Akne und ihre Behandlungsmöglichkeiten

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1 Fortbildung Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Peer reviewed article R. Böni, J. Hafner, M. Krasovec Dermatologische Klinik, Universitätsspital Zürich Akne und ihre Behandlungsmöglichkeiten Summary Acne and its treatment Acne is a multifactorial disease affecting the pilosebaceous follicles. It is a treatable condition for which the aims of therapy are to reduce social isolation and to prevent or minimise scarring. Propionibacterium acnes is an anaerobic bacterium strongly implicated in the pathogenesis of acne. A gradual increase in the resistance of P. acnes to many antibiotics has been documented in the last decade, and there is thus a growing need to use either appropriate antibiotics or even change the therapeutic strategy in favour of other regimens, i.e. isotretinoin, antiandrogens. A treatment guide is presented and the side-effects of these regimens are discussed. Keywords: acne; treatment; antibiotics; retinoids Zusammenfassung Akne ist eine multifaktorielle Erkankung, die talgdrüsenreiche Hautareale betrifft. Ziel der Aknetherapie ist es, die soziale Isolierung dieser Patienten durch eine sinnvolle Therapiestrategie zu verhindern und die Narbenbildung zu minimieren. Bei der Entwicklung der Akne spielt das anaerobe Bakterium Propionibakterium acnes eine zentrale Rolle. In den letzten Jahrzehnten haben sich zunehmend resistente Stämme entwickelt, so dass die Antibiotikatherapie erschwert wird. Die richtige Wahl des Antibiotikums oder aber der Wechsel auf eine andere Therapiestrategie, beispielsweise auf Isotretinoin oder Antiandrogene, muss deshalb immer häufiger erwogen werden. Durch die vorliegende Arbeit soll eine Therapiehilfe angeboten und auch das Wirkungs- und Nebenwirkungsspektrum dieser neueren Substanzen diskutiert werden. Keywords: Akne; Behandlung; Antibiotika; Retinoide Einleitung Die Akne gehört zu den häufigsten Erkankungen in der Dermatologie und tritt in der Pubertät bei fast jedem Menschen auf, kann aber gelegentlich bis zum 30. Lebensjahr und darüber hinaus persistieren. Akne ist ein polyätiologisches Krankheitsbild und betrifft die talgdrüsenreichen Hautareale wie Gesicht, Prästernalregion, Schulterpartien, Oberarme sowie intertriginöse Regionen. Sie zeichnet sich durch eine übermässige Talgproduktion (Seborrhoe) und follikuläre Proliferations- und Retentionshyperkeratose aus, die zuerst zur Bildung nicht-entzündlicher, kleiner, hautfarbener Hauterhabenheiten führen (Mikrokomedonen, geschlossene Komedonen) (Abb. 1). Später öffnen sich die weissen Komedonen, und zentral entsteht durch die Oxidation von Lipiden und Melanin ein dunkler Pfropf (offene Korrespondenz: PD Dr. Roland Böni Dermatologische Klinik Universitätsspital Zürich Gloriastrasse 31 CH-8091 Zürich rboeni@derm.unizh.ch 1496

