologischen Merkmale multifaktoriell erblich. Dies bedeutet, dass viele verschiedene, zumeist noch unbekannte genetische Faktoren mit einem jeweils geringen Einfluss in Kombination mit Umweltfaktoren zur Entstehung eines DM beitragen. Ist hinsichtlich dieser Faktoren ein gewisser Schwellenwert erreicht, kommt es zur Ausprägung der Erkrankung. Man spricht daher auch von einem Schwellenwerteffekt bei multifaktoriell erblichen Krankheiten. Eine multifaktorielle Genese des DM ist für ca. 95 % der Betroffenen Basis der Erkrankung. Etwa 5 % der Fälle bezogen auf Deutschland beträfe das immerhin bis zu etwa 0,5 Mio. Patienten sind monogen erblicher Ursache. Dies bedeutet, dass eine Veränderung in einem einzigen Gen ausreichend ist, um zur Ausprägung der Erkrankung zu führen. Den monogenen Formen des Diabetes mellitus liegen meist Sekretionsund Entwicklungsstörungen des Pankreas zugrunde. Genetische Ursache, Verlauf, Prognose und Behandlung der verschiedenen Typen sind jedoch sehr heterogen bzw. unterschiedlich. Mit molekulargenetischen Analyseverfahren ist mittlerweile ein eindeutiger Nachweis der Ursache monogen erblicher Formen des DM möglich. Eine solche Diagnostik ist für die betroffenen Patienten und ihre Familie von großer Bedeutung, da ein entsprechender Befund eine verbesserte Behandlung, Prävention und Prognose ermöglicht. Nach derzeitigem Kenntnisstand sind hierfür insbesondere folgende Formen des Diabetes mellitus zu berücksichtigen: MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), mitochondrialer Diabetes mellitus, neonataler Diabetes mellitus, Diabetes mellitus im Rahmen einer Schwangerschaft. Tab. 1 Klinische Indikatoren eines MODY. Keine für T1DM-spezifische Autoimmun-Antikörper nachweisbar Keine Assoziation zu HLA-DR3/DR4 Deutlich messbares C-Peptid Längere Intervalle ohne Insulinbedarf Manifestation meist vor 25. Lebensjahr Hinweis auf autosomal dominante Vererbung Body-Mass-Index (BMI) unter 25 kg/m 2 (schlanke Patienten) Keine Ketoazidose bei Nichtbehandlung Keine Insulinresistenz, sondern Insulin-Segregationsproblem Erstauftreten während einer Schwangerschaft (Gestationsdiabetes) MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) Bei den aktuell bekannten MODY-Formen handelt es sich um solche, die durch Veränderungen (Mutationen) in derzeit 13 identifizierten Genen bedingt sind. Die Proteine, für die diese Gene codieren, sind an der Regulation der Insulinsekretion und -produktion beteiligt. Die verschiedenen MODY-Typen werden weder der T1DM- noch T2DM-Kategorie zugeordnet, sondern als sonstige Diabetesformen klassifiziert. Die Größenordnung der von MODY-Formen Betroffenen kann auf etwa 1 3 % aller Fälle der unter 30-jährigen Diabetespatienten geschätzt werden. Indikatoren, die zu einer klinischen Verdachtsdiagnose führen, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die verschiedenen klinischen Hinweise ergeben sich jedoch nur bei einem Teil der Patienten. Die bisher bekannten MODY-Formen folgen einem autosomal-dominanten Erbgang. Die Feststellung, dass ein solcher Erbgang der Erkrankung in der Familie des Patienten besteht, ist jedoch durch die Häufigkeit eines DM, die scheinbar inkomplette Penetranz bei nicht erfolgter Diagnose einzelner Betroffener oder late onset, also späteres Auftreten der Erkrankung bis hin zum späteren Erwachsenenalter (> 50 Jahre) erschwert [2, 3]. Darüber hinaus ist eine für ein dominant erbliches