DEEN NNOVAT ION W CHSTUM Die Hightech-Strategie für Deutschland. Regenerative Medizin. Selbstheilungskraft des Körpers verstehen und nutzen

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1 DEEN NNOVAT ION W CHSTUM Die Hightech-Strategie für Deutschland Regenerative Medizin Selbstheilungskraft des Körpers verstehen und nutzen

2 Impressum Herausgeber Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) Referat Gesundheitswirtschaft Berlin Bestellungen Schriftlich an Publikationsversand der Bundesregierung Postfach Rostock oder per Tel.: Fax.: (14 Cent/Min. aus dem deutschen Festnetz, Mobilfunk max. 42 Cent/Min.) Internet: Redaktion biotechnologie.de, Berlin Dr. Philipp Graf Sandra Wirsching Gestaltung Sven Oliver Reblin Druckerei DruckVogt GmbH, Berlin Bonn, Berlin 2013 Bildnachweise Umschlag: TRM Leipzig/ Metronom GmbH, Leipzig, Franziska Frenzel MHH Hannover, Axel Haverich (S. 2, S. 29); Universität des Saarlandes (S. 4); RTC, Peter Mark (S. 5.); BioTissue Technologies (S. 6); Nissim Benvenisty (S.7); Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin, Münster ( S. 11); MDC, Heike Naumann (S. 12), Universität Tübingen, Thomas Skutella (S. 9); Universität Würzburg, Jürgen Groll (S. 13); CRTD, Carsten Werner (S. 15, S. 17); CRTD, Katrin Boes ( S. 19, S. 20), CRTD, Elly Tanaka/Dunja Knapp (S. 21); RWTH Aachen, Stefan Jockenhövel (S. 16, S. 26); Max-Delbrück-Centrum für molekulare Medizin (S. 21); Euroderm GmbH (S. 22, S. 23), TU Berlin, Gerd Lindner (S. 24); Fraunhofer IPA (S. 25); Pluristem (S. 28); BCRT, Katrin Zeilinger (S. 30, S. 31, S. 32); Fraunhofer IGB, Heike Walles (S. 32); NMI Reutlingen, Martin Stelzle (S. 33); BCRT, Georg Duda (S. 34); Tetec AG (S. 35); Biotissue Technologies GmbH (S. 36); Universität Lübeck, Holger Notbohm (S. 37); Matricel GmbH (S. 38, S. 39), Universität Bonn, Oliver Brüstle (S. 40); ZEBET, Manfred Liebsch (S. 42, S. 45); BCRT (S. 42, S. 46); pixelio.de, Rolf van Melis (S. 43); Spherotec (S. 44); Fraunhofer FIT (S. 45)

3 Vorwort Vorwort Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) begleitet die Entwicklungen in der regenerativen Medizin bereits seit vielen Jahren mit unterschiedlichen Fördermaßnahmen, die wesentlich dazu beigetragen haben, die deutsche Forschungs- und Unternehmenslandschaft und ihre internationale Wettbewerbsfähigkeit zu stärken. Auch deshalb ist Deutschland heute führend in der regenerativen Medizin. Die körpereigenen Kräfte nutzen, um Erkrankungen zu behandeln und zu heilen das ist eines der wichtigsten Ziele der regenerativen Medizin. Bei Verletzungen der Haut, des Knorpels oder Erkrankungen des Herzens haben regenerative Verfahren bereits Eingang in die klinische Praxis gefunden. Innovative Forschung verbessert so schon heute nicht nur die medizinische Versorgung, sondern auch die Lebensqualität der Menschen. Der rasante wissenschaftliche Fortschritt zeigt eindrucksvoll: Das Potenzial der regenerativen Medizin ist noch längst nicht ausgeschöpft. Viele Forschungseinrichtungen und Unternehmen arbeiten daran, die Erkenntnisse aus dem Labor noch besser für neue Therapien und Diagnostika zu nutzen beispielsweise für die Behandlung altersbedingter Erkrankungen, die angesichts der demografischen Entwicklung in Industrienationen wie Deutschland eine immer größere Rolle spielen. Regenerative Technologien eröffnen auch neue Wege, um die Zahl von Tierversuchen zu reduzieren. Eine wichtige Voraussetzung für Spitzenleistungen ist die Vernetzung der zentralen Akteure. Deshalb fördert das BMBF Translationszentren, in denen die Kooperation von Wissenschaftlern, Klinikern und Unternehmern besonders gefördert wird. Mit gezielten Maßnahmen unterstützen wir auch den innovativen Mittelstand in der regenerativen Medizin bei der Umsetzung anspruchsvoller Forschungs- und Entwicklungsprojekte. Zudem fördert das BMBF den Dialog deutscher Forscherinnen und Forscher mit ihren internationalen Kollegen, zum Beispiel die bilaterale Kooperation mit dem renommierten California Institute for Regenerative Medicine (CIRM). Die vorliegende Broschüre gibt auf vielfältige Weise Einblicke in das faszinierende Forschungsfeld der regenerativen Medizin. Sie stellt aktuelle Forschungsansätze und neue Entwicklungen in den unterschiedlichen Anwendungsfeldern regenerativer Technologien vor. Informieren Sie sich über die Chancen, die die regenerative Medizin nicht nur Wissenschaft und Wirtschaft, sondern vor allem Patientinnen und Patienten eröffnet. Bundesministerin für Bildung und Forschung