2 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 41 Fortbildung Abbildung 1 Acne comedonica. Abbildung 2 Acne papulopustolosa. Komedonen). Im nächsten Stadium entstehen entzündliche Hautveränderungen, Papeln (umschriebene, dauerhaftere Hauterhabenheiten) (Abb. 2), Pusteln (mit Eiter gefüllte Hohlräume), Knoten und schliesslich Narben. Schwere Verläufe der Akne, wie die Acne conglobata (Abb. 3), Acne inversa (intertriginöse Akne) und die Acne fulminans (akute febrile ulzerierende Acne conglobata mit Polyarthralgien und Leukozytose) können sehr entstellend sein und eine nicht zu unterschätzende psychosoziale Belastung darstellen. Bei persistierender Acne conglobata oder Acne inversa muss an die Möglichkeit einer sekundären systemischen Amyloidose gedacht werden. Die fistulierenden intertriginösen Formen der Akne unterscheiden sich in ihrer klinischen Manifestation und der Behandlungsstrategie von den oben besprochenen klassischen Bildern der Akne. Unter dem Begriff Acne inversa werden die Hidradenitis suppurativa axillaris (Abb. 4) und inguinalis, der Pilonidal-Sinus und die Acne sclerotisans nuchae zusammengefasst. Die Pathogenese dieser chronischen Abbildung 3 Acne conglobata. 1497

3 Fortbildung Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 41 Abbildung 4 Hidradenitis suppurativa axillaris. fistulierenden Hauterkrankung in intertriginöser bzw. nuchaler Lokalisation teilt viele Merkmale mit der Pathogenese der klassischen Akne: Retentions-Hyperkeratose der intertriginösen Talg- und Schweissdrüsen und rezidivierenden Entzündungen, die schliesslich in eine chronisch-granulomatöse-fistulierende Reaktion münden. Die Acne inversa kommt isoliert oder in Kombination mit der Acne conglobata vor. Bei der Kombination Acne conglobata, Hidradenitis suppurativa und Acne sclerotisans nuchae wird von einer Akne- Triade, bei zusätzlichem Pilonidalsinus von einer Akne-Tetrade gesprochen. Retroaurikuläre Zysten sind eine weitere Manifestation der Acne inversa. Beim Auftreten einer palmoplantaren Pustulose muss auch an die seltene Möglichkeit des Vorliegens eines SAPHO-Syndroms gedacht werden (Synovitis, Akne, palmoplantare Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis), wobei als Auslöser eine Acne pustulosa in Frage kommt. Allerdings können dieselben Symptome auch bei Acne fulminans auftreten die Schaffung des Begriffs SAPHO erscheint deshalb nicht sinnvoll. Die Akne eine polyätiologische Erkankung: auslösende und begünstigende Faktoren 1498 Tabelle 1 Auslösende Medikamente akneiformer Exantheme. Das zentrale Geschehen in der Pathophysiologie der Akne ist die follikuläre Hyperkeratose. Obwohl die genauen Mechanismen, die für die follikuläre Verhornungsstörung verantwortlich sind, nicht bekannt sind, werden als mögliche Faktoren Störungen in der Keratinexpression, den Keratinozyten-Adhäsionen und ein direkter Einfluss der Androgene auf follikuläre Keratinozyten diskutiert. Das Mikromilieu der Komedonen mit einem hohen Anteil an freien Fettsäuren begünstigt das Wachstum apathogener Standortkeime der Glukokortikoide Androgene orale Kontrazeptiva Vitamine B 1, B 6, B 12, D 2 Lithium PUVA Thyreostatika Ciclosporin A Tetrazykline Phenobarbiturate INH, Ethionamid, Rifampizin Chinin Disulfiram Trimethadion, Diphenylhydantoin, Hydantoinderivate Haut, dem anaeroben Propionibakterium acnes (früher Corynebacterium acnes) und Staphylococcus epidermidis [1]. Deren bakterielle Lipasen spalten die Sebumtriglyzeride zu freien Fettsäuren verschiedenster Kettenlänge, die wiederum die für die Komedonenbildung verantwortliche Proliferations- und Retentions- Hyperkeratose begünstigen. Propioni-Bakterien setzen leukotaktische Faktoren frei, die die Komplementkaskade aktivieren, und spielen somit eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Entzündung. Die Talgdrüsenfollikel sind