Rheumatoide Arthritis ein Handbuch

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1 Elke M. M. Meier Rheumatoide Arthritis ein Handbuch Rheumatoide Arthritis ein Handbuch Elke M. M. Meier Mit einem Vorwort von Professor Alan Tyndall

2 Danksagung Besonders danken möchte ich Professor Alan Tyndall von der Universität Basel für die Bereitstellung der klinischen Bilder, für das Lesen und Korrigieren dieses Handbuchs und seinen wertvollen Rat. Mein Dank gilt auch Nina Olschowka von Phadia (jetzt Thermo Fisher Scientific) für die detaillierten Korrekturen und ihre hilfreiche Unterstützung. Übersetzung aus dem Englischen von Katja Gromann, Freiburg 3. Ausgabe 2011 by Phadia GmbH Munzinger Straße 7, D Freiburg

3 Rheumatoide Arthritis ein Handbuch Elke M.M. Meier mit einem Vorwort von Professor Alan Tyndall

4 Vorwort Die frühzeitige Diagnose von rheumatoider Arthritis (RA) hat seit Beginn des neuen Jahrtausends aufgrund der Verfügbarkeit effektiver Basismedikamente (engl.: disease modifying agents) eine hohe Priorität erlangt. Diese Medikamente verbessern nicht nur das Wohlbefinden des Patienten, sondern können auch den Krankheitsverlauf und die damit verbundenen Gelenkschädigungen entscheidend positiv beeinflussen. Das so genannte Window of Opportunities für eine Therapieentscheidung bleibt in vielen Fällen nicht lange offen. Die ACR-Kriterien für die Diagnose und Klassifizierung von rheumatoider Arthritis wurden für die manifeste Erkrankung entwickelt, es fehlt ihnen jedoch die Sensitivität für Synovitis im Frühstadium, bei der einige Patienten einen selbstbegrenzenden und nicht destruktiven Verlauf erleben, andere jedoch eine Bindegewebe erkrankung wie SLE entwickeln. Der klassische IgM-Antikörper-Rheumafaktor bleibt auch weiterhin der goldene Standard für das Bekräftigen von Diagnosen und Aufstellen von Prognosen, er ist jedoch von geringer Spezifität und kann bei früher RA noch negativ sein oder auch nie positiv werden. Aus diesem Grund bedeutet die Entwicklung des Anti-CCP- Antikörper-Assays (CCP: cyclische citrullinierte Peptide) für den Arzt einen großen Fortschritt, denn er muss bereits früh entscheiden, ob er symptomatisch behandeln kann oder sofort eine aggressive Behandlungsstrategie einleiten muss. Bereits bei ihrer ersten Beschreibung im Jahr 1998 wurde die Bedeutung bestimmter Antikörper für die Diagnostik im Bereich der RA deutlich. Damals fanden Schellekens und Mitarbeiter im Serum von RA-Patienten spezifische Antikörper, die gegen synthetische Peptide gerichtet waren, welche die Aminosäure Citrullin (ein Argininrest, der nach der Translation modifiziert wird) enthielten. Hoch gereinigt reagieren diese Antikörper auch auf Epitope in Keratin und Filaggrin. Ob sie uns Informationen über die 3

5 Ursachen von RA liefern können, bleibt eine kritische und zugleich faszinierende Frage der Grundlagenforschung, die derzeit intensiv untersucht wird. Ungeachtet dieser ätiologischen Frage hat der CCP-Antikörpertest in der Klinik längst Einzug gehalten, insbesondere bei Fällen mit negativem Rheumafaktor. Bei diesem Test handelt es sich um ein Verfahren, das ebenso sensitiv wie der klassische Rheumafaktor ist, aber eine höhere Spezifität besitzt. Das vorliegende Handbuch führt prägnant und übersichtlich durch eine klinisch orientierte Tour der entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, wobei besonderes Augenmerk auf den Einsatz von Anti-CCP-Tests gelegt wird. Alan Tyndall Professor und Leiter der Rheumatologischen Universitätsklinik, Universität Basel 4

6 Inhalt Vorwort 3 Vorbemerkung 9 1. Was ist rheumatoide Arthritis? Definition Epidemiologie Symptome und Diagnose Therapie DMARDs (LWAR) NSAIDs (NSAR) Zytostatika/Immunsuppressiva TNFα-Hemmer Kortikosteroide Basismerkmale der serologischen Analyse von RA Einführung Was ist ein Rheumafaktor? Was sind Anti-CCP-Antikörper? Rheumafaktor als Hilfe bei der Diagnose von RA Anti-CCP-Antikörper als Hilfe bei der Diagnose von RA Vorhersagewert von RF und Anti-CCP-Antikörpern Aktuelle Diagnostik auf dem Gebiet der RA Einführung Häufige Differenzialdiagnosen Bindegewebeerkrankungen SLE 69 5

7 Inhalt Sklerodermie (Systemische Sklerose) Polymyositis/Dermatomyositis Undifferenzierte Bindegewebeerkrankung (UCTD: Undifferentiated Connective Tissue Disease) Seronegative Spondylarthropathie Spondylitis ankylosans Reaktive Arthritis (Reiter-Krankheit) Arthritis psoriatica Entzündliche Darmerkrankung Bakterielle (infektiöse) Arthritis Virale Arthritis Osteoarthritis Gicht (Arthritis urica) CPPD-Ablagerungskrankheit (CPPD: Calciumpyrophosphat-Dihydrat) Fibromyalgie Polymyalgia rheumatica Behçet-Krankheit Lyme-Arthritis Glukokortikoid-Entzugssyndrom Weitere medizinische Gegebenheiten, die mit Arthropathie einhergehen können Zusammenfassung 129 Quellen 131 Index 143 6

8 Liste der Abkürzungen ACR American College of Rheumatology (Amerikanische Gesellschaft für Rheumatologie) AKA Anti-Keratin-Antikörper ANA Antinukleäre Antikörper APF Antiperinukleärer Faktor ASCA Anti-Saccharomyces-cerevisiae-Antikörper B-Zellen Lymphozyten, die sich im Bursaäquivalent bilden BiP Schwerketten-Bindungsprotein BSG Blut(körperchen)senkungsgeschwindigkeit CCP Cyclisches citrulliniertes Peptid CENP-B Zentromer-Bindungsprotein COX Cyclooxygenase CPPD Calciumpyrophosphat-Dihydrat CRP C-reaktives Protein DAS Disease Activity Score (Krankheitsaktivitätsindex) DIP Distales Interphalangealgelenk (Endgelenk von Fingern und Zehen) DMARD Disease Modifying Antirheumatic Drug (dt.: krankheitsmodifizierende Antirheumatika; LWAR: Langwirksame Antirheumatika) Fab Antigen-bindendes Fragment von Immunglobulinen (engl.: fragment antigen binding) Fc Kristallisierbares Fragment von Immunoglobulinen (frz.: fragment crystalline) HAQ Health Assessment Questionnaire (Fragebogen zur Selbsteinschätzung durch Patienten) HEp-2 Humane Epitheloidzelllinie HLA Human Leukocyte Antigen (engl.) IBD Entzündliche Darmerkrankung (eng.: inflammatory bowel disease) 7