Merkmal typische Familienanamnese bei mildem Verlauf, geringer Kinderzahl oder durch Spontanmutationen, die mindestens 7 % betragen soll, nicht einfach erkennbar [4]. Somit sind die genannten Symptome nicht für alle Fälle von MODY geeignete Indikatoren. Da auch in Deutschland die Zahl der adipösen Kinder zunimmt, ist bei Hyperglykämie im Kindesalter zunächst immer auch ein T2DM zu berücksichtigen. Adipositas kann mit einer erhöhten Insulinresistenz einhergehen, sodass diese einen MODY präzipitiert oder zu dessen Exazerbation führt. Die Penetranz von MODY wird für die meisten Formen mit % angegeben. Für manche Formen, wie MODY 2, scheint sie deutlich geringer zu sein. Genetische Diagnostik des MODY Der einzige aussagefähige Nachweis eines MODY erfolgt über DNA-Analysen. Hierbei können aktuell bis zu 13 verschiedene Gene untersucht werden, in denen bereits krankheitsspezifische

3 368 Schwerpunkt Tab. 2 MODY-Typen, genetische Ursachen und klinische Hintergrundinformationen [nach 2, 9, 10 12]. Kategorie Gen Pathophysiologie Schweregrad Hyperglykämie MODY 1 HNF4α reduzierte Insulinsekretion schwer, progressiv Angiopathie niedrige Triglyzeride niedrige Apolipoproteine MODY 2 GCK reduzierte Insulinsekretion verminderte Glykogensynthese mild Genmutationen identifiziert wurden. Es ist zu erwarten, dass mit der breiten Anwendung neuer hochparalleler zeit- und kosteneffizienter DNA-Sequenziermethoden (Next Generation Sequenzierung, NGS) zu den bereits bekannten Genen in der näheren Zukunft weitere hinzukommen werden. Die häufigsten Formen eines MODY sind MODY 2 und MODY 3. Sie kommen etwa gleich häufig vor und machen zusammen genommen etwa 80 % aller MODY-Fälle aus. MODY 1 und 5 betreffen ca. 9 % der Patienten. Nach neueren Untersuchungen sind auch alle anderen MODY-Formen nicht so selten, wie bisher angenommen wurde. Bedingt durch die bisher großen Aufwände einer genetischen Diagnostik und den damit verbundenen Kosten, konnte man hierauf mit den verfügbaren Nachweismethoden nicht systematisch untersuchen, sodass bis zu etwa 70 % der Fälle, die klinisch als MODY imponieren, noch ungeklärter Genese sind. Patienten mit MODY 2 werden häufig im Rahmen eines anderen Untersuchungskontextes, z. B. bei orientierenden Screening-Untersuchungen in der Schwangerschaft oder bei einem Infektionsgeschehen, mit dem Zufallsbefund eines erhöhten Blutglukosewertes identifiziert. MODY 2 liegt eine Mutation in einer der beiden Kopien (heterozygot) des Glukokinase-Gens (GCK) zugrunde. Homozygote Formen, also Mutationen in beiden Kopien des Gens, sind in der Regel mit einem persistierenden neonatalen Komplikationen andere Manifestationen Therapieoptionen keine oder extrem selten reduziertes Geburtsgewicht Neugeborene betroffener Mütter: erhöhtes Geburtsgewicht, bei homozyg. Mutation: insulinpfl. DM MODY 3 HNF1α reduzierte Insulinsekretion schwer, progressiv Angio-, Neuro-, Nephropathie renale Glukosurie MODY 4 PDX1 reduzierte Insulinsekretion mild k.a. bei homozyg. Mutation: Pankreasaplasie MODY 5 HNF1β reduzierte Insulinsekretion schwer, progressiv Retinopathie Nierenfehlbildungen Malformation innerer Genitalorgane Sulfonylharnstoff Insulin i.d.r. diätetisch Sulfonylharnstoff Insulin Insulin MODY 6 NEUROD1 reduzierte Insulinsekretion k.a. k.a. k.a. Insulin MODY 7 KLF11 k.a. k.a. k.a. k.a. k.a. MODY 8 CEL Pankreasinsuffizienz mild bis schwer Mikroangiopathie Pankreasinsuffizienz (exokrin) Insulin MODY 9 PAX4 k.a. k.a. k.a. k.a k.a. MODY 10 INS Apoptose der Betazellen mild bis schwer k.a. k.a. diätetisch orale Antidiabetika Insulin MODY 11 BLK Beeinträchtigung Funktion k.a. k.a. k.a. k.a. Betazellen MODY 12 ABCC8 reduzierte Insulinsekretion k.a. k.a k.a. Sulfonylharnstoff MODY 13 KCNJ11 resduzierte Insulinsekretion k.a. k.a. k.a. Sulfonylharnstoff Insulin Dia betes (PNDM) verbunden. Bei MODY 2 ist der Nüchtern-Blutzucker deutlich erhöht, postprandiale Werte normal, und es besteht eine nur gering gestörte Glukosetoleranz. Der HbA 1c -Wert kann um 7 % betragen. Da die körpereigenen sensorischen Messfunktionen für Glukose auf einen höheren Schwellenwert eingestellt zu sein scheinen, kommt es zu einer verzögerten Insulinsekretion. Der Phänotyp ist wenig progredient. Bei Kontrollen der Werte nach Wochen oder auch Monaten sind vergleichbare Ergebnisse messbar. Bei einer gezielten Überprüfung der Familienanamnese wird häufig über Angehörige berichtet, bei denen ein Typ-2-Diabetes bestehe. Eine nicht-medikamentöse Behandlung ist zur Therapie des MODY 2 ausreichend. Neueste Arbeiten belegen, dass eine Therapie mit Insulin oder oralen Antidiabetika keine Verbesserung der Symptomatik bringt [5]. Patienten mit MODY 2 sind trotz eines langjährigen Verlaufs selten von gesundheitlichen Spätfolgen bzw. Komplikationen eines Diabetes betroffen. Die Anzahl nicht diagnostizierter Personen mit einem MODY 2 ist unter anderem auch daher vergleichsweise hoch. MODY 3 ist differenzialdiagnostisch in Betracht zu ziehen, wenn außer den klinischen Indikatoren eines MODY ein starker Anstieg des 2-Stundenwertes der Blutglukose im ogtt und eine ausgeprägte Glukosurie festgestellt wird ( niedrige Nierenschwelle ). Es kommt nicht selten vor, dass bei einem Elternteil ein Diabetes bekannt

4 Schwerpunkt 369 ist, der als T2DM oder als T1DM mit einem sehr niedrigen Insulinbedarf eingeordnet wurde. Beim MODY 3 liegt eine Veränderung im Hepatic nuclear factor 1 alpha (HNF1A)-Gen vor. Das Gen codiert für einen Transkriptionsfaktor, der die Expression des Insulingens reguliert. Diese Diabetesform ist progredient und führt zu einem langsam zunehmenden Verlust der Betazellfunktion und -masse. Ähnlich wie der T2DM verursacht MODY 3 mikrovaskuläre Komplikationen einschließlich Retino-, Nephro- und Neuropathie. Patienten mit MODY 3 sprechen initial meist sehr gut über Jahrzehnte hinweg auf eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen in niedriger Dosierung an. Es besteht die Tendenz dazu, dass bereits vergleichsweise niedrige Dosen hiervon zu einer Hypoglykämie führen. Eine Behandlung mit Metformin ist bei dieser MODY-Form nicht angezeigt. Hierunter ist ein Anstieg der HbA 1c - Werte zu beobachten. Ist letzteres nach Gabe von Metformin tatsächlich der Fall, kann dies als ein weiterer klinischer Hinweis auf einen MODY 3 gewertet werden [6]. Bei Nichtansprechen auf niedrig dosierte Sulfonylharnstoffe wird eine Umstellung auf DPP-4-Hemmer oder Insulin empfohlen. Ein MODY 1 fällt zumeist schon perinatal mit einer Makrosomie bzw. erhöhtem Geburtsgewicht oder einer neonatalen Hypoglykämie auf. MODY 5 imponiert häufiger durch das gleichzeitige Vorhandensein von urogenitalen Fehlbildungen wie Nierenzysten und -hypoplasie, männliche Infertilität sowie beim weiblichen Geschlecht durch eine Fehlbildung der inneren Genitalorgane. MODY 8 ist bisher nur bei Patienten asiatischer und afrikanischer Herkunft beschrieben. Eine kurze Übersicht wichtiger Charakteristika der MODY-Formen ist in Tabelle 2 zusammengefasst. Das Wissen um die genetische Ursache der verschiedenen MODY-Formen lässt verbesserte, weil individuell angepasste Therapieentscheidungen zu. So erfordert ein MODY 2 allenfalls diätetische Maßnahmen. In über 80 % der Fälle wird bei Diagnose eines MODY 2 und 3 eine zuvor unter der Annahme eines anderen Typs eines DM die Therapie umgestellt. So kann häufig auf die Gabe von Insulin über längere Zeit zu Gunsten von Diät oder oralen Antidiabetika verzichtet werden. Bei Personen mit erhöhtem Erkrankungsrisiko, wie Kinder und Geschwister Betroffener, kann eine molekulargenetische Diagnostik potenziell prädiktiv erfolgen, d. h. vor dem Auftreten erster Symptome. Eine solche Diagnostik ist sinnvoll, da durch den Nachweis einer Genmutation eine individuelle Therapie frühzeitig begonnen und somit Spätfolgen der Erkrankung oder nicht adäquaten Therapieformen vorgebeugt werden kann. Tab. 3 Klinische Indikatoren eines neonatalen Diabetes mellitus. Hyperglykämie in ersten 6 Lebensmonaten Sehr niedriges C-Peptid Intrauterine Wachstumsstörungen ( small for date ) Geringes Geburtsgewicht Gedeihstörungen Trinkschwäche Mangel an subkutanem Fettgewebe Mitochondrialer Diabetes Seit 1992 ist bekannt, dass auch Mutationen im mitochondrialen Genom Ursache für eine Diabeteserkrankung sein können (mitochondrialer Diabetes mellitus, MIDM). Mitochondrien, die Kraftwerke der Zelle, befinden sich im Zellzytoplasma. Sie enthalten unabhängig von der DNA im Zellkern der nukleären DNA ein eigenes ringförmiges Genom. Das mitochondriale Genom enthält u. a. die Informationen für die Synthese von Proteinen, die eine Rolle in der Atmungskette spielen. Man kennt inzwischen rund 40 verschiedene Mutationen, die einen mitochondrialen Diabetes verursachen können. Am häufigsten wird über die Mutation A3243G in dem Gen der trna für die Aminosäure Leucin berichtet. Sie wird mit einer Häufigkeit von bis zu 3 % in untersuchten Diabetes-Populationen angegeben [7]. Mitochondrialer Diabetes wird maternal vererbt. Nur betroffene Mütter geben die Veränderung an ihre Kinder weiter. Alle Geschwister eines Patienten mit Diabetes tragen ebenfalls die Veränderung. Ein mitochondrialer Diabetes ist insbesondere dann zu vermuten, wenn neben einer Hyperglykämie Symptome einer Muskelerkrankung (Myopathie) oder andere neurologische Manifestationen z. B. Hör- und Sehstörungen zu beobachten sind. Entsprechend dem Prozentsatz von DNA-Kopien mit und ohne Mutationen in den einzelnen Mitochondrien (Heteroplasmiegrad) kann die Ausprägung eines mitochondrialen Diabetes stark variieren. Mit zunehmendem Alter eines Menschen nimmt die Funktionsfähigkeit der Organellen ab. Dies ist bedingt durch eine hohe Neumutationsrate im Verlauf der Generationen von Zellteilungen und dadurch, dass im mitochondrialen Genom nicht die Reparaturmechanismen zur Verfügung stehen, wie sie im nukleären Genom vorkommen. Es ist daher recht typisch, dass eine auf mitochondriale Schädigung zurückzuführende klinische Symptomatik im Laufe des Lebens stärker ausgeprägt wird. Die Erkrankung tritt dann auf, wenn der Heteroplasmiegrad deutlich über 25 % beträgt. Eine frühzeitige Diagnose der ursächlichen Genveränderung kann den Beginn der Erkrankung und damit den Beginn der Insulintherapie durch präventive Maßnahmen bzw.