bei der Akne nahe der Hautoberfläche dicht mit dem dimorphen Hefepilz Pityrosporum ovale (Malassezia furfur) besiedelt, mittlere Follikelabschnitte enthalten hauptsächlich Staphylococcus epidermidis, die tiefen Follikelabschnitte dann Propioni-Bakterien. Propioni-Bakterien bilden Porphyrine und fluoreszieren deshalb im Wood-Licht (UVA- Lampe). Die Talgbildung wird hormonell durch Androgene (Testosteron) gesteuert. Die Umwandlung von Testosteron zu 5α-Dihydrotestosteron, das nach Bindung an ein zytoplasmatisches Rezeptorprotein und Chromatin-Anlagerung die Genexpression und Bildung von Talg stimuliert, ist bei Aknepatienten bis zu 30mal grösser als in der Haut von Nichtaknepatienten [2]. Die iatrogene Verabrei-

4 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 41 Fortbildung chung von Androgenen, Glukokortikoiden, Lithium und einer Reihe weiterer Medikamente kann die Talgdrüsenproduktion anregen und monomorphe, akneiforme Exantheme (Tab. 1) auslösen (Androgene: Doping-Akne, Body- Building-Akne; Glukokortikoide: Steroid- Akne). Aber auch androgenisierende Syndrome, wie das Syndrom polyzystischer Ovarien (Stein-Leventhal) und das Androluteom der Schwangerschaft, können eine Akne induzieren. Wer leidet an Akne? Die Neigung zur Akne ist vererbbar. In einer Studie identischer (eineiiger) Zwillinge zeigte sich, dass zu 97,7% beide Zwillingspaare an Akne litten [3]. Es gibt zusätzliche Hinweise dafür, dass bei speziellen Formen der Akne, wie beispielsweise der Acne fulminans, genetische Faktoren eine Rolle spielen [4]. Generell wird ein autosomal-dominanter Erbgang mit unterschiedlicher Penetranz vermutet. Haben beide Elternteile eine Akne durchgemacht, so liegt die Wahrscheinlichkeit, dass auch das Kind an Pubertätsakne erkankt, bei über 50%. Akne ist nicht nur eine Erkrankung der Pubertät, sondern tritt im Alter von Jahren bei 3% der Männer und bei 5% der Frauen auf [5]. Einige Studien weisen darauf hin, dass das Durchschnittsalter von Aknepatienten in den letzten Jahrzehnten angestiegen ist [6]. Es wird vermutet, dass Akne bei Frauen dieser Altersgruppe durch chronische Stresssituationen zustande kommt, die zur Sekretion adrenaler Androgene und Talgdrüsenhyperplasie mit Entwicklung von Mikrokomedonen führt. Dafür spricht auch, dass in dieser Gruppe erhöhte Serumkortisolwerte nachgewiesen werden konnten [7]. Möglicherweise kommt der zahlenmässige Anstieg der postpubertären Akne aber teilweise auch durch eine erhöhte Bereitschaft zustande, den Arzt aufzusuchen. Diese Hypothese müsste noch in einer grösseren Studie bestätigt werden. Welchen Einfluss hat die Ernährung auf die Akne? Eine verstärkte Aufnahme von Multivitaminsäften (Vitamine B 1, B 6, B 12, D 2 ), halogenierten Sedativa oder jod- und bromhaltigen Nahrungsmitteln sollte vermieden werden, da sie bekanntermassen eine Akne induzieren können. Nahrungsmittel wie Schokolade, Eis, Nüsse oder Fleisch haben keinen Einfluss auf die Menge oder Zusammensetzung des Talgs oder auf die Verhornungstörung der Follikel. Beobachtungen des Patienten sollten aber in jedem Fall ernst genommen werden. Dioxin, eine toxische und karzinogen wirkende Substanz, die bei der Herstellung chlorhaltiger Pestizide und bei der Papierproduktion entsteht, induziert eine schwere Akne [8]. In jüngster Zeit wurde einmal mehr über Dioxin-Aufnahme in der industriellen Tierhaltung berichtet. Dioxin wird, von Tieren über die Nahrungskette einmal aufgenommen, vorwiegend im Fett gelagert und kann so, nach Verzehr kontaminierten, vorwiegend fetthaltigen Fleisches, auch in den Menschen gelangen. Die Bedeutung dieser über die Nahrung aufgenommene Dioxin-Menge ist zum jetzigen Zeitpunkt jedoch nicht abschätzbar. Therapeutische Ansätze der Akne Basistherapie Basistherapie der Acne comedonica bilden keratolytische und antiseptische Lotionen, wobei dem Wirkstoff Benzoylperoxid eine wichtige Rolle zukommt. Zusätzlich können topische Retinoide verwendet werden. Beim Auftreten von Papeln und Pusteln (Acne papulopustulosa) kann ein topisches oder systemisches Antibiotikum angewandt werden. Auf die Problematik der Antibiotikaresistenz von Propionibakterium acnes wird untenstehend näher eingegangen. Von Kosmetikerinnen durchgeführte begleitende Massnahmen beeinhalten Komedonenquetschung, Fruchtsäurepeelings (z.b. mit 25 70% Glykolsäure unter ärztlicher Kontrolle) sowie Ichthyolmasken. Die Acne conglobata bedarf neben der lokalen Basistherapie zur Verhinderung der Narbenbildung einer systemischen sebumsuppressiven Therapie mit Isotretinoin oder einem Antiandrogen (s. unten). 1499

5 Fortbildung Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 41 Therapie abszedierender Knoten und Fistelgänge Systemische Antibiotika sind bei der Acne inversa (Hidradenitis suppurativa, Acne sclerotisans nuchae, Pilonidalsinus, Akne- Triade, Akne-Tetrade) nur dann sinnvoll, wenn es zur relativ seltenen, sekundären bakteriellen Infektion gekommen ist. Abszedierende Knoten und Fistelgänge sprechen am besten auf oral verabreichtes Isotretinoin an vermutlich wegen des anti-inflammatorischen Effekts desselben. Dabei soll initial niedrig dosiert werden (0,5 mg/kg), um die mögliche Entwicklung zur Acne fulminans zu verhindern [9], bis schliesslich die kumulative Gesamtdosis von mg/kg erreicht wird. Die orale Therapie wird idealerweise kombiniert mit intraläsionalen Kortikosteroidinjektionen und topischer antibiotischer Therapie beim Auftreten von Sekundärinfektionen [9]. Persistierende Läsionen müssen exzidiert werden. Die fistulierenden Hautveränderungen der Acne inversa sprechen aber nur bedingt auf Isotretinoin an, indem sie nach einigen Wochen etwas weniger sezernieren. Eine vollständige Abheilung der Hidradenitis suppurativa oder einer Acne sclerotisans nuchae unter Isotretinoin bleibt die Ausnahme. Vor allem bei ausgedehnten Fällen von Acne inversa ist zum Schluss meistens die chirurgische Therapie mit totaler Resektion des befallenen Hautareals und plastisch-chirurgischer Deckung oder anschliessender Per-secundam-Heilung das einzige Behandlungsverfahren, das langfristig zu einer kompletten Abheilung führt. Die Acne sclerotisans nuchae, die bei Schwarzafrikanern gehäuft vorkommt, kann sehr gut mit dem CO 2 -Laser behandelt werden. Wie bereits erwähnt kann eine langjährig unbehandelte Acne inversa zu einer sekundären Amyloidose führen. Behandlung von Aknenarben Die Acne conglobata mit ihrer nodulozystischen Manifestation im Gesicht heilt oft narbig ab. Je länger eine Acne conglobata unbehandelt bleibt, desto mehr ist mit der Entwicklung von Aknenarben zu rechnen. Die psychologische Auswirkung von Aknenarben auf die betroffenen jungen Patienten ist nicht zu unterschätzen. Deshalb muss es ein primäres Ziel jeder Aknetherapie sein, die Entstehung von Aknenarben soweit wie möglich zu verhindern. Seit der Einführung von Isotretinoin sind die Aknenarben auch tatsächlich stark zurückgegangen. In einigen Fällen wird die narbige Abheilung der Akne jedoch nicht ganz zu verhindern sein. Aknenarben sind nur bedingt einer ästhetisch-chirurgischen Therapie zugänglich. Insbesondere durch abrasive Behandlungsmethoden, wie die chemischen Peelings, die klassische Dermabrasio und das moderne Skin-Resurfacing mit dem CO 2 -Laser, kann dennoch in vielen Fällen eine recht befriedigende Verbesserung des Erscheinungsbilds erreicht werden. Diese Methoden können untereinander kombiniert und gewinnbringend auch im Anschluss an eine Exzision oder Stanz- Elevation vereinzelter besonders auffälliger Narben durchgeführt werden. Oft sind aber mehrere Sitzungen notwendig, um die gewünschte Verbesserung herbeizuführen. Es ist sehr wichtig, dass die Patienten während dieser Behandlung eine gute ärztliche Betreuung und Begleitung erfahren und die Erwartungen an das ästhetische Resultat anfangs nicht zu hoch angesetzt werden. Untenstehend werden die einzelnen Substanzgruppen, deren Einsatz und Nebenwirkungsprofile detailliert besprochen. Antibiotika in der Aknetherapie Die Hauptindikationen für den Einsatz von Antibiotika sind die papulopustulöse Akne und allenfalls die superinfizierte Acne conglobata. Ab dem 12. Altersjahr sobald permanente Zähne vorhanden sind können Tetrazykline auch über eine längere Zeitperiode (8 12 Wochen) problemlos verabreicht werden [10]. Aus dieser Gruppe wird das lipophile Minocyclin in peroraler Form (Aknin N, Aknoral, Minac 50, Minocin ) am häufigsten verwendet. Eine gute Alternative bilden topisch angewandte Makrolide wie Erythromycin (Aknemycin, Aknilox-Gel, Eryaknen, Eryderm, Erythrocin, Inderm, Staticin, Stiemycine, Roxythromycin). Das Lincosamid-Antibiotikum Clindamycin (Dalacin T ) kann ebenfalls topisch angewandt werden. Hierzulande als Aknetherapeutikum sehr selten verwendet wird Ofloxacin (Tarivid ), ein Gyrase-Hemmer [11]. Resistenz auf Antibiotika. Was nun? Die zunehmende Resistenzentwicklung von Propioni-Bakterien auf Antibiotika ist alarmierend. Die Resistenz von Propionibacterium acnes gegenüber verschiedenen Antibiotika wurde seit 1976 in systematischen Studien un- 1500

6 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 41 Fortbildung tersucht zeigten Untersuchungen an insgesamt 1000 Aknepatienten keine Antibiotikaresistenz bei Propionibacterium acnes [12]. Die erste Studie, die einen Zusammenhang zwischen Resistenz von P. acnes und schlechtem Ansprechen auf Antibiotika zeigte, wies Resistenzen gegenüber Clindamycin und Erythromycin bei 20% der Patienten nach [13]. In einer Studie an 468 Aknepatienten wurden bei 178 Patienten (38%) resistente Stämme gefunden [14]. Am häufigsten zeigte sich eine Resistenz bei Erythromycin (26,5%) und Tetrazyklinen (13%), und bei einem kleinen Teil der Bakterienstämme auch gegenüber Clindamycin, Doxycyclin und Trimethoprim. Die Resistenz von Propionibacterium acnes stieg zwischen 1978 von 20% auf 62% im Jahre 1996 [14, 15]. Die kontinuierliche Verabreichung von Antibiotika kann daher in vielen Fällen ineffektiv sein. Es ist wichtig, den therapeutischen Effekt von Antibiotika festzuhalten und bei entsprechender Persistenz des klinischen Befunds die Therapie zu ändern. Topische Antibiotika sollten bei Patienten mit Akne nur kurzfristig eingesetzt werden. Resistenz gegenüber Minocyclin hingegen ist noch relativ wenig beschrieben und lag 1995 noch unter 1% [16]. Deshalb wird Minocyclin trotz der teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen (sehr selten Auslösung eines systemischen Lupus erythematosus, pseudomembranöse Kolitis, Pankreatitis, akutes Leberversagen) vermehrt eingesetzt. Bei etwa 50% der engeren Kontaktpersonen bzw. Familienangehörigen jener Patienten, die eine Antibiotikatherapie der Akne erhielten, konnten resistente Stämme nachgewiesen werden. Eine Weiterverbreitung von einmal selektionierten Resistenzgenen in der Bevölkerung kann kaum mehr verhindert werden [17, 18]. Die Resistenz von Staphylococcus epidermidis gegenüber verschiedenen Antibiotika ist möglicherweise ebenfalls von Bedeutung, aber bisher kaum untersucht [11]. Als Alternative zur antibiotischen Therapie bieten sich Retinoide, aber auch keratolytische Substanzen an. So reduziert die topische Anwendung von Benzoylperoxid oder Adapalen in Kombination mit topischen Antibiotika das Resistenzproblem [16]. Retinoide Retinoide sind mit dem Vitamin A verwandte Substanzen und regulieren zelluläre Differenzierungsprozesse. In den letzten Jahrzehnten wurden über 1500 neue Retinoide synthetisiert, wobei Isotretinoin (Roaccutan ) bei der systemischen Behandlung der Akne eingesetzt wird. Isotretinoin sollte nur bei Patienten mit schweren Akneformen (Acne conglobata, schwere Acne papulopustulosa, Acne inversa) eingesetzt werden. Die Wirkung von Isotretinoin wird über einen im Zytoplasma gebildeten Komplex aus der Substanz selbst und dem zytosolischen Vitamin A bindenden Protein (CRABP = «cytosolic retinoic acid-binding protein») entfaltet. Nach Transport in den Zellkern kommt es zur Bindung an nukleäre Retinoidrezeptoren (RAR = «retinoid acid receptor»), die zur Superfamilie der Steroid-/ Schilddrüsenhormon-Rezeptoren gehören [19]. Bisher konnten fünf nukleäre Rezeptoren charakterisiert werden. Drei dieser fünf Rezeptoren (RARα, RARβ, RARγ) besitzen eine hohe Homologie mit anderen nukleären Hormonrezeptoren, während zwei weitere dieser Rezeptoren wesentliche Unterschiede aufweisen (RXRα, RXRβ). In der Haut ist RARγ der wichtigste Rezeptor. In erster Linie beeinflussen die Retinoide Zellproliferation und Differenzierung, wirken sebosuppressiv und keratolytisch, aber auch anti-inflammatorisch. Isotretinoin induziert eine Keratolyse und Atrophie der Epidermis. Dies führt zu einer erhöhten Lichtempflindlichkeit durch Abnahme des Stratum corneum (Lichtschutz!) sowie Juckreiz und Rötung. Zu Therapiebeginn kommt es jeweils innerhalb der ersten Wochen zu einem Aufflammen der Grunderkankung, weshalb die Patienten entsprechend aufgeklärt werden müssen. Obligate unerwünschte Wirkungen beeinhalten Trockenheit der Lippen und der Mund- und Augenschleimhäute. Diese Nebenwirkungen können allerdings durch die Verordnung von z.b. Saliva artificialis, Augentropfen und Pasta cerata (Lippen) weitgehend behoben werden. Weitere, seltenere Nebenwirkungen sind verminderte Nachtsicht (okuläre Toxizität), Nagelwallentzündungen, Pigmentverschiebungen, intestinale Reizzustände, Muskel- und Gelenkschmerzen sowie Haarverlust. Es besteht eine Infektneigung für Staphylococcus aureus (sogenannte Impetiginisation). Die orale Therapie mit Isotretinoin setzt eine sichere Schwangerschaftsverhütung voraus, die einen Monat vor, während, und einen Monat nach der oralen Isotretinoin-Therapie erfolgen soll. Die einmonatige Kontrazeptionszeit ist bereits eine Sicherheitszone, da gezeigt wurde, dass die Plasmakonzentration von Isotretinoin innerhalb von 10 Tagen nach Absetzen der Medikation unter die nachweisbare Menge sinkt [20]. Die Teratogenität von Isotretinoin (Malformationen des Gesichts, Zen- 1501

7 Fortbildung Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 41 tralnervensystems, Herzens) wird in utero auf etwa 15 bis 45% geschätzt, verbunden mit der zentralen Rolle, die Vitamin A und seine Derivate in der Morphogenese spielen, wobei das Risiko im ersten Trimester der Schwangerschaft am höchsten ist. Laborchemisch sind eine medikamentöse Hepatitis (Bestimmung der Leberenzyme) und eine Hyperlipidämie die wichtigsten Nebenwirkungen von Isotretinoin. Infolge des Anstiegs der Blutfette sind folgende Blutuntersuchungen empfohlen: vor der Therapie, dann im ersten Halbjahr monatlich, danach dreimonatliche Kontrolle von Blutbild, Differentialblutbild und Lipiden (Triglyzeride, Cholesterin, HDL-Cholesterin). Vor der Therapie soll eine Schwangerschaft mittels Test ausgeschlossen werden. Mehrere Studien haben zeigen können, dass die Anwendung von Isotretinoin im Vergleich zu antibiotischen Behandlungsansätzen bis zu 60% kostensparender ist [21]. Die Rezidivrate nach Behandlung mit Isotretinoin ist bei jüngeren Aknepatienten höher verglichen mit älteren Individuen. Dies gilt auch für Patienten mit erhöhten Androgenspiegeln. Patienten mit abszedierenden Fisteln oder mit Acne inversa sprechen schlecht auf Retinoide an. Bei Patienten mit hämorrhagischen oder mit Krusten belegten Läsionen muss Isotretinoin zu Beginn niedrig dosiert werden (0,1 0,25 mg/kg) wegen der Gefahr des Übergangs in Acne fulminans [9]. Wurden Retinoide ursprünglich in der Aknebehandlung systemisch verabreicht, sind seit mehreren Jahren einige Substanzen dieser Gruppe auch zur Lokalbehandlung erhältlich und als Basistherapie der Akne sehr gut wirksam. Retinaldehyd Retinaldehyd ist ein natürlicher Metabolit von Beta-Caroten und Vitamin-A-Säure. Auch bei grossflächiger topischer Anwendung steigen die Plasmaretinoide nicht an [22]. Wie die Vitamin-A-Säure zeigt Retinaldehyd einen zuverlässigen komedolytischen Effekt, wobei es aber die Haut weniger reizt [23]. In vivo wird Retinaldehyd in Vitamin-A-Säure umgewandelt und ist daher in der Lage, an nukleäre Retin- Rezeptoren zu binden [22]. Adapalene Adapalene (Differin ) ist ein synthetisches Naptholsäurederivat mit einem Wirkungsspektrum, das den Retinoiden ähnlich ist. Es wird als wässriges Gel oder in alkoholischer Lösung für die Lokaltherapie der Akne verwendet. Adapalene zeigt eine hohe Affinität zu RARβ und RARγ, hingegen eine niedrige Affinität zu RARα. Damit kommt es zur Inhibition des Zellzyklus, die gegenüber Tretinoin bei Zellkulturen etwa dreifach erhöht ist [24], und zur Reduktion von Komedonen und Verbreiterung der Epidermis [24]. Adapalene bindet im Gegensatz zu Tretinoin nicht an das zytostolische Protein (CRABP). Es entfaltet seine Wirkung über einen noch unbekannten Mechanismus. In normaler Haut war Adapalene weniger effektiv auf die Zellproliferation und Entdifferenzierung der Zellen als Tretinoin [25]. Bei milder Akne ist Adapalene hingegen eine gute Alternative zu topischem Tretinoin (0,025%) bei etwas besserer Verträglichkeit [26]. Tabelle 2 Leitsätze der Aknebehandlung. Basistherapie der Akne bilden keratolytische und antiseptische Lotionen (Benzoylperoxid) sowie topische Retinoide. Topische Antibiotika sollten mit Benzoylperoxid kombiniert werden. Dadurch wird die Resistenzbildung von Propionibacterium acnes reduziert. Eine Isotretinoin-Therapie sollte bis zur kumulativen Dosis von mg/kg KG zu Ende geführt werden (Beginn mit 0,5 1 mg/kg KG/d). Eine wirksame Kontrazeption muss mindestens einen Monat vor, während und mindestens einen Monat nach der Isotretinoin-Behandlung wegen des teratogenen Risikos für den Feten durchgeführt werden. Bei akuten Formen der Akne mit hämorrhagischen Läsionen und Krusten muss Isotretinoin initial niedrig dosiert werden (0,1 0,25 mg/kg KG). Hohe Anfangsdosierungen können eine Acne fulminans auslösen. Keine gleichzeitige systemische Verabreichung von Isotretinoin und Tetrazyklinen wegen möglicher intrakranieller Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri). Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat und Isotretinoin erhöht das Risiko der Hepatotoxizität. Fistulierende intertriginöse Formen der Akne können präoperativ mit Isotretinoin vorbehandelt werden. 1502

8 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 41 Fortbildung Antiandrogene bei Frauen Antiandrogene interagieren selektiv mit Androgen-Rezeptoren und verhindern so die Bindung von Androgenen. Sie hemmen kompetitiv Testosteron und Dihydroxytestosteron. Antiandrogene sind eine heterogene Gruppe von Substanzen mit verschiedenen chemischen Strukturen und einem vielfältigen Aktionsspektrum und werden bei Frauen zur Behandlung des Syndroms polyzystischer Ovarien (Stein-Leventhal), kongenitaler adrenaler Hyperplasie, idiopathischem Hirsutismus, Akne, Seborrhoe und androgenetischer Alopezie eingesetzt. Zu den steroidalen Antiandrogenen gehört das Gestagen Cyproteronacetat, das zusätzlich eine milde Glukokortikoid-Wirkung hat. Cyproteronacetat wird üblicherweise in Kombination (Diane 35 ) mit einem Östrogen (Ethinyl-Oestradiol) kombiniert als Kontrazeptivum eingesetzt. Nicht nur Cyproteronacetat, sondern auch Östrogene haben eine hemmende Wirkung auf die Talgdrüse [27]. Damit eignen sich diese beiden Substanzen in Kombination zur Behandlung von Hirsutismus und Akne. Nebenwirkungen von Cyproteronacetat beeinhalten Müdigkeit, Gewichtszunahme, verminderte Libido, Nausea, Brustund Kopfschmerzen. Einige dieser Nebenwirkungen können aber durch die Zugabe von Östrogen weitgehend verhindert werden [27]. Literatur 1 Leyden JJ, Nordstrom KM, McGinley KJ. Cutaneous microbiology. In: Goldsmith LA, editor. Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin. Oxford, New York: Lippincott;1991. p Hay JB, Hodgkins MB. Metabolism of androgens by human skin in acne. Br J Dermatol 1974;91: Cunliffe WJ. Natural history of acne. In: Plewisg G, Marks R, editors. Acne and related disorders. London: Martin Dunitz; 1989: Gonzales T, Gantes M, Bustabab S. Acne fulminans associated with arthritis in monozygotic twins. J Rheumatol 1985;12: Cunliffe WJ, Gould DJ. Prevalence of facial acne vulgaris in late adolescence and in adults. 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