9 Liste der Abkürzungen IIF Indirekte Immunfluoreszenz IL-1 Interleukin 1 MCP Metacarpophalangealgelenk (Gelenk der Mittelhand) MRI Magnetic Resonance Imaging (dt.: Magnetresonanz- Tomographie) MTP Metatarsophalangealgelenk (Gelenk des Mittelfußes) NK-Zelle Natürliche Killerzelle NMR Nuclear Magnetic Resonance (dt.: Kernspinresonanz) NSAID Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug (dt.: Nicht-steroidale Antirheumatika: NSAR) PAD Peptidylarginindesaminase p-anca Perinukleäre, antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (engl.: perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) PIP Proximales Interphalangealgelenk (Mittelgelenk von Fingern und Zehen) PMR Polymyalgia rheumatica RA Rheumatoide Arthritis RF Rheumafaktor SLE Systemischer Lupus erythematodes TNF Tumor-Nekrose-Faktor Topo I Topoisomerase I (Scl-70) 8

10 Vorbemerkung Die rheumatoide Arthritis, im deutschen Sprachgebrauch auch chronische Polyarthritis (cp) genannt, war bereits im Altertum bekannt. Paläopathologische Untersuchungen von 3000 bis 5000 Jahre alten Proben lieferten Hinweise darauf, dass bereits die Ureinwohner Nordamerikas an rheumatoider Arthritis gelitten hatten. Beweise für rheumatoide Arthritis in Europa tauchten erstmals in der Kunst des frühen 17. Jahrhunderts, möglicherweise bereits des 15. Jahrhunderts auf. Definiert wurde die Krankheit erstmals im Jahre 1859 von Garrod. Heutzutage stellt die rheumatoide Arthritis eine weit verbreitete, häufig zur Invalidität führende Krankheit mit erheblichen Auswirkungen auf das Gesundheitsweisen dar. Insbesondere im Frühstadium bleibt die Diagnose dieser Krankheit jedoch schwierig, und es sind dringend zusätzliche, effiziente Diagnosemittel erforderlich. Im Jahr 1998 beschrieben Schellekens und Mit - arbeiter einen neuen Marker-Antikörper für rheumatoide Arthritis (Anti-CCP-Antikörper). Seitdem wurde diesen Antikörpern viel Beachtung geschenkt. Zahlreiche Studien führten zu vielversprechenden Ergebnissen, und der Assay wurde im Mikro titerplattenformat vermarktet. Als Folge dieser Entwicklung lancierte Phadia (jetzt Thermo Fisher Scientific) im November 2004 einen Anti-CCP-Antikörper-Assay im EliA Format. Dieses Ereignis ermutigte uns dazu, dieses Handbuch zu schreiben. Im ersten Kapitel wird eine kurze Einführung in die rheumatoide Arthritis gegeben. Im zweiten Kapitel werden grundlegende Merkmale sowie das diagnostische Potential von Anti- CCP-Antikörpern im Vergleich zum Rheumafaktor näher untersucht. Im dritten Kapitel werden schließlich die grundlegenden Aspekte der aktuellen Diagnostik (einschließlich der wichtigsten Differenzialdiagnosen) dargestellt. Das Handbuch richtet sich an Interessierte, die sich insbesondere über diese neue, aufregende Möglichkeit im Bereich der RA-Diagnostik informieren wollen. Ziel ist dabei nicht die Vollständigkeit der Informationen, sondern vielmehr die Anregung, sich näher mit diesem Thema zu befassen. 9

11 1 Was ist rheumatoide Arthritis? 1.1 Definition Arthritis bedeutet wörtlich Entzündung des Gelenks (griech.: arthron = Gelenk; -itis = Entzündung). Da verschiedene Faktoren zu einer Gelenkentzündung führen können, gibt es viele Arten von Arthritis, wie beispielsweise Osteoarthritis, Arthritis psoriatica, rheumatoide Arthritis oder Gicht. Wenn die Diagnose von rheumatoider Arthritis (der häufigsten Form von entzündlichen Gelenkerkrankungen) gestellt werden soll, müssen alle anderen Formen von Arthritis ausgeschlossen werden. Eine umfassende Liste hierzu finden Sie in Kapitel 3.2, Häufige Differenzialdiagnosen. Die richtige Diagnose rheumatoider Arthritis stellt für jeden Arzt eine echte Herausforderung dar. Unter rheumatoider Arthritis (RA) versteht man eine chronische, systemische Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem das Gewebe des Erkrankten selbst angreift. Sie kann aufgrund chronischer Entzündungen zu schweren Schädigungen der Gelenke (z. B. der Hände und Füße) führen. RA ist gekennzeichnet durch symmetrische, erodierende Gelenksynovitis (Entzündung der Synovialis, einer Gewebeschicht, die die Gelenke umgibt und schmiert). Da es sich um eine systemische Krankheit handelt, können darüber hinaus zahlreiche andere Organsysteme betroffen sein, wie z. B. Herz, Lunge, Haut oder Augen (siehe Kap. 1.3, Symptome und Diagnose ). Infektiöse Agenzien wie Bakterien (Mykoplasma, Mykobakterien, Enterobakterien) oder Viren (Retrovirus, Herpes-Virus, Epstein-Barr-Virus, Rubella, Parvovirus) wurden bereits in die Ätiologie miteinbezogen, bisher ist deren Beteiligung jedoch nicht erwiesen. Der starke HLA-Bezug (siehe Kap. 1.2, Epidemiologie ) stützt die These, dass Antigenerkennungsprozesse eine Rolle spielen könnten. Dies scheint nachvollziehbar, da bei Autoimmunerkrankungen die Differenzierung zwischen körpereigenen und fremden Substanzen (Fremdeindringlingen wie Bakterien oder Viren) gestört ist. Ebenfalls diskutiert wird die Beteiligung freier Radikale an der Pathogenese. Die Ätiologie muss jedoch weiterhin 10

12 als ungeklärt gelten. Die Auslöser der RA lassen sich nur schwer untersuchen. Vermutet werden physische oder emotionale Traumata, Infektionen und Impfungen. Keiner dieser Faktoren konnte jedoch bisher wissenschaftlich untermauert werden. Derzeit ist keine Heilung der rheumatoiden Arthritis möglich. Die heutigen Behandlungsmethoden sind darauf ausgelegt, Schmerzen zu lindern, die Entzündung abzumildern, die Gelenkzerstörung zu verlangsamen oder zu stoppen und die Funktionskapazität zu verbessern (siehe Kap. 1.4, Therapie ). Auf den Punkt gebracht Definition: Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische, systemische Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem des Patienten das körpereigene Gewebe angreift. Sie ist gekennzeichnet durch symmetrische, erodierende Gelenksynovitis. Die Ätiologie ist ungeklärt, die Beteiligung von Bakterien und Viren wird jedoch untersucht. 1.2 Epidemiologie Rheumatoide Arthritis ist die häufigste Form entzündlicher Gelenkerkrankungen und kommt weltweit bei 0,8 1 % der Allgemeinbevölkerung vor. In den USA sind 2,1 Millionen Menschen betroffen, weltweit gibt es 165 Millionen RA-Patienten. Die Prävalenz ist bei der indianischen Bevölkerung Nordamerikas höher und in bestimmten Gebieten Italiens und Europas niedriger. Bei den Indianern liegt die Prävalenz bei 3,5 % bis 5,3 %. In den ländlichen Gebieten Südafrikas und in China ist die RA hingegen außergewöhnlich selten verbreitet. Frauen sind zwei bis vier Mal häufiger betroffen als Männer. Die Prävalenz steigt mit dem Alter und erreicht bei Frauen über 55 einen Wert von 5 %. In den USA verursachte die rheumatoide Arthritis im Jahr 1992 aufgrund von Produktivitätsverlust und medizinischer Versorgung Kosten von ungefähr 65 Milliarden US-Dollar bzw. 0,3 % des Bruttoinlands- 11

13 1. Was ist rheumatoide Arthritis? produkts. Die direkten medizinischen Kosten für Patienten mit RA im Frühstadium beliefen sich Berichten zufolge auf durchschnittlich US-Dollar pro Krankheitsfall und Jahr, während die indirekten Kosten bei durchschnittlich US-Dollar pro Fall und Jahr lagen. 50 % der RA-Patienten erleben in den ersten beiden Jahren der Krankheit eine zunehmende Einschränkung der Funktionskapazität und gelten innerhalb von 10 Jahren als funktionell schwer beeinträchtigt und arbeitsunfähig. Jüngere Ergebnisse zeigen, dass RA möglicherweise mit einer verkürzten Lebensdauer in Zusammenhang steht. Berichten zufolge müssen RA-Patienten mit einer um 3 bis 10 Jahre verkürzten Lebenserwartung rechnen. Bei Erwachsenen liegt die Inzidenz neuer Fälle bei circa 10 20/ /Jahr bei Männern und bei 20 40/ /Jahr bei Frauen. Sie steigt mit dem Lebensalter. Im Gegensatz zur Inzidenz von Diabetes Typ I wurde bei der Inzidenzrate von rheumatoider Arthritis im Verlauf der letzten 40 Jahre ein Rückgang verzeichnet. Die Inzidenzrate von rheumatoider Arthritis hängt von verschiedenen Variablen ab. Sie ändert sich nicht nur mit der geografischen Lokalisation, mit Geschlecht und Alter, sondern auch mit dem Zeitraum zwischen dem erstmaligen Auftreten einer undifferenzierten rheumatoiden Erkrankung und der Manifestation (30,8/ bei Frauen und 12,7/ bei Männern nach einer Verlaufsbeobachtung von einem Jahr im Vergleich zu 54,0/ bei Frauen und 24,5/ bei Männern nach einer Verlaufsbeobachtung von 5 Jahren laut einer 1999 durchgeführten Studie). Eine genauere Einschätzung der Inzidenzrate von rheumatoider Arthritis erfordert eine langfristige Verlaufsbeobachtung von Patienten mit undifferenzierter entzündlicher Polyarthritis. Ferner tritt die RA in der nördlichen Hemisphäre im Winter häufiger erstmalig auf als im Sommer. Rheumatoide Arthritis weist einen starken Zusammenhang mit dem Klasse-II-Haupthistokompatibilitätskomplex (Human Leukocyte Antigen: HLA) auf, der auf Chromosom 6 lokalisiert ist. Dieses dimere Protein ist an der Interaktion zwischen T-Lymphozyten und Antigen-präsentierenden Zellen beteiligt (Antigenpräsentation). Die Anfälligkeit für RA wurde einer Sequenz des HLA-DRB1-Moleküls zugeordnet ( gemeinsames 12

14 1. Was ist rheumatoide Arthritis? Epitop, Suszeptivitätskassette ). Diese Sequenz ist identisch mit einer Sequenz im Glykoprotein(gp)110 des Epstein-Barr-Virus, der in gewissem Zusammenhang mit der Pathogenese von RA steht. Immunkomplexe, die gp110 enthalten, binden sich an spezifische B-Zellen, die sie den T-Zellen präsentieren und von spezifischen T-Zellen Hilfe erhalten. Im Rahmen einer Studie an der Mayo Clinic in den USA trugen 68 % der bezüglich des Rheumafaktors seronegativen Patienten das gemeinsame Epitop im Vergleich zu 97 % der Patienten, die seropositiv waren. Die RA-assoziierten HLA-Typen sind bei Nordeuropäern und Amerikanern HLA-DR4, Dw4 (HLA-DRB1*0401), HLA-DR4, Dw14 (HLA-DRB1*0404) und HLA-DR1, Dw1 (HLA-DRB1*0101), bei Italienern, in Israel lebenden Juden und einigen Hispanoamerikanern ist es der Typ HLA-DR1, Dw1 (HLA-DRB1*0101) und bei den Yakima- Indianern am Nordwestpazifik ist es HLA-DR6, Dw16 (HLA- DRB1*1402). HLA-DR4 kann bei bis zu 70 % der Patienten mit RA vorhanden sein. Eine gewisse familiär bedingte Häufung von RA konnte zwar festgestellt werden, ist jedoch nicht stark ausgeprägt. Der Vergleich von monozygoten und dizygoten Zwillingen im Rahmen einer Studie ergab eine 3 bis 4 Mal höhere Konkordanz von RA, was auf eine erhebliche Bedeutung genetischer Faktoren für die Erkrankung schließen lässt. Auf den Punkt gebracht Epidemiologie Rheumatoide Arthritis ist die häufigste Form entzündlicher Gelenkerkrankungen, an der 0,8 bis 1 % der Allgemeinbevölkerung leiden. Die Wahrscheinlichkeit, an RA zu erkranken, ist bei Frauen zwei bis vier Mal höher als bei Männern. Die Prävalenz steigt mit dem Alter und erreicht 5 % bei Frauen über 55 Jahren. Rheumatoide Arthritis steht in engem Zusammenhang mit dem Klasse-II- Haupthistokompatibilitätskomplex (Human Leukocyte Antigen: HLA). Eine familiär bedingte Häufung von RA ist erkennbar, allerdings nur in geringem Maße. 13

15 1. Was ist rheumatoide Arthritis? 1.3 Symptome und Diagnose Die Diagnose von RA erfolgt im Wesentlichen nach klinischen Gesichtspunkten. Der serologische Nachweis kann jedoch als zusätzlich stützender Wert dienen. Die Krankheit beginnt in wenigen Fällen (bei 8 5 %) plötzlich (innerhalb eines Zeitraums von 24 bis 48 Stunden). Typischerweise (bei % aller Fälle) entwickelt sich die RA jedoch insidiös über einen Zeitraum von mehreren Wochen. Bei % der Patienten wird ein intermittierender Krankheitsbeginn beobachtet. Die ersten Symptome können systemisch oder artikulär auftreten. Manche Patienten beklagen als erste Symptome Müdigkeit, Unwohlsein oder diffuse Schmerzen des Bewegungsapparats. Häufig bemerken Patienten zuerst die Morgensteifigkeit in einem oder mehreren Gelenken, die normalerweise von Schwellungen, Schmerzen bei Bewegung und Druckempfindlichkeit der Gelenke begleitet wird. Damit einhergehen kann die lokale Überwärmung, Erytheme treten jedoch nicht auf. Die Morgensteifigkeit ist wahrscheinlich auf die Ansammlung von Ödemflüssigkeit während des Schlafens zurückzuführen. Die Abb. 1.1: Rheumatoide Arthritis im Frühstadium mit Schwellungen der proximalen Interphalangealgelenke, die zum spindelförmigen Aussehen der Finger führen 14

16 1. Was ist rheumatoide Arthritis? Abb. 1.2: Rheumatoide Arthritis im Spätstadium mit Zeichen einer chronischen Schwellung im Handgelenk, dem Metacarpophalangealgelenk (Mittelhandgelenk) und in den proximalen Interphalangealgelenken sowie eine sichtbare Atrophie der Musculi interossei Dauer der Morgensteifigkeit in Minuten und die Messung der Kraft beim Greifen (engl.: grip strength) sind häufig verwendete Indizes der Krankheitsaktivität. Die Anzahl der betroffenen Gelenke ist äußerst variabel, aber in nahezu allen Fällen führt der Krankheitsprozess schließlich zur polyartikulären Ausprägung. Die durchschnittliche Verzögerung nach erstmaligem Auftreten der Erkrankung bis zur Diagnose beträgt 9 Monate. Im typischen Fall tritt die entzündliche Polyarthritis beidseitig und symmetrisch auf und betrifft kleine und große Gelenke in den oberen und unteren Extremitäten. Das Achsenskelett bleibt mit Ausnahme der Halswirbelsäule verschont. Bei den meisten Patienten sind anfangs die kleinen, proximalen Gelenke von Fingern und Zehen sowie Fuß- oder Handgelenke betroffen. Die Schwellungen der proximalen, nicht aber der distalen Interphalangealgelenke (Grund- und Mittelgelenke von Fingern und Zehen) und der Gelenke der Mittelhand verleihen den Fingern ein spindelförmiges Aussehen (siehe Abb. 1.1 und 1.2). Im Verlauf der Krankheit werden auch Knie (bei 80 % der Patienten), 15

17 1. Was ist rheumatoide Arthritis? Abb. 1.3: Histologie von Rheumaknoten: der zentrale Nekrosebereich ist von einer Fibroblastenschicht umgeben Ellenbogen, Schultern (bei 60 % der Patienten) und die Halswirbelsäule (bei % der Patienten) in Mitleidenschaft gezogen. Die Entzündung konzentriert sich typischerweise auf die Synovialmembran. Sie wird begleitet von einer vermehrten Proliferation von Synovialdeckzellen und einem verstärkten Abziehen von Synovialzellen aus dem Knochenmark. Hierdurch wird die Synovialschicht in Falten geworfen, was zu der für RA charakteristischen Synovialproliferation führt. Darüber hinaus findet ein massiver Zustrom von Leukozyten in das Synovialstroma statt. Zu den bei RA auftretenden Gelenkschädigungen gehören Knorpelabbau, Knochenerosionen und Schädigungen von Sehnen und Bändern. Der Pannus bildet ein destruktives Element in der rheumatoiden Synovialis. Es handelt sich hierbei um eine Fibroblasten Abb. 1.4: Histologisches Detail eines Rheumaknotens Nekrotischer Bereich 16

18 wachsende entzündliche Masse von Synovialdeckzellen, die sich in Gelenkknorpeln und Knochen ausbreitet. Der durch RA bedingte Synovialpannus ist sehr gefäßreich und mit entzündeten Zellen gefüllt. Zellen im Pannusgewebe zeigen viele Merkmale transformierter Zellen und dringen beispielsweise in Knorpel und Knochen ein. Darüber hinaus werden hohe Konzentrationen von Zytokinen und destruktiven Enzymen, z. B. Matrix-Metalloproteasen, exprimiert. Dies führt zu Knorpel- und Knochenschädigungen. Eine feine, bereits früh auftretende Veränderung bei RA ist die Entwicklung einer Muskelatrophie um die Gelenke. 1. Was ist rheumatoide Arthritis? Abb. 1.5: Rheumaknoten Wichtige klinische Merkmale der RA sind symmetrische Polyarthritis mit Morgensteifigkeit und subkutanen Knoten, die sich in späteren Krankheitsstadien bei ungefähr % der Patienten entwickeln. Rheumaknoten bestehen aus einem zentralen nekrotischen Bereich (Ur sache Vaskultitis), der von einer Fibroblastenschicht und einer Kollagenkapsel umgeben ist (siehe Abb. 1.3 und 1.4). Meistens entstehen sie an knöchernen Bereichen mit erhöhter Druckbelastung, z. B. an Ellenbogen, Fingergelenken oder im Bereich von Sitz- oder Kreuzbein (siehe Abb. 1.5). Bei nahezu allen Patienten mit Rheumaknoten ist der Abb. 1.6: Gelenknahe Osteopenie der Hand, keine Knochenerosionen 17

19 1. Was ist rheumatoide Arthritis? Rheumafaktor im Serum nachweisbar. Auch die Radiologie kann typische Veränderungen zum Vorschein bringen. Charakteristische radiologische Kennzeichen von rheumatoider Arthritis sind Knochenerosion, Knorpelverlust, gelenknahe Osteopenie (Abnahme der Knochendichte) und Weichteilschwellungen. In frühen Krankheitsstadien jedoch sind einfache Röntgenaufnahmen für die meisten Patienten nicht hilfreich, da sie normalerweise nur Weichteilschwellungen oder gelenknahe Osteopenie (siehe Abb. 1.6) abbilden. Erst im späteren Verlauf tritt die Gelenkzerstörung mit Beeinträchtigung der Gelenkfunktion und/oder -strukturen ein. Röntgenaufnahmen können Gelenkspaltverschmälerung, diffuse Osteoporose und schließlich marginale Knochenerosionen zeigen, die sich zu subchondralen Erosionen fortentwickeln können (siehe Abb. 1.7 bis 1.10). Deformitäten von Händen und Füßen, Sehnenrupturen und Instabilität der Halswirbelsäule sind weitere Merkmale von RA im Spätstadium (siehe Abb und 1.12). Zu den Deformitäten der Hand gehören die Ulnardeviation (der Mittelhandgelenke) und die Schwanenhals-Deformität (Beugung der Finger end- und Mittelhandgelenke bei gleichzeitiger Überstreckung der Fingermittelgelenke). Die Verwendung der Arthroskopie ermöglicht den Rheumatologen eine direkte Untersuchung der Synovialis. Durch den Einsatz dieses Verfahrens kann das Fortschreiten der Krankheit eingestuft werden, bevor radiologische Veränderungen erkennbar sind. In Stadium I ist ein pathologischer Befund der Synovialis sichtbar, es findet jedoch noch keine Invasion der Knorpel statt. In Stadium II dringt die proliferierende Synovialis bis zu den Knorpeloberflächen vor, und es zeigen sich periphere Knorpelerosionen. Bei der radiologischen Untersuchung sind weder Gelenkspaltverschmälerungen noch Erosionen nachweisbar. Erst in den Stadien III und IV sind radiologische Veränderungen erkennbar. Die Knochenszintigraphie stellt ebenfalls ein hilfreiches bildgebendes Verfahren zur Untersuchung von RA dar. Sie bildet den empfindlichsten Indikator für eine aktive Erkrankung, da sie Hyperämie und Entzündung belegt. Die Magnetresonanz- Tomographie (Magnetic Resonance Imaging: MRI) weist 18

20 1. Was ist rheumatoide Arthritis? Abb : Rheumatoide Arthritis in den Händen (Spätstadium): Gelenkspaltverschmälerung, diffuse Osteoporose und Knochenerosionen eine höhere Empfindlichkeit bezüglich der Feststellung von Knochenerosionen auf als die Radiologie. Ihr Einsatz im Bereich der RA-Diagnostik befindet sich derzeit in der Entwicklungsphase. Die vier Stadien der RA wurden nach klinischen, funktionalen und radiologischen Kriterien entsprechend definiert (Stadium I: Gelenkschwellung ohne 19

21 1. Was ist rheumatoide Arthritis? Abb : Progressive Erosionen bei RA: linke Hand und rechter Fuß einer 28- jährigen Frau im Frühstadium der Erkrankung und nach 18 Monaten alternativer Behandlung Beeinträchtigung der Aktivitäten; Stadium II: Synovitis mit leichten Bewegungseinschränkungen, gelenknahe Dekalzifikation; Stadium III: Deformierungen, Muskelatrophie, Tendinitis, eingeschränkte Funktionskapazität, Knochendestruktion; Stadium IV: ausgeprägte Deformierungen, Gelenk instabilität, hochgradige Einschränkung der Funktionskapazität (Rollstuhlabhängigkeit oder Bettlägerigkeit, fortgeschrittene Gelenkzerstörung). Die Krankheit verläuft in manchen Fällen monozyklisch, mit einer Rückbildung über einen Zeitraum von mindestens einem Jahr (bei 20 % der Patienten). Bei 70 % der Fälle verläuft die RA 20

22 1. Was ist rheumatoide Arthritis? jedoch polyzyklisch mit teilweiser Remission und mit Progression. Nur etwa 10 % der Patienten erleben eine komplette Remission. Leider ist das Krankheitsmuster bei den einzelnen Patienten nicht vorhersehbar. Es sind allerdings Risikofaktoren für eine ungünstige Prognose bekannt (siehe Kap. 2.6, Prognosewert von RF und Anti-CCP-Antikörpern ). Aus noch unbekannten Gründen nimmt die RA bei Männern und älteren Menschen typischerweise einen schlimmeren Verlauf. Die RA-Aktivität sinkt bei etwa 70 % der Frauen während der Schwangerschaft. Palindromer Rheumatismus kennzeichnet sich durch wiederkehrende Schmerzepisoden, Schwellungen und Überwärmung (über einen Zeitraum von mehreren Tagen bis Wochen), die in der Regel ein bis drei Gelenke betreffen. Symptomfreie Intervalle dauern normalerweise Wochen bis Monate. Bei % der Patienten werden die wiederkehrenden Episoden häufiger und können in rheumatoide Arthritis übergehen. Möglicherweise entwickelt sich eine Seropositivität in Bezug auf den Rheumafaktor. Die Krankheitsaktivität von RA wird normalerweise durch eine Selbsteinschätzung des Patienten eingestuft. Diese Art der Einstufung ist bei RA Standard und wird bei klinischen Tests routinemäßig durchgeführt. Der sogenannte Stanford Health Assessment Questionnaire (HAQ) ist das am häufigsten eingesetzte Instrument zur Messung der funktionellen Kapazität. Es handelt Abb : Deformitäten von Hand und Fuß (RA im Spätstadium) 21

23 1. Was ist rheumatoide Arthritis? sich dabei um einen 20 Punkte umfassenden Fragebogen mit einer Skala von 0 bis 3. Weitere Fragebogen zur Selbsteinschätzung sind der Functional Disability Index (FDS) sowie Arthritis Impact Measurement Scales (AIMS). Eine Beurteilung durch den Arzt ist eine weitere Möglichkeit, ein Maß der Krankheitsaktivität zu erfassen. Der DAS (Disease Activity Score: Krankheitsaktivitätsindex) berücksichtigt die Anzahl der empfindlichen Gelenke, die Anzahl der geschwollenen Gelenke, die BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit) sowie die allgemeine Beurteilung des Patienten. Neben artikulären Krankheitszeichen können auch systemische Symptome wie Müdigkeit, Unwohlsein, Gewichtsverlust, Anämie, Thrombozytose und unspezifische, diffuse Schmerzen des Bewegungsapparats auftreten. Auch grippeähnliche Symptome sind nicht ungewöhnlich. Etwa 20 % der Patienten entwickeln Rheumaknoten, häufig an knöchernen Bereichen mit hoher Druckbelastung wie z. B. an den Ellenbogen. Bei der systemischen RA können sich weitere extraartikuläre Symptome manifestieren. Dazu gehören ein positiver Rheumafaktor, systemische Vaskulitis, Lungenknötchen, interstitielle Fibrose, Perikarditis und Keratoconjunctivitis sicca als Teil des sekundären Sjögren- Syndroms (siehe unten) (siehe Tab. 1.1). Tabelle 1.1: Extraartikuläre Manifestationen von RA Organ Blutgefäße Lunge Herz Augen Haut Immunsystem Manifestation Systemische Vaskulitis (kleine Gefäße) Lungenknötchen Interstitielle Fibrose Perikarditis Keratoconjunctivitis sicca, Episkleritis und Skeleritis Subkutane Knoten (Rheumaknoten) Rheumafaktor 22

24 1. Was ist rheumatoide Arthritis? Felty-Syndrom: Splenomegalie, Leukopenie, bakterielle Infektion, Ulzera Etwa 1 % der RA-Patienten leiden unter dem Felty-Syndrom. Neben den RA-Symptomen treten dabei Splenomegalie, Leukopenie, bakterielle Infektionen und Ulzera auf. Ferner liegt ein erhöhtes Risiko lymphoproliferativer Malignitäten vor % der Patienten mit einer RA zeigen das sekundäre Sjögren-Syndrom. Dieses Syndrom ist neben den RA-Symptomen durch trockene Augen und trockenen Mund (Sicca-Syndrom), Hypoazidität des Magens und exokrine Pankreasinsuffizienz gekennzeichnet. Im Gegensatz zu Patienten mit primärem Sjögren- Syndrom sind Patienten mit sekundärem Sjögren-Syndrom häufig seronegativ in Bezug auf Anti-SSA/Ro- und Anti-SSB/La- Antikörper. In diesem Zusammenhang relevante Laborwerte sind solche, die eine Entzündung anzeigen, wie beispielsweise eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), ein erhöhter CRP-Wert (Creaktives Protein) und der Rheumafaktor (RF). Die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) stellt einen allgemein gültigen und einfachen Marker für eine Entzündungsaktivität in Zusammenhang mit RA dar und wird seit mehr als 65 Jahren verwendet. Sie basiert auf den Auswirkungen von Veränderungen in den Plasmaproteinen auf die Geschwindigkeit, in der rote Blutkörperchen aufgrund der Schwerkraft durch das Plasma fallen. Bei RA korreliert eine erhöhte BSG häufig mit dem Schweregrad der Entzündung. Bei manchen Patienten ist die Blutsenkung jedoch völlig normal. Eine Erhöhung der BSG ist nicht spezifisch für rheumatoide Arthritis, sondern ist auch bei anderen Zuständen festzustellen, wie z. B. SLE, Anämie, Infektionen, Schwangerschaft, Trauma, Malignität, Lebererkrankungen und Stress. Auch das Alter kann eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit mit sich bringen. Die Messung von C-reaktivem Protein (CRP) liefert einen weiteren Marker für systemische Entzündungen, der zur Beurteilung von RA-Patienten dient. CRP wird von der Leber produziert. Die Messung von CRP erfolgt durch Immunassay oder Nephelometrie. Serienbestimmungen von CRP dienen dazu, den Krankheitsverlauf der RA und das Ansprechen auf die Therapie 23

25 1. Was ist rheumatoide Arthritis? zu überwachen. Ein erhöhter CRP-Wert ist nicht spezifisch für RA, sondern tritt unter ähnlichen Umständen wie eine erhöhte BSG auf. Verwirrenderweise ist bei Patienten, die positiv auf eine Therapie ansprechen, nicht unbedingt auch ein fallender BSGund CRP-Wert zu beobachten. Der Rheumafaktor (RF) liegt bei RA häufig vor: Bei etwa % der RA-Patienten wird ein positiver Rheumafaktor gegen IgM nachgewiesen (detaillierte Informationen hierzu siehe Kap. 2.2, Was ist ein Rheumafaktor? und Kap. 2.4, Rheumafaktor als Hilfe bei der Diagnose von RA ). Da die Bestimmung des RF jedoch einen Test von bescheidener Sensitivität und nur geringer Spezifität darstellt, kann weder sein Vorhandensein noch seine Abwesenheit eine klare Differenzierungshilfe zwischen rheumatoider Arthritis und anderen Erkrankungen bieten. Nur 25 % der RF-positiven Patienten leiden tatsächlich unter RA, alle übrigen sind entweder gesund oder leiden unter einer anderen Autoimmun- oder Infektionskrankheit. Obwohl Laborergebnisse wie der Rheumafaktor eine gewisse Vermutung stützen können, sind Diagnose und Differenzialdiagnostik zur Abgrenzung der RA von anderen, verwandten Erkrankungen hauptsächlich von klinischen Merkmalen abhängig (siehe Kap. 3.2, Häufige Differenzialdiagnosen ). Im Jahr 1987 entwickelte das American College of Rheumatology (ACR), die wissenschaftliche Fachgesellschaft der US-amerikanischen Rheumatologen, revidierte Kriterien für die Klassifikation der rheumatoiden Arthritis: Tabelle 1.2: Revidierte ACR-Kriterien für die Klassifikation von RA Patienten gelten als RA-Patienten, wenn mindestens vier der sieben Kriterien erfüllt sind Kriterium Morgensteifigkeit 1) Definition In Gelenken und Gelenknähe von wenigstens einer Stunde Dauer 24

26 1. Was ist rheumatoide Arthritis? Kriterium Arthritis in drei oder mehr Gelenkregionen 1) Arthritis an Handgelenken 1) Symmetrische Arthritis 1 ) Rheumaknoten Rheumafaktor im Serum Radiologische Veränderungen Definition Von einem Arzt festgestellt, gleichzeitig auftretend, mit Weichteilschwellungen oder Gelenkergüssen, nicht nur Knochenüberwucherung. Zu den 14 möglicherweise betroffenen Gelenkregionen gehören rechte oder linke proximale Interphalangealgelenke (Mittel- und Grundgelenke von Fingern und Zehen), Metacarpophalangealgelenke (Fingerknöchel), Hand-, Ellenbogen-, Knie- und Sprunggelenke sowie Metatarsophalangealgelenke (Mittelfußgelenke) Arthritis an Handgelenken, Metacarpophalangealgelenken oder proximalen Interphalangealgelenken Gleichzeitig beidseitiger Befall der gleichen Gelenkregionen Von einem Arzt festgestellte, subkutane Knoten über Knochenvorsprüngen, Muskelstreckseiten oder gelenknahen Regionen Nachweis von abnormalen Mengen von Rheumafaktor im Serum mit einer Methode, deren positiver Nachweis bei einer normalen Kontrollgruppe unter 5 % liegt RA-typische Veränderungen bei Hand- und Handgelenksradiographien (posterior-anterior), die Erosionen oder eindeutige Knochendekalzifikation in den betroffenen Gelenken bzw. am ausgeprägtesten nahe der betroffenen Gelenke zeigen müssen 1) muss während mindestens 6 Wochen bestehen Diese Kriterien wurden zwar als Hilfsmittel für die Krankheitsklassifikation zu epidemiologischen Zwecken entwickelt, sie können jedoch auch als Richtlinien beim Aufstellen einer Diagnose nützlich sein und werden daher häufig als diagnostisches Mittel 25

27 1. Was ist rheumatoide Arthritis? herangezogen. Das Fehlen der Kriterien schließt jedoch, besonders bei Patienten im Frühstadium der Erkrankung, die Krankheitsdiagnose nicht aus. Die bei den Kriterien verwendeten Parameter spiegeln den Status der chronischen Erkrankung einschließlich Knoten und Erosionen wider. Aus den ACR-Kriterien lässt sich ableiten, dass eine definitive Diagnose erst nach einer mehrwöchigen oder längeren Präsentation der Krankheit möglich ist; vorher können nur Verdachtsdiagnosen gestellt werden. Einer akkuraten Diagnose von RA im Frühstadium stehen inhärente Schwierigkeiten im Wege. Ein Problem hierbei bildet die Tatsache, dass das Definitionsmerkmal der rheumatoiden Arthritis schlechthin die Chronizität ist, die sich aber naturgemäß erst über einen gewissen Zeitraum entwickeln kann. Patienten, die sich erstmals bei praktischen Ärzten oder Rheumatologen vorstellen, erfüllen in vielen Fällen die Kriterien der Krankheitsklassifikation nicht und zeigen atypische Symptome und Anzeichen. Ihr Zustand wird häufig als undifferenzierte Polyarthritis oder undifferenzierte entzündliche Arthritis bezeichnet. Andererseits können bei ungefähr 90 % der RA-Patienten bereits nach zwei Jahren Schädigungen radiologisch nachgewiesen werden. Aus diesem Grund ist eine frühe, wenngleich äußerst schwierig zu stellende Diagnose von RA unerlässlich für die Verordnung einer frühzeitigen Therapie (siehe Kap. 1.4, Therapie ). Darüber hinaus ist es wichtig, die Patienten mit vermutlich schlechten Prognosen zu identifizieren, um sie mit einer adäquaten Therapie unterstützen zu können. Die ACR-Kriterien zeigten bei Anwendung auf RA-Patienten, die sich in Sekundärbehandlung befanden, eine Sensitivität zwischen 83,5 % und 90 %, bei einer Spezifität zwischen 86 % und 90 %. Bei Anwendung der Kriterien auf 486 Patienten mit entzündlicher Arthritis im Frühstadium (Erkrankungsdauer 1 39 Monate), die sich in Primärbehandlung befanden, stellten sich bei einer Verlaufsbeobachtung von drei Jahren lediglich eine Sensitivität von 57 % und eine Spezifität von 67 % heraus. Dieses Ergebnis veranschaulicht, dass die ACR-Kriterien, die basierend auf ihrer Fähigkeit entwickelt wurden, eine Unterscheidung zwischen 262 Patienten mit manifester RA (durchschnittliche Erkrankungsdauer 7,7 8,6 Jahre) und 262 Patienten mit anderen rheumatischen Er- 26

28 1. Was ist rheumatoide Arthritis? krankungen herbeizuführen, für die Diagnose von RA im frühesten Stadium in ihrer aktuellen Form nicht geeignet sind. Möglicherweise könnte durch die Verlängerung des Zeitraums der Symptome auf 3 Monate einerseits und durch die Aufnahme von bildgebenden Verfahren (in den Kriterienkatalog) andererseits ein besseres Ergebnis bei der frühen Diagnose erzielt werden. Die Magnetresonanz-Tomographie kann sowohl eine Synovitis als auch Knochenveränderungen sichtbar machen, und anhand der Ultraschalldiagnostik können Erosionen entdeckt werden, noch bevor diese mit Hilfe einfacher Radiologie nachweisbar sind. Die Diagnose einer RA im Frühstadium ist als wahre Herausforderung zu sehen, da zum Zeitpunkt des erstmaligen Auftretens der Erkrankung weder radiologische noch immunologische Merkmale pathognomonisch für rheumatoide Arthritis sind. Bei etwa 50 % der Patienten ist der Röntgenbefund beispielsweise unauffällig, 60 % haben einen negativen Rheumafaktor und bis zu 60 % zeigen keine Akutphasenreaktion. Aus diesem Grund könnte ein hoch krankheitsspezifischer serologischer Marker, wie Anti-CCP-Antikörper, als wichtiges zusätzliches Hilfsmittel bei der frühzeitigen Diagnose von RA dienen (siehe Kap. 2.3, Was sind Anti-CCP-Antikörper?, Kap. 2.5, Anti-CCP-Antikörper als Hilfsmittel bei der Diagnose von RA und Kap. 2.6, Prognosewert von RF und Anti-CCP-Antikörpern ). 27

29 1. Was ist rheumatoide Arthritis? Auf den Punkt gebracht Symptome und Diagnose Zu den wichtigsten klinischen Merkmalen von RA zählen symmetrische Polyarthritis mit Morgensteifigkeit und subkutane Knoten. Im Jahr 1987 entwickelte das American College of Rheumatology revidierte Kriterien für die Klassifikation von rheumatoider Arthritis. Diese Kriterien werden häufig zum Diagnostizieren der Krankheit herangezogen. Eine definitive Diagnose unter Verwendung dieser Kriterien kann jedoch erst erfolgen, wenn die Krankheit über mehrere Wochen oder länger besteht; vorher handelt es sich um eine Verdachtsdiagnose. Eine frühzeitige Diagnosestellung von RA gestaltet sich sehr schwierig, andererseits ist sie unerlässlich für die rasche Einleitung einer Therapie. Die Diagnose von RA im Frühstadium gilt als echte Herausforderung, da zum Zeitpunkt der Präsentation weder radiologische noch immunologische Merkmale für die rheumatoide Arthritis pathognomonisch sind. Im Fall der systemischen RA treten extraartikuläre Manifestationen auf. Für die Entzündung relevante Laborwerte sind erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und C-reaktives Protein (CRP). Es wurden anhand von klinischen, funktionellen und radiologischen Kriterien vier Stadien der RA definiert. Die Krankheitsaktivität von RA kann über eine Selbsteinschätzung des Patienten eingestuft werden. Der Stanford Health Assessment Questionnaire (HAQ) ist das am häufigsten eingesetzte Instrument zur Beurteilung der funktionellen Kapazität. 1.4 Therapie Heute ist bekannt, dass die schlimmsten Schädigungen durch RA bereits in den ersten beiden Jahren der Erkrankung eintreten. Gelenkschädigungen lassen sich innerhalb von sechs Monaten nach Einsetzen der Symptome radiologisch nachweisen (Gelenkerosionen können unter Einsatz empfindlicherer Techniken, wie beispielsweise der Magnetresonanz-Tomographie, bereits vier Monate nach Krankheitsbeginn sichtbar gemacht werden). Daher sind frühzeitige Diagnose und Behandlung entscheidend. Aus diesem Grund wurde das früher angewendete Behandlungsmodell 28

30 1. Was ist rheumatoide Arthritis? der progressiven Pyramide (schwächere Medikamente zu Behandlungsbeginn und anschließendes Steigern der Wirksamkeit) von einem aggressiveren Ansatz abgelöst. Obwohl der Beweis nur schwer zu erbringen ist, so gibt es in der Literatur doch Anhaltspunkte dafür, dass eine frühzeitige Therapie, insbesondere mit Hilfe einer TNF-α-Blockade, den Verlauf einer andernfalls progressiven Erkrankung stoppen kann. Neben der konservativen Behandlung (physikalische Therapie und Ergotherapie, Ruhe) und dem operativen Eingriff ist die medikamentöse Therapie zum Eindämmen der Entzündung von äußerster Wichtigkeit. Bei der medikamentösen Therapie von RA wird unterschieden zwischen Schmerzmitteln (Analgetika), krankheitsmodifizierenden Medikamenten (engl.: disease-modifying anti-rheumatic drugs: DMARDs), nicht-steroidalen Antirheumatika, NSAR (engl.: non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs), zytotoxischen Medikamenten/Immunsuppressiva und biologischen Agenzien (TNF-alpha-Hemmern) DMARDs (LWAR) Während Patienten mit neu diagnostizierter RA in der Vergangenheit über Wochen oder Monate ausschließlich mit NSAIDs behandelt wurden, setzt ein neuerer Trend darauf, bereits zu einem frühen Zeitpunkt der Therapie auch so genannte krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs: disease modifying anti-rheumatic drugs) einzuführen, die im Deutschen auch häufig als langwirksame Antirheumatika (LWAR) bezeichnet werden und früher als Basismedikamente bekannt waren. DMARDs zögern die durch RA verursachten Gelenkschäden hinaus, indem sie in die Zytokinproduktion der T-Lymphozyten eingreifen. Hierdurch wird die Akutphasenreaktion unterdrückt und die lokale Gewebeschädigung verhindert. Daneben tritt eine Linderung der mehr systemischen Merkmale der RA ein. Die Behandlung wird normalerweise über einen Zeitraum von mindestens fünf Jahren, möglicherweise auch lebenslang fortgesetzt. DMARDs wirken im Allgemeinen nur langsam, es können daher vier bis sechs Monate vergehen, bevor eine überzeugende Wirkung erkennbar wird. 29

31 1. Was ist rheumatoide Arthritis? Zu dieser Gruppe von Therapeutika gehören Hydroxychloroquin (Resochin ), Methotrexat (Matrex etc.), Sulfasalazin (Salazopyrin etc.), D-Penicillamin, Leflunomid (Arava ) sowie parenteral oder oral verabreichtes Gold (Myocrisin, Ridaura, Auranofin etc.) Hydroxychloroquin und Methotrexat werden normalerweise bei der frühen Therapie eingesetzt. Wenige Rheumatologen verwenden Gold an Stelle von Methotrexat. Nach Meinung einiger Autoren sind Sulfasalazin und Methotrexat aufgrund ihrer günstigeren Risiko- Nutzen-Profile und dem vergleichsweise raschen Wirkungseintritt bei RA im Frühstadium die derzeitigen DMARDs der Wahl. Dies wird jedoch aufgrund der hohen Toxizität von Sulfasalazin von anderen Wissenschaftlern in Frage gestellt. Methotrexat wird wegen seiner hohen Wirkungsrate und der relativen Sicherheit standardmäßig als erste DMARD-Therapie eingesetzt. Zu den wichtigsten Nebenwirkungen von Sulfasalazin gehören Knochenmarkdepression und Magen-/Darmunverträglichkeit. Die Behandlung mit Sulfasalazin kann auch zu SLE-artigen Symptomen führen, insbesondere in Zusammenhang mit bestimmten HLA- Haplotypen und ANA-Positivität. Die häufigsten Nebenwirkungen von Methotrexat sind Übelkeit, Mundschleimhautentzündungen und selten Pneumonitis. Hydroxychloroquine (Antimalariamittel) können Hautausschläge und Magenschmerzen verursachen. Oral verabreichtes Gold ist weniger wirkungsvoll, weist aber auch weniger Nebenwirkungen (Magen-/Darm-Toxizität) auf als parenteral verabreichtes Gold (Proteinurie, Thrombozytopenie, Hautausschlag). Eine positive Wirkung ist normalerweise nach zwei bis vier Monaten erkennbar. Das Monozyten/Makrophagen- System bildet das wahrscheinlichste Ziel der Aktivität von Goldsalzen (Blockieren der Antigenpräsentation und anderer Komponenten der Makrophagenfunktion). Bei Gegenreaktionen oder fehlender Wirkung wird ein anderes DMARD ausgewählt. D-Penicillamin wurde in den 60er-Jahren eingeführt. Es wird normalerweise Patienten verordnet, die auf Hydroxychloroquin, Methotrexat oder Goldsalze nicht ansprechen oder diese Medikamente nicht vertragen, und bei denen die Krankheit noch aktiv ist. Das Gleiche gilt für Patienten mit fibrotischen Manifestationen. D-Penicillamin wird heute nur noch selten 30

32 1. Was ist rheumatoide Arthritis? zur Behandlung von RA eingesetzt. Leflunomid wurde in jüngster Vergangenheit für die Verwendung gegen RA zugelassen und ist bei einer Erkrankung moderater Intensität indiziert. Die meisten DMARDs können Nebenwirkungen verursachen und ihre Verwendung erfordert daher regelmäßige Blut- und/ oder Urinkontrollen. In Anbetracht der potenziellen Toxizität von DMARDs liegt die Bedeutung einer exakten Diagnose auf der Hand. Kombinationen von DMARDs empfehlen sich nur bei Patienten, die auf die Monotherapie nicht angemessen ansprechen. Um die Therapie kontinuierlich dem Verlauf der Krankheit anpassen zu können, muss nach Meinung des ACR eine regelmäßige Beurteilung der Krankheitsaktivität erfolgen. Gleichzeitig müssen entsprechende Änderungen der DMARD-Behandlung eingeleitet werden (siehe Abb. 1.13). Abb. 1.13: ACR-Behandlungsalgorithmus für RA (ACR Committee: Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2002, 46:328 46) 31

33 1. Was ist rheumatoide Arthritis? NSAIDs (NSAR) NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) werden im Deutschen auch als nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) bezeichnet. Sie hemmen die Entzündung und wirken gleichzeitig schmerzlindernd, haben jedoch keine signifikant modifizierende Wirkung auf den zu Grunde liegenden Krankheitsprozess. Während Patienten mit neu diagnostizierter RA in der Vergangenheit ausschließlich mit NSAIDs behandelt wurden, geht der jüngste Trend dahin, bereits im frühen Krankheitsstadium DMARDs einzusetzen, insbesondere bei Patienten mit schlechten Prognosen. NSAIDs bieten kurzfristige Besserung in dem Zeitraum, bevor DMARDs ihre Wirkung zeigen (mehrere Wochen oder Monate). Es gehört zur anerkannten Praxis, RA-Patienten über den gesamten Krankheitsverlauf hinweg mit NSAIDs zu behandeln. Hinweise deuten auf die Wahrscheinlichkeit hin, dass sich die entzündungshemmenden Effekte von NSAIDs zur Wirkung von DMARDs addieren. Häufig müssen mehrere NSAIDs ausprobiert werden, um die richtige Therapie für den einzelnen Patienten zu finden. Zu den NSAIDs gehören Naproxen (Naprosyn etc.), Ibuprofen (Brufen, Nurofen, Motrin etc.), Diclofenac (Voltaren, Diclomax etc.), Indometacin (Indocid etc.), Nabumeton (Reliflex etc.), Piroxicam (Feldene ) und Aspirin. Sie hemmen die Cyclooxygenasen, die (die von Membranlipiden freigesetzte) Arachidonsäure in Prostaglandine und Prostacycline umwandeln, die ihrerseits als Mediatoren bei Entzündungen, Fieber und Schmerzen fungieren (COX-Hemmer). NSAIDs sind die am häufigsten verschriebenen Arzneimittel gegen arthritische Schmerzen. Sie bilden die weltweit am häufigsten verordnete Substanzklasse. Schätzungen zufolge verwenden zwei bis vier Millionen US-Amerikaner und 30 Millionen Menschen weltweit täglich NSAIDs. Nachfolgend sind die schädlichen Nebenwirkungen traditioneller NSAIDs aufgelistet: Geschwürbildung, Blutung, Perforation oder Obstruktion des oberen Magen-Darm-Trakts Nierenschäden 32

34 1. Was ist rheumatoide Arthritis? verstärkte Neigung zu blauen Flecken aufgrund mangelnder Funktion der Blutplättchen Cyclooxygenase tritt in zwei Isoenzymen auf (COX-1 und COX- 2). Konstitutiv exprimiertes COX-1 produziert Prostaglandine, die die Magenschleimhaut vor dem Angriff der Magensäure schützen. Induzierbares COX-2 produziert Prostaglandine meist an Entzündungsherden, aber auch konstitutiv, z. B. in den Nieren. COX-2 liegt in vivo im Synovialgewebe von RA-Patienten vor. Es wird vermutet, dass die entzündungshemmende Wirkung von NSAIDs auf die Hemmung von COX-2 zurückzuführen ist. Die bislang bekannten NSAIDs hemmen die beiden Enzyme unterschiedlich stark und verursachen dabei beträchtliche Nebenwirkungen auf den Magen (durch die Hemmung von COX-1). Aus diesem Grund wurden selektive COX-2-Hemmer entwickelt. Zu dieser Untergruppe der NSAIDs zählen Celecoxib (Celebrex ) und Lumiracoxib (Prexige ). Die COX-2-spezifischen NSAIDs reizen den Magen in viel geringerem Maße, sind jedoch ebenso wirksam wie die bisher üblichen NSAIDs. Sie werden bei Patienten mit hohem Risiko bezüglich Magenproblemen angewendet, bei älteren Menschen sowie bei Patienten, die in der Vergangenheit bereits unter NSAID-vermittelten Magenirritationen oder -unverträglichkeiten litten. Im Rahmen einer Studie, bei der Celecoxib zum Einsatz kam, traten bei nur zwei von Patienten signifikante Magen- Darm-Komplikationen auf. Alle NSAIDs können Leberentzündungen und Nierenprobleme verursachen. Daher müssen regelmäßig Routineuntersuchungen durchgeführt werden. Insbesondere ältere Patienten sind engmaschig zu überwachen (Hypertonie, Stauungsinsuffizienz, Diabetes, Niereninsuffizienz) Zytostatika/Immunsuppressiva Azathioprin (Oprisine, Imuran ) ist ein Purinanalog, das in die DNA-Synthese eingreift. Bei der Behandlung von RA bringt es nur den bescheidenen Nutzen, dass die Glukokortikoid-Dosis gegebenenfalls entsprechend gedrosselt werden kann. Als wichtigste Nebenwirkung ist Knochenmarkdepression mit Neutropenie bekannt. 33

35 1. Was ist rheumatoide Arthritis? Cyclophosphamid (Endoxan ) gehört zu den Alkylanzien, die die DNA-Stränge vernetzen und die Zellen so in allen Phasen ihres Wachstumszyklus behindern. Dieser Wirkstoff weist eine hohe Toxizität auf (Knochenmarkdepression, Gonadalsuppression, Alopezie, Magen-/Darm-Überempfindlichkeit), seine Anwendung kann jedoch bei RA-Patienten mit schwerer Vaskulitis und anderen extraartikulären Erscheinungen sinnvoll sein. Bei Cyclosporin A handelt es sich um ein Pilzpeptid, das im Bereich der Organtransplantation ein weit verbreite ter Wirkstoff ist. Es besitzt eine hemmende Wirkung auf Lymphozyten (Zytokinproduktion). Auf dem Gebiet der RA sollte die Verabreichung von Cyclosporin A auf Patienten mit guter Nierenfunktion und schwerem progressivem Krankheitsverlauf beschränkt bleiben. Zu den wichtigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen gehören Nierentoxizität und Hypertonie TNF-α-Hemmer TNF-α (Tumor-Nekrose-Faktor) kommt im rheumatoiden Gelenk in großen Mengen vor. Er ist auf vielfache Weise proinflammatorisch aktiv, indem er beispielsweise die Expression von Gefäßadhäsionsmolekülen sowie die Expression von Matrix-Metalloprotease-1 hochreguliert. In der jüngeren Vergangenheit wurden drei TNF-α hemmende Substanzen für die Verwendung gegen RA zugelassen: Etanercept (Enbrel ), ein löslicher TNF-α-Rezeptor, Infliximab (Remicade ), ein chimärischer Anti-TNF-α-Antikörper und Adalimumab (Humira ), ein vollständig humanisierter, monoklonaler Antikörper. Etanercept und Adalimumab werden zwei Mal wöchentlich bzw. jede zweite Woche subkutan verabreicht. Nach Erreichen einer klinischen Reaktion wird Infliximab alle 6 bis 8 Wochen intravenös verabreicht. Randomisierte, kontrollierte Studien über 3 12 Monate ergaben einen Rückgang der Krankheitsaktivität und der Gelenkentzündung bei RA-Patienten, die auf DMARDs nicht angesprochen hatten. Die kurzfristige Toxizität ist gering, die Langzeitfolgen können jedoch noch nicht abgeschätzt werden. Berichten zufolge führte die Behandlung mit Infliximab bereits zur Produktion von Autoantikörpern wie IgM- 34