5 370 Schwerpunkt Tab. 4 Überblick monogen erbliche, isolierte Formen des neonatalen DM [nach 13, 14]. Gen Erbgang Erkrankung KCNJ11 AD PNDM ABCC8 AD oder AR PNDM INS AD oder AR PNDM GCK AR PNDM PDX1 AR NDM AD: autosomal-dominant, AR: autosomal rezessiv, PNDM: persistierender neonataler DM, : transienter neonataler DM Gaben von CoQ10 und Sulfonylharnstoffen über viele Jahre nach hinten verschieben. Neonataler Diabetes mellitus Bei neonatalen Formen eines DM ist zunächst zu unterscheiden, ob der Diabetes mellitus als ein Symptom unter mehreren im Rahmen eines komplexeren Fehlbildungssyndroms auftritt oder nicht. Von den syndromalen Formen, die z. B. durch das Fehlen oder die Verdoppelung chromosomalen Materials oder auch durch Mutationen in einzelnen Genen verursacht sein können, sind mehr als 100 verschiedene Entitäten beschrieben. Die nicht-komplexe, isolierte Form eines neonatalen Diabetes mellitus (NDM) tritt in den ersten Lebensmonaten als kongenitale Störung der Betazellfunktion auf. Man unterscheidet die transiente () und die persistierende Form (PNDM). Beide zusammen treten in der europäischen Bevölkerung mit einer Häufigkeit von bis zu etwa 1: Lebendgeburten auf [8]. Tabelle 3 gibt einen Überblick der klinischen Indikatoren für neonatalen Diabetes mellitus. Isolierte monogen erbliche Formen des NDM können nach autosomal-dominanten wie auch -rezessiven Erbgängen vererbt werden (Tab. 4). Bild: mauritius images Genetische Diagnostik eines neonatalen Diabetes mellitus Primäre Methode zur Diagnostik einer komplexen syndromalen Form eines NDM ist eine hochauflösende molekulare Chromosomenanalyse (Array-CGH). Darüber hinaus können syndromale Formen durch gezielte Analyse einzelner in diesem Zusammenhang bereits bekannter Gene sowie zunehmend mit NGS-Methoden durch Analyse sämtlicher codierender DNA-Sequenzen ( whole exome -Sequenzierung, WES) diagnostiziert werden. Etwa 50 % aller PNDM-Fälle gehen auf Mutationen im KCNJ11-Gen oder ABCC8-Gen zurück. Von diesen Formen Betroffene sprechen gut auf Sulfonylharnstofftherapie an, während Patienten mit Mutationen im INS-, GCK- oder PDX1-Gen üblicherweise mit Insulin zu therapieren sind. Die Kenntnis des Ergebnisses einer molekulargenetischen Diagnostik unterstützt somit rechtzeitig eine Entscheidungsfindung des behandelnden Klinikers für die beste Therapieoption. Genetische Ursache des transienten neonatalen Diabetes melitus () ist in 70 % der Fälle eine Aberration der chromosomalen Region 6q24. Es liegt eine Überexpression der in diesem Chromosomenbereich befindlichen Gene PLAGL1 (ZAC) und HYMAI vor. Die Überexpression ist entweder bedingt durch eine Hypomethylierung und somit funktionelle Aktivierung der maternalen Genkopie oder durch das doppelte Vorkommen der paternalen Chromosomenkopien bei Abwesenheit eines mütterlichen Allels (paternale uniparentale Disomie, UPD pat). In 26 % der Fälle ist die genetische Ursache eine Mutation im ABCC8- oder KCNJ11-Gen in einer Genkopie. Im Vergleich zu Patienten mit einer dysregulierten 6q24-Region weisen diese Patienten eine spätere Manifestation des Phänotyps auf, das Geburts gewicht ist im Durchschnitt etwas höher, die Remissionsphase tritt später ein und das Auftreten einer Ketoazidose ist wahrscheinlicher. Die Pa tienten sprechen im Allgemeinen auf eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen gut an. Erbliche Formen des Diabetes mellitus in der Schwangerschaft Das Auftreten eines Diabetes mellitus während der Schwangerschaft ist relativ häufig. Klinisch mag es zunächst nicht ohne weitere Informationen und Untersuchungen zu unterscheiden sein, ob es sich um eine Erstmanifestation eines T1DM, T2DM, eines MODY oder eines MIDM handelt. Eine in der Schwangerschaft frühzeitig erfolgte zutreffende Diagnose und eine darauf basierende rechtzeitige sowie auf den Typ des Diabetes adaptierte Therapie sind entscheidend für die Vermeidung klinischer Komplikationen bzw. Fehlbildungen bei dem werdenden Kind. Diese umfassen Entwicklungsdefekte und Malformationen des Herzens, Neuralrohres, Gastrointestinal- und Urogenitaltraktes, faziale Verschlussdefekte (Lippen-Kiefer-Gaumenspalten) sowie Makrosomie. Sind die Nüchternblutzuckerwerte erhöht ( g/dl), die Postprandialwerte jedoch unauffällig, kann initial eine Diagnostik auf MODY 2 diskutiert werden. Sind die Nüchternblutzuckerwerte normal (< 92 g/dl) und es zeigt

6 Schwerpunkt 371 sich ein Anstieg im ogtt, liegt die Vermutung auf MODY 3 nahe. Fazit: Gendiagnostik des monogenen Diabetes mellitus und klinischer Nutzen Eine Unterscheidung der verschiedenen Diabetes-Formen ist eine essenzielle Voraussetzung für eine adäquate Therapie und Prognose des Patienten. Dies ist in besonderem Maße zutreffend für häufige erbliche Diabetesformen wie MODY, von dem ca. 5 % aller Diabetiker betroffen sind. Die Kenntnis der ursächlichen Genveränderung ist eine Voraussetzung dafür, für die Betroffenen bessere Resultate zu erzielen durch: Behandlung vor dem Auftreten erster Symptome (präsymptomatisch), rechtzeitige auf den genetischen Befund abgestimmte Therapie anstatt von trial and error Ansätzen, Identifizierung von Risikopersonen in Familien der Indexpatienten für Angebot präventiver Optionen, genauere Prognose, präzisere Abklärung von Wiederholungsrisiken für Schwangere mit Gestationsdiabetes, Vermeidung von Spätkomplikationen, Vermeidung nicht angezeigter Therapie bei nicht adäquat diagnostizierten Fällen. Mit den sich auch weiterhin rasant entwickelnden neuen Sequenziermethoden, die eine Analyse der gesamten codierenden DNA (whole exome sequencing, WES) bis hin zum Gesamtgenom (whole genome sequencing, WGS) erlauben, werden noch weitere Fortschritte in der Diagnostik erblicher Formen des Diabetes in naher Zukunft möglich werden. Monogenic heritable diabetes mellitus genetic diagnostics Diabetes mellitus (DM) is a symptomatic description of a heterogeneous spectrum of diseases that have a common leading symptom: a more or less elevated level of blood glucose (hyperglycemia). Most forms and cases of DM are multifactorial inherited traits. Approximately 5 % are of monogenic origin. Monogenic forms are MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), mitochondrial DM, neonatal DM, and forms of gestational DM. An explicit proof of the cause of monogenic forms of DM is possible with molecular genetic analyses. Application of molecular genetic diagnostics is for the patients and their family members of importance since respective results allow better decisions for therapy, prevention and prognoses. Key words genetic diagnostics monogenic heritable diabetes mellitus genome based personalized medicine Literatur 1 Rathmann W, Tamayo T. Epidemiologie des Diabetes in Deutschland. 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Daniela Steinberger bio.logis Zentrum für Humangenetik Frankfurter Innovationszentrum Biotechnologie Altenhöferallee Frankfurt am Main daniela.steinberger@bio.logis.de Autorenerklärung Die Autoren wirken am bio.logis Zentrum für Humangenetik, über das mit gendiagnostischen Leistungen eine Teilnahme an der Krankenversorgung erfolgt.