4 InHalt 1 Inhalt Regenerative Medizin im Überblick... 2 Was ist Regenerative Medizin?... 2 Mit Tissue Engineering zum Organersatz... 5 Stammzellen: zelluläre Multitalente... 7 Embryonale Stammzellen - die Alleskönner... 7 Nützliche Gewebestammzellen... Reprogrammieren als neuer Weg... 9 Regenerationstechnologien: Helfer für die Medizin Bioreaktoren: Gewächshäuser für Gewebe Hilfestellung für die Selbstheilung Gezielt Erbanlagen reparieren Zebrafisch und Salamander: Von Modellen lernen Zebrafische regenerieren Herz und Gehirn Heilungsprozesse beim Lurch verstehen Haut: Kleine und große wunden heilen Wunden verschließen mit Ersatzgewebe Künstliche Hautproduktion im Akkord Herz: Schwache Pumpen ankurbeln Herzmuskelzellen aus dem Labor Stammzelltherapie bei Herzinfarkt Herzklappen wachsen im Bioreaktor Die Leber im Labor nachbauen Mikrochip als Medikamententestsystem Knochen und Knorpel: Zum wachstum anregen Knorpelbildung im Körper stimulieren Knochenheilung mit Stammzellen nerven und Gehirn: Regenerationspotenzial ausloten Zellverluste bei Parkinson ersetzen Künstliche Straßen für wachsende Nerven Stammzellen im Gehirn gezielt nutzen neue tests: Gewebe als Ersatz zum tierversuch Zellkulturtests mit Prüfsiegel Organe auf dem Mikrochip translation: Der schwierige weg in die Praxis Kleine Unternehmen als Innovationsmotoren Fünf Translationszentren bundesweit Klare Regeln für den europäischen Markt Klinische Studien als große Herausforderung Fördermaßnahmen im Überblick Glossar weiterführende Publikationen des BMBF.. 57 Herzgewebe für die Wirkstoffforschung leber: Regenerationskraft ausnutzen Leberzellen aus Stammzellen gewinnen... 30

5 2 REGEnERatIVE MEDIZIn IM ÜBERBlIcK Regenerative Medizin im Überblick Viele Krankheiten lassen sich behandeln, aber nicht heilen. Das gilt besonders für altersbedingte leiden, bei denen oft Zellen absterben und organfunktionen nachlassen. Die Regenerative Medizin kann erkranktes Gewebe wiederherstellen und funktionstüchtig machen. Dazu nutzt sie die Selbstheilungskräfte des Körpers. Ein großes Potenzial für die Medizin des 21. Jahrhunderts. Die Fähigkeit zur Regeneration ist lebensnotwendig. Unter Regeneration wird in der Biologie die Fähigkeit eines Organismus verstanden, verloren gegangene Körperteile und Körperfunktionen von Grund auf zu ersetzen um so möglichst den gesunden Originalzustand wiederherzustellen. Diese Regenerationsfähigkeit besitzen prinzipiell alle Lebewesen aber nur bis zu einem bestimmten Grad. Die treibende Kraft dieser Selbstheilungsfähigkeit geht von den Zellen aus, die die betroffenen Gewebe und Organe aufbauen. Bei Menschen ist die Regenerationsfähigkeit gerade bei den Organen ausgeprägt, die in hohem Maße beansprucht werden: Knochenmark, Leber, die obere Hautschicht oder etwa die Darmschleimhaut werden ständig nachgebildet. Sogenannte Stammzellen sorgen in diesen Geweben ein Leben lang für Nachschub an neuen Zellen. In anderen menschlichen Organen ist dieses Potenzial jedoch stark eingeschränkt, wie etwa im Gehirn, im Herz und im Auge. Noch dazu bildet der Körper bei größeren Wunden Narbengewebe. So werden entstandene Defekte nur behelfsmäßig repariert, aber nicht regeneriert. was ist Regenerative Medizin? Innerhalb der Biomedizin gehört die Regenerative Medizin zu den Gebieten mit der stärksten Entwicklungsdynamik. Das spiegelt sich auch in den verschiedenen Versuchen wider, dieses Medizinkonzept in Worte zu fassen. Forscher haben sich bisher nicht auf eine offizielle Definition geeinigt. Prinzipiell gilt jedoch: Die Regenerative Medizin ist eine Heilkunst, die auf die Wiederherstellung funktionsgestörter Zellen, Gewebe oder Organe abzielt. Dies geschieht entweder durch Anregung der körpereigenen Regenerations- und Reparaturprozesse oder aber durch biologischen Ersatz in Form von lebenden Zellen oder eigens im Labor gezüchteten Geweben. Das Ziel Forscher in Hannover arbeiten daran, Herzgewebe künstlich herzustellen. Hier sind Herzmuskelzellen (grün mit blauem Zellkern) sowie Kollagenfasern (orange) zu sehen. ist immer gleich: Möglichst den gesunden und funktionalen Originalzustand eines betroffenen Gewebes wiederherzustellen, anstatt es nur behelfsmäßig zu ersetzen und zu reparieren. Heilen statt reparieren das ist das Motto der Regenerationsmedizin. Lebende Zellen sind dabei das zentrale Werkzeug der Regenerativen Medizin. Sie liefern das Baumaterial für den angestrebten Organersatz und sie bewirken, dass regenerative Prozesse im Körper in Gang gesetzt werden. Auf diese Weise entstehen nicht nur Therapien, sondern auch neuartige Ansätze, um die Diagnostik von Krankheiten zu verbessern oder zellbasierte Testsysteme, um die Wirkung von Medikamenten zu prüfen. Als Forschungsdisziplin ist die Regenerative Medizin in hohem Maße multidisziplinär, denn sie verknüpft Ansätze der Zellbiologie, der Biotechnologie und der Pharmakologie mit Medizintechnik und Materialwissenschaften. Mit diversen Förderinitiativen, die all diese Forschungsdisziplinen adressieren, versucht das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), die dynamische Entwicklung auf diesem Feld voranzutreiben: Seit den 1990er Jahren werden dabei nicht nur akademische Forschungsprojekte, sondern auch vielversprechende Projekte von Unternehmen gezielt unterstützt.

6 REGEnERatIVE MEDIZIn IM ÜBERBlIcK 3 Die Erforschung der Selbstheilungskräfte des Körpers ist allerdings kein neues Phänomen. Schon seit der Antike beschäftigt Mediziner dieses Thema. Auch damals wollten sich die Ärzte diese Erkenntnisse für Therapien zunutze machen. Doch erst seit dem 19. Jahrhundert, als die Zellen als Ursache für Krankheiten in den Blick der Mediziner rückten, begannen Forscher damit, die Prozesse der Regeneration tatsächlich zu entschlüsseln. Deutsche Wissenschaftler gehörten dabei im frühen 20. Jahrhundert zu den Pionieren der Embryologie und Entwicklungsbiologie, die viel Grundlagenwissen für die Regenerative Medizin zutage gefördert haben. So untersuchen Entwicklungsbiologen die Mechanismen, die aus einer befruchteten Eizelle ein komplexes Lebewesen formen. Inzwischen ist bekannt, dass der voll entwickelte menschliche Organismus aus mehr als 200 verschiedenen Zelltypen besteht, die in Geweben und Organen organisiert sind und dort bestimmte Funktionen übernehmen. Obwohl diese Zellen alle die gleiche genetische Ausstattung besitzen, spezialisieren sie sich im Laufe ihrer Entwicklung und werden zu definierten Körperzellen. Mit dem Siegeszug der Molekularbiologie in den 1970er Jahren begannen Genetiker und Zellbiologen damit, diesen auch als Differenzierung bezeichneten Prozess genauer zu untersuchen. Es zeigte sich, dass in den spezialisierten Zellen des Körpers eine deutlich geringere Zahl an Genen im Erbgut aktiv ist als etwa in befruchteten Eizellen. Lange Zeit gingen Forscher zudem davon aus, dass die einmal erlangte Spezialisierung einer Zelle ein unumkehrbares Schicksal ist. Diese Auffassung hat sich in den letzten Jahrzehnten durch die rasanten Entwicklungen in der Molekularbiologie, der Genom- und Stammzellforschung, der Fortpflanzungsmedizin sowie der Systembiologie grundlegend geändert. So ermöglichte die in vitro-befruchtung also die künstliche Befruchtung im Labor bedeutende Untersuchungen zur Embryonalentwicklung. Im Jahr 1998 gelang es US-Forschern erstmals, menschliche embryonale Stammzellen zu gewinnen. Mit diesen Zellen, die sich nahezu unbegrenzt vermehren lassen und sich in viele verschiedene Zelltypen entwickeln kön- Forschungslandschaft Regenerative Medizin in Deutschland Mit der Regenerativen Medizin beschäftigen sich in Deutschland zahlreiche Forschergruppen, die über das ganze Land verteilt sind. Sie decken ein weites Spektrum an Wissenschaftsgebieten ab, angefangen bei der Biomedizin, der Biotechnologie, der Pharmakologie, der Medizintechnik und Materialwissenschaften. Die Wissenschaftler arbeiten in Hochschulen und Universitätskliniken, in Fachhochschulen und außeruniversitären Forschungseinrichtungen der Forschungsorganisationen (Max- Planck, Helmholtz, Leibniz, Fraunhofer). Von besonderer Bedeutung für die Forschung und Umsetzung regenerativer Therapien in die klinische Praxis sind sogenannte Translationszentren, die in den vergangenen Jahren durch öffentliche Förderinitiativen eingerichtet wurden (vgl. S. 46 ff.). Solche Zentren gibt es mittlerweile in Berlin, Leipzig, Rostock (BMBF), Dresden und Hannover (DFG). Wichtige Standorte der Stammzellforschung sind zudem Bonn, München,Würzburg, Tübingen, Heidelberg und Münster. Forschungsstandorte der Regenerativen Medizin in Deutschland.

7 4 REGEnERatIVE MEDIZIn IM ÜBERBlIcK nen, bekamen die Forscher eine Möglichkeit an die Hand, in großen Mengen Zellen für die Grundlagenforschung zu gewinnen. Gleichzeitig entdeckten sie auch immer mehr neue Möglichkeiten bei anderen Stammzelltypen. So ist heute zunehmend ein Bild entstanden, dass selbst spezialisierte Zellen keine festgelegten Bausteine des Körpers sind, sondern wandelbare Gebilde, deren Verhalten beeinflussbar und umprogrammierbar ist. Die Stammzellforschung steht dabei in ganz besonderer Weise im Blickfeld der Öffentlichkeit nicht zuletzt aufgrund ihrer ethischen Dimension, denn neue embryonale Stammzell-Linien können nur durch die Zerstörung von Embryonen gewonnen werden. Aus diesem Grund unterliegt die Stammzellforschung im Gegensatz zu anderen Forschungsfeldern in Deutschland vergleichsweise strengen Regeln, die Wissenschaftler einhalten müssen. Das 1991 in Kraft getretene Embryonenschutzgesetz verbietet die verbrauchende Embryonenforschung einschließlich der Verwendung von Embryonen zur Herstellung von Stammzellen. Das Stammzellgesetz von 2002 (novelliert im Jahr 2008) erlaubt deutschen Forschern nur unter strengen Voraussetzungen und nach Genehmigung durch das Robert Koch-Institut, embryonale Stammzellen aus dem Ausland zu Forschungszwecken zu importieren und zu verwenden. Von der Stammzelle zur therapie Aufgrund ihrer vielseitigen Eigenschaften erforschen Wissenschaftler seit Ende der 90er Jahre das Potenzial von Stammzellen und ihren Einsatz in der Regenerativen Medizin. Deutsche Forscher werden dabei seit 1999 vom BMBF mit diversen Förderinitiativen unterstützt. Ging es dabei anfangs vor allem um Möglichkeiten für den Ersatz einzelner Organfunktionen bei verschiedenen volkswirtschaftlich relevanten Erkrankungen wie Parkinson, Diabetes oder Herzinfarkt, so liegt inzwischen ein Schwerpunkt auf Projekten, die nach ethisch unproblematischen Wegen für die Gewinnung von vielseitigen Stammzellen für medizinische Angefärbte Herzmuskelzellen in der Kulturschale: Künftig lassen sich womöglich derartige Zellen aus Stammzellen gewinnen. Anwendungen suchen. Zwischen 2008 und 2013 werden diesbezüglich insgesamt 47 Vorhaben mit 15 Millionen Euro unterstützt. Hierbei erkunden Forscher entweder das Entwicklungspotenzial natürlich vorkommender Gewebestammzellen. Oder sie entwickeln Verfahren, mit denen sich Körperzellen künstlich in einen vielseitigen Zustand zurückprogrammieren lassen. Um auf der Basis dieser Erkenntnisse die Entwicklung zellbasierter Therapien voranzutreiben, werden zwischen 2005 und 2013 weitere Mittel in Höhe von mehr als 30 Millionen Euro zur Verfügung gestellt. Um die bislang in Deutschland aufgebauten Strukturen der grundlagenorientierten und angewandten Stammzellforschung sowohl national wie auch international gebündelt sichtbar zu machen und zu vertreten, soll 2012 ein Deutsches Stammzellnetzwerk entstehen. Mithilfe einer solchen Dialogplattform ist auch geplant, die Nachwuchsförderung zu stärken und die rechtlichen sowie ethischen Rahmenbedingungen in diesem Forschungsfeld transparent darzustellen. Gleichzeitig soll die Translation von Ergebnissen gezielt unerstützt werden. Zum Start der Plattform stellt das BMBF eine Anschubfinanzierung zur Verfügung. Mehr Informationen:

8 REGEnERatIVE MEDIZIn IM ÜBERBlIcK 5 Neben der Forschung an embryonalen Stammzellen wurden in den letzten Jahrzehnten durch staatliche Förderprogramme besonders die Forschungen zu alternativen Quellen von Stammzellen intensiviert. Dadurch ist insbesondere in Deutschland im Bereich der adulten Stammzellforschung eine große wissenschaftliche Expertise entstanden. Die größte Herausforderung besteht nun darin, die vielen wissenschaftlichen Erkenntnisse in weiterführende Strategien für medizinische Forschung und Anwendungen zu überführen (vgl. Kapitel Stammzellen). Mit tissue Engineering zum organersatz Entscheidene Impulse für den Fortschritt in der Regenerativen Medizin, insbesondere was die Bereitstellung von Organen betrifft, kommen aber nicht nur aus der Stammzellforschung, sondern auch aus dem Bereich der Chirurgie. So gelang Ärzten in Boston in den 1950er Jahren die erste erfolgreiche Nierentransplantation glückte die erste Verpflanzung eines Herzens. Wenige Jahre später meldeten Ärzte die erste erfolgreiche Knochenmarktransplantation. Seit es Mediziner schaffen, mit Medikamenten die Immunabwehr zu unterdrücken und so eine Abstoßung körperfremder Organe zu verhindern, hat sich die Transplantationsmedizin zu einem Eckpfeiler der Hightech-Medizin entwickelt. Sie sichert heute das Überleben vieler Patienten mit erkrankten oder verletzten Organen. Doch Spenderorgane sind knapp und können den stetig steigenden Bedarf nicht decken. Allein in Deutschland werden zurzeit schätzungsweise doppelt so viele Transplantationsorgane gebraucht wie zur Verfügung stehen. Die Wartelisten sind lang, viele Patienten überleben die Wartezeit nicht. Auf der Suche nach Alternativen begannen Biotechnologen deshalb in den 1990er Jahren verstärkt damit, lebendes Ersatzgewebe im Labor heranzuzüchten. Dies wird als sogenanntes Tissue Engineering bezeichnet, das heute als wichtiger Bereich der Regenerativen Medizin gilt. Ein immer tieferes Verständnis der Zellbiologie und die Verwendung immer ausgeklügelter Gerüstmaterialien, auf denen mithilfe menschlicher Zellen neue Gewebe und Organe heranwachsen können, haben hier inzwischen für bedeutende Fortschritte gesorgt, wenngleich das Organ auf Bestellung für jedermann noch in ferner Zukunft liegt. Frisch isolierte Stammzellen aus dem Knochenmark werden Patienten nach einem Herzinfarkt in den betroffenen Herzmuskelbereich gespritzt. Dort sollen sie die Regeneration ankurbeln. Die Potenziale der Regenerativen Medizin sind also groß. Der Fokus auf die Regenerationsfähigkeiten des Körpers könnte dabei helfen, viele drängende Probleme der medizinischen Versorgung zu lösen. Nicht zuletzt aus diesem Grund wird der Regenerativen Medizin deshalb eine vielversprechende Zukunft prognostiziert, insbesondere für Industrienationen wie Deutschland. So nehmen mit dem demographischen Wandel auch hierzulande altersbedingte Krankheiten immer mehr zu: Bestimmte Organfunktionen lassen nach und die Zahl körperlicher Gebrechen steigt. Es sind Leiden wie Schlaganfall, Herzinfarkt, Alzheimer, aber auch Nierenversagen, Diabetes sowie Gelenkverschleiß, die zu den Volkskrankheiten in Deutschland gehören. Eine Heilung ist dabei selten in Sicht. Zumeist müssen die Patienten für den Rest des Lebens Medikamente einnehmen. Doch diese können lediglich Symptome lindern und den Krankheitsverlauf verlangsamen. Oft sind mit der Einnahme auch unerwünschte Nebenwirkungen verbunden. Die Lebensqualität der Patienten bleibt deshalb meist eingeschränkt. In schweren Fällen sind Prothesen oder sogar Organtransplantationen die einzige Alternative. Solche Eingriffe sind zudem mit hohen Behandlungskosten verbunden. Die Vision der Regenerativen Medizin ist es, die medizinischen Probleme nicht nur symptomatisch zu behandeln, sondern tatsächlich die Ursache zu bekämpfen und zu heilen. Erste Fortschritte in den

9 6 REGEnERatIVE MEDIZIn IM ÜBERBlIcK Bereichen Haut (vgl. S. 22 ff.), Knochen (vgl. S. 34 ff.), Herz (vgl. S. 26 ff.), Leber (vgl. S. 30 ff.) und Nerven (vgl. S. 38 ff.) zeigen, dass die Wissenschaft für eine Vielzahl von Krankheiten bereits an vielversprechenden Behandlungsstrategien arbeitet. Zugleich steigt das Wissen über grundsätzliche Regenerationsprozesse in Modellorganismen wie Salamander oder Zebrafisch (vgl. S. 19 ff.). Die Forschung in Deutschland ist dabei sehr breit aufgestellt sei es in der Grundlagenforschung oder der Anwendung regenerativer Therapien. Mit international renommierten Wissenschaftlern gehört Deutschland zu den weltweit führenden Nationen im Bereich der Regenerativen Medizin. Besondere Stärken gibt es traditionell im medizintechnischen Bereich, der Zellkulturtechnologie und der Gewebezüchtung. In der Stammzellforschung baut Deutschland auf jahrzehntelanger Expertise in der Entwicklungsbiologie und bei Zelltherapien auf. Dies spiegelt sich in einer hohen Dichte an Forschungseinrichtungen und klinischen Zentren wider. Darüber hinaus ist die Anwendungsorientierung der Forschng in den vergangenen Jahren deutlich gestiegen. So wurden auf Initiative der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) sowie des BMBF interdisziplinäre Forschungszentren gegründet, deren Ziel es ist, Ideen aus dem Labor möglichst schnell für Patientinnen und Patienten verfügbar zu machen (vgl. S. 46 ff.). Darüber hinaus wird im Rahmen internationaler Kooperationen die Zusammenarbeit deutscher Forscher mit Kollegen aus dem Ausland gefördert. All dies wiederum wird dazu führen, dass noch mehr Unternehmen Ansätze aus der Regenerativen Medizin aufgreifen. Um für die Zukunft gewappnet zu sein, hat das BMBF zudem langfristig angelegte Strategieprozesse in den Bereichen Biotechnologie und Medizintechnik initiiert, in denen die Regenerative Medizin auch eine Rolle spielt (vgl. S. 53). Hier werden schon heute Forschungs- und Entwicklungsroadmaps für die Zukunft erarbeitet. Regenerationstechnologien: Der weg in die klinische Praxis Die Regenerative Medizin ist ein dynamisches Forschungsgebiet, bei dem Spezialisten aus Biologie, Chemie, Physik, Materialforschung, Geräte- und Verfahrenstechnologie, Informatik, und Medizin zusammenarbeiten. Eine wichtige Triebfeder sind dabei mittelständische Biotechnologie- und Medizintechnik-Unternehmen (KMU), die die Anwendungsmöglichkeiten der Regenerationstechnologien für Therapien oder Diagnostika ständig vorantreiben. Seit dem Jahr 2000 werden Einige Biotechnologie-Unternehmen haben sich darauf spezialisiert, Gewebe für verschiedenste Anwendungen zu züchten. sie dabei vom BMBF unterstützt insbesondere bei risikoreichen Projekten im Bereich der Gewebeherstellung (Tissue Engineering). Bis 2007 hat das BMBF dabei insgesamt 43 Millionen Euro investiert. Erste Anwendungen, etwa Produkte für die Regeneration von Haut oder Knorpel, befinden sich bereits im klinischen Einsatz. Die Erfahrungen der ersten Jahre haben jedoch gezeigt, dass noch zahlreiche Hürden zu meistern sind, bis Regenerationstechnologien tatsächlich breit eingesetzt werden. An klinische Studien sowie die Zulassung werden in diesem Feld inzwischen hohe Anforderungen gestellt. Deshalb fördert das BMBF seit 2008 auch die Entwicklung neuer und zuverlässiger Prüf- und Standardisierungsverfahren für Produkte der Regenerativen Medizin, um gravierende Innovationshemmnisse aus dem Weg zu räumen und den Nutzen regenerativer Therapien künftig bewerten zu können. Insgesamt 15 Millionen Euro fließen dabei in Verbundprojekte von Wissenschaft und Wirtschaft. Mehr Informationen:

10 StaMMZEllEn: ZElluläRE MultItalEntE 7 Stammzellen: zelluläre Multitalente Stammzellen sind im Körper die treibenden Kräfte für Entwicklung und Regeneration. Da aus ihnen neue Zellen hervorgehen, sind sie auch die zentrale Materialquelle für die Regenerative Medizin. Je nach Herkunft sind Stammzellen unterschiedlich vielseitig. In Deutschland regelt ein striktes Stammzellgesetz die Forschung mit menschlichen embryonalen Stammzellen. Gewebestammzellen und künstlich im labor gewonnene Stammzellen sind in den Fokus der Forscher geraten. Die Familie der Stammzellen ist groß: Sie unterscheiden sich in ihrem Entwicklungsvermögen und lassen sich auf verschiedenen Wegen gewinnen. Einfach formuliert ist eine Stammzelle eine Zelle, von der andere Zellen im Körper abstammen. Im Vergleich zu hochspezialisierten Körperzellen sind Stammzellen weniger stark auf eine bestimmte Entwicklungsrichtung festgelegt. Durch Zellteilung sind sie in der Lage, eine sich spezialisierende Tochterzelle und eine Stammzelle zu erzeugen, wodurch sie sich selbst erhalten. Mithilfe von Stammzellen wächst und erneuert sich der Organismus ein Leben lang, Wunden und innere Schäden heilen aus eigener Kraft. Die Medizin versucht, die Heilkraft der Stammzellen zu verstehen und gezielt therapeutisch zu nutzen. Die Herkunft der Stammzellen ist dabei entscheidend für eine mögliche Anwendung. Der Stammzell-Typ entscheidet auch, wie Forscher mit den Multitalenten umgehen dürfen. Embryonale Stammzellen die alleskönner Aus einer befruchteten Eizelle gehen bis zum 8-Zell- Stadium Tochterzellen hervor, die totipotent sind. Jede für sich hat das Entwicklungspotenzial, einen kompletten Organismus aufzubauen. Etwa fünf Tage nach der Befruchtung der Eizelle hat sich der Embryo zu einem kugeligen Zellgebilde entwickelt, der Blastozyste. Aus der inneren Zellmasse der Blastozyste lassen sich embryonale Stammzellen (ES-Zellen) gewinnen. Sie gelten als zelluläre Alleskönner. ES-Zellen sind pluripotent: Sie besitzen also grundsätzlich die Fähigkeit, noch alle Gewebe des menschlichen Körpers bilden zu können (mit Ausnahme des Plazentagewebes). Aus ihnen kann sich kein vollständiger Organismus mehr entwickeln, wie das bei totipotenten Zellen der Fall ist. Humane embryonale Stammzellen unter dem Mikroskop. Damit Wissenschaftler mit ES-Zellen arbeiten können, werden sie in Kulturschalen übertragen, die mit einer speziellen Nährlösung gefüllt sind. Hier vermehren sie sich zu mehreren hundert Zellen, die wiederum in neue Kulturschalen überführt werden, so dass aus wenigen embryonalen Stammzellen schließlich Abermillionen entstehen. Bei geeigneter Stimulierung mit einem Cocktail aus Wachstumsfaktoren lassen sie sich in jeden erdenklichen der 200 menschlichen Zelltypen verwandeln. Somit sind ES-Zellen eine schier unerschöpfliche Quelle, mit deren Hilfe sich Gewebe im Labor nachzüchten lässt, um verschiedenste Fragestellungen zu beantworten. Diese Züchtung aber kontrolliert zu erreichen, ist für Forscher immer noch eine große Herausforderung. Umstritten sind menschliche ES-Zellen, da zur Gewinnung neuer Stammzelllinien Embryonen zerstört werden müssen. Deshalb wird die Herstellung und Verwendung von humanen ES-Zellen ethisch kontrovers diskutiert. Verschiedene Länder auf der Welt haben politisch und rechtlich unterschiedliche Lösungen für den Umgang mit Embryonen und Stammzellen gefunden. In Deutschland sorgt das Embryonenschutzgesetz für einen strikten Schutz des Embryos und verbietet das Herstellen menschlicher Embryonen zu Forschungszwecken sowie die verbrauchende Embryonenforschung einschließlich der Herstellung von menschlichen ES-Zellen. Zusätzlich regelt das Stammzellgesetz den möglichen Import und die Verwendung von menschlichen ES- Zellen aus dem Ausland. Solche ES-Zelllinien müssen schon vor einem gesetzlich festgelegten Stichtag gewonnen worden sein (1. Mai 2007). Darüber hinaus dürfen sie nur für Forschungszwecke importiert und

11 8 StaMMZEllEn: ZElluläRE MultItalEntE verwandt werden, die hochrangig und auf anderem Wege voraussichtlich nicht zu erreichen sind (siehe Kasten rechts). Ebenso wie bei der Nutzung anderer Zellen mit vergleichbarem Potenzial müssen die Forscher sicherstellen, dass die aus den menschlichen ES-Zellen herangezüchteten Zellen sich im Körper nicht plötzlich unkontrolliert vermehren. Aus den ES-Zellen gewonnene Zelltypen können nach einer Transplantation vom Empfänger als fremd erkannt werden. In diesem Fall können, wie bei Transplantationen von Organen, gefährlichen Abstoßungsreaktionen auftreten. Wissenschaftler weltweit forschen daher daran, diese potenziellen Immunreaktionen zu beherrschen. In den USA und in Großbritannien wurden bereits erste klinische Studien mit aus ES-Zellen abgeleiteten Präparaten gestartet. Das Biotechnologie-Unternehmen Advanced Cell Technology (ACT) erprobt hierbei aus ES-Zellen entwickelte Pigmentepithelzellen, die zur Behandlung einer Augenerkrankung eingesetzt werden. Neben der klinischen Anwendung dienen ES-Zellen heute schon als Basis für Krankheitsmodelle oder bei der Identifizierung und Suche neuer Wirkstoffe. nützliche Gewebestammzellen Neben den ES-Zellen sind adulte Stammzellen oder Gewebestammzellen die zweite große Gruppe an Stammzellen. Sie sind in zahlreichen Geweben von erwachsenen Menschen vorhanden und sitzen dort in speziellen Nischen, um auf ihren Einsatz zu warten. Adulte Stammzellen sind die Reparaturreserve des jeweiligen Gewebes. Sie sorgen für den nötigen Zell-Nachschub, wenn im Gewebe Zellen absterben und ersetzt werden müssen. So treiben sie die Erneuerung und die Wundheilung an. Adulte Stammzellen sind allerdings in ihrem Entwicklungspotenzial eingeschränkt, sie gelten deshalb als multipotent, weil ihre Abkömmlinge nur noch zu wenigen Zelltypen heranreifen können. Dank neuester Methoden haben Forscher inzwischen an immer mehr Stellen im Körper die vor Ort zuständigen Gewebestammzellen entdeckt. Im Blut, der Haut und im Darm sind sie besonders aktiv, da diese Organe sich ständig erneuern. Doch auch in Orten, die nur bescheidene Regenerationsfähigkeiten besitzen, wie im Gehirn, wurden Forscher bereits fündig. Problem: Viele adulte Stammzellen sind nur mit großem Aufwand zu gewinnen und ihre Zucht Ein Gesetz für die Stammzellforschung Nachdem US-Forscher 1998 erstmals menschliche embryonale Stammzellen (ES-Zellen) gewonnen hatten, setzte auch in Deutschland eine bioethische Debatte ein. Bei der Herstellung von ES-Zellen müssen Embryonen zerstört werden, die bei künstlichen Befruchtungen übrig geblieben sind. Das deutsche Embryonenschutzgesetz stellt den Embryo unter strikten Schutz und verbietet das Herstellen von Embryonen zu Forschungszwecken sowie die verbrauchende Embryonenforschung. Um trotzdem Forschung an menschlichen ES-Zellen zu ermöglichen, gleichzeitig aber zu verhindern, dass von Deutschland aus ein Anreiz ausgeht, im Ausland weiterhin Embryonen zu zerstören, verabschiedete der Bundestag im Jahr 2002 das Gesetz zur Sicherstellung des Embryonenschutzes im Zusammenhang mit Einfuhr und Verwendung menschlicher Stammzellen. Demnach dürfen Forscher nur unter strikten Auflagen ES-Zellen aus dem Ausland einführen und verwenden. Diese Stammzellen müssen aber vor einem gesetzlich bestimmten Stichtag erzeugt worden sein. Um den Forschern die Möglichkeit zu geben, für ihre im internationalen Rahmen stattfindenden Arbeiten auf zwischenzeitlich erheblich verbesserte und stabilere Stammzelllinien zurückzugreifen, einigte sich der Bundestag 2008 in einer Gesetzesnovelle darauf, den Stichtag vom 1. Januar 2002 auf den 1. Mai 2007 zu verlegen. Jede Einfuhr und Verwendung menschlicher ES-Zellen in Deutschland muss vom Robert-Koch Institut (RKI) genehmigt werden. Zur Entscheidung über einen Antrag holt das RKI eine Stellungnahme der Zentralen Ethik-Kommission für die Stammzellenforschung (ZES) ein. Die ZES prüft und bewertet, ob das Forschungsvorhaben die Voraussetzungen nach 5 StZG erfüllt und in diesem Sinne ethisch vertretbar ist. Bis Frühjahr 2012 hat das RKI auf diese Weise seit Bestehen des Stammzellgesetzes 70 Projekte genehmigt. Insgesamt arbeiteten 54 Wissenschaftlergruppen zu diesem Zeitpunkt mit humanen ES-Zellen.

12 StaMMZEllEn: ZElluläRE MultItalEntE 9 im Labor gestaltet sich oft schwierig. Die Vorteile: Weil sie im erwachsenen Körper vorkommen, sind sie nicht nur ethisch unproblematisch, sondern auch einfacher für therapeutische Zwecke nutzbar. So könnten adulte Stammzellen direkt vom Patienten gewonnen und für eine Behandlung optimiert werden. Ihr Einsatz führt auch nicht zu Abstoßungen durch das Immunsystem. So arbeiten Forscher derzeit unter anderem daran, adulte Stammzellen bei der Behandlung von Herzinfarkt einzusetzen zum Beispiel an der Universität Frankfurt sowie der Ludwig-Maximilians-Universität München. In Rostock wurde darüber hinaus mit Unterstützung des BMBF ein eigens darauf spezialisiertes Zentrum eingerichtet (vgl. Kapitel Herz und Translation). Eine besonders reiche und gut zugängliche Quelle für adulte Stammzellen ist das Knochenmark. Hier kommen unter anderen die Blutstammzellen vor und die mesenchymalen Stammzellen, die Vorläuferzellen für Knorpel-, Fett- und Knochengewebe darstellen. Gerade die mesenchymalen Stammzellen haben in den vergangenen Jahren die Aufmerksamkeit der Forscher auf sich gezogen: Innerhalb der Gruppe der adulten Stammzellen scheinen sie besonders vielseitig zu sein und setzen in ihrer Umgebung offenbar einen Cocktail an Wachstumsfaktoren frei, der die Heilung verschiedener Gewebe anregen kann. Als weitere Quelle für adulte Stammzellen kommt das Nabelschnurblut von Neugeborenen in Frage. Hierin finden sich besonders junge, vermehrungsfähige Gewebestammzellen, die sich in vergleichweise viele Körperzelltypen differenzieren können. Sie haben die Fähigkeit, sich neben Blutzellen auch zu Nerven, Leber, Muskel, Knochen- oder Inselzellen zu entwickeln. Doch in jeder Nabelschnur stecken nur etwa 50 Milliliter Blut, zu wenig für eine spätere Therapie. In einem vom BMBF geförderten Forschungsverbund suchen Wissenschaftler aus Würzburg, Aachen und Hannover deshalb nach Rezepten, mit denen sich die Zahl der Stammzellen aus dem Nabelschnurblut vervielfachen lässt. Reprogrammieren als neuer weg Weder embryonale noch adulte Stammzellen haben Forscher bislang komplett zufriedengestellt. Aus diesem Grund wird seit langem nach Alternativen gesucht zum Beispiel, indem Zellen künstlich in eine Art embryonalen Alleskönnerzustand Adulte Stammzellen in Kultur. zurückversetzt werden. Diese Reprogrammierung ist japanischen Forschern im Jahr 2006 erstmals gelungen. Sie wandelten ausgereifte Hautzellen von Mäusen durch gentechnische Tricks so um, dass sie sich wie embryonale Stammzellen verhielten. Das künstlich erzeugte Ergebnis nannten sie induzierte pluripotente Stammzellen (ips-zellen). Die damaligen Experimente haben für einen Paukenschlag in der Wissenschaft gesorgt. Denn das Rezept für die Verwandlung ist fast zu einfach, um wahr zu sein: Lediglich ein Cocktail aus den vier Genen namens Oct4, Sox2, c-myc und Klf4 wurde mithilfe von Viren in die Körperzellen eingeschleust. Dies reichte aus, um in den ausgereiften Zellen eigentlich stillgelegte Erbgutabschnitte zu aktivieren und so das embryonale Genaktivitäts-Programm wieder anzuschalten. Im Jahr 2007 gelang den japanischen Forschern dieselbe Verjüngungskur auch bei menschlichen Hautzellen. Seither entwickelt sich die Reprogrammierungstechnik in rasantem Tempo weiter und wird immer praxisfreundlicher und sicherer: Ein deutsches Team um Hans Schöler vom Max-Planck- Institut für molekulare Biomedizin in Münster hat es geschafft, adulte Stammzellen von Mäusen und Menschen nur mit einem Gen (Oct4) zu ips-zellen umzuprogrammieren. Dann schafften es die Forscher, beim Einschleusen der Faktoren auf Viren als Genfähre und andere gentechnische Methoden zu verzichten. Offenbar reicht es aus, die Verjüngungsfaktoren in Form von Proteinen den Zellen zu verabreichen, um sie zu reprogrammieren. Aus diesem Grund nannten sie die verwandelten Zellen protein-induzierte pluripotente Stammzellen (pips).

13 10 StaMMZEllEn: ZElluläRE MultItalEntE Wie Stammzellen gewonnen werden In vitro-befruchtung Reprogrammieren Isolierung von Gewebestammzellen Eizelle Spermium Körperzellen (z. B. Haut) Entnahme von Stammzellen (z. B. aus dem Knochenmark) Embryo innere Zellmasse Pluripotenz- Faktoren Aufreinigung der Stammzellen Blastozyste embryonale Stammzellen induzierte pluripotente Stammzellen adulte Stammzellen pluripotent multipotent Inselzellen Blutzellen Herzmuskelzellen Nervenzellen Leberzellen Knorpelzellen Bindegewebszellen

14 StaMMZEllEn: ZElluläRE MultItalEntE 11 Nun tüfteln Stammzellforscher weltweit an weiteren Verfahren, um die Herstellung von ips-zellen effizienter zu machen. Denn im Labor wird ungefähr nur bei einem Prozent der behandelten Zellen eine Reprogrammierung erreicht. Gleichzeitig wird derzeit ausgiebig getestet, wie ähnlich sie in ihren Eigenschaften den natürlichen pluripotenten Stammzellen wirklich sind. Die Weiterentwicklung der ips-technologien steht auch im Fokus des künftigen Centrums für angewandte Regenerationstechnologien (CARE), das an das Münsteraner Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin angedockt sein soll. Den ips-zellen wird ein hohes Potenzial zuerkannt, denn die Forschung an ihnen vermeidet den Verbrauch menschlicher Embryonen zur Generierung neuer Stammzelllinien. Da die ips-zellen aus winzigen Gewebeproben der Patienten selbst gewonnen werden können, werden aus ihnen hergestellte Zellen bei einer späteren Therapie nicht vom Immunsystem als fremd erkannt. Neuere Studien haben im Europäisches Stammzellregister Forscher, die in Deutschland an menschlichen ES-Zellen forschen wollen, können diese gemäß dem Stammzellgesetz aus dem Ausland importieren. In anderen EU-Ländern, wie Belgien, Spanien, Großbritannien und Schweden, ist die ES-Zellgewinnung hingegen erlaubt. Einmal hergestellt, lassen sich ES-Zellen nahezu beliebig lange in Form sogenannter Zelllinien aufbewahren und verschicken. Doch die existierenden Linien unterscheiden sich erheblich in Alter und Qualität. Um Forschern einen Überblick zu verschaffen, werden die Daten zu Zelleigenschaften in Internet-Datenbanken katalogisiert, eine davon ist das mit EU-Fördermitteln aufgebaute europäische Stammzellregister hescreg, das vom Berlin-Brandenburg Centrum für Regenerative Therapien (BCRT) und einer Stammzell-Einrichtung in Barcelona geführt wird. Hier sind mehr als 650 ES-Zelllinien verzeichnet. Forscher können so prüfen, ob die verfügbaren Zellen zu ihren Experimenten und zu ihrer Gesetzeslage passen. Mehr Informationen: Künstlich erzeugte induzierte pluripotente Stammzellen (ips-zellen) ballen sich zu einer Kolonie zusammen. Tierexperiment ergeben, dass auch von ips-zellen abgeleitetes Gewebe in manchen Fällen Immunreaktionen hervorrufen kann, was Forscher vor allem auf die Herstellungsmethoden zurückführen. Ein weiteres Problem: Die verwendeten Körperzellen der Patienten haben durch den Alterungsprozess bereits Mutationen in ihrer Erbinformation angesammelt. Das Beispiel zeigt: Die alternativen Verfahren zur Herstellung pluripotenter Stammzellen sind noch junge Entwicklungen. Es besteht noch reichlich Forschungsbedarf, um sie differenziert bewerten zu können. Noch ist nicht klar, wie sicher diese Zellen bei einem möglichen therapeutischen Einsatz wären und ob sie tatsächlich mit humanen ES-Zellen vergleichbar sind. Um herauszufinden, welcher Zelltyp sich als Goldstandard für bestimmte Fragestellungen durchsetzen wird, verfolgen Forscher weltweit verschiedene Ansätze und vergleichen sie miteinander. Gleichzeitig geht auch die Suche nach weiteren Stammzellquellen im Körper voran. Ein Beispiel sind amniotische Stammzellen, die sich in großer Zahl im Fruchtwasser wiederfinden. Für ihre Gewinnung ist weder die Arbeit mit Embryonen, noch eine Reprogrammierung notwendig. Ob diese Zellen jedoch über ein vergleichbares Differenzierungspotenzial wie ES- oder ips-zellen verfügen, ist noch unklar. Eine neue Entwicklung aus den Stammzelllabors ist die direkte Reprogrammierung. Hierbei ist es gelungen, durch genetische und biochemische Kommandos verschiedene Zelltypen ineinander umzuwandeln, ohne den Umweg über Stammzellen zu gehen. So ist es bereits gelungen, Hautzellen direkt in Nervenzellen umzuwandeln. Die Stammzellforschung bleibt ein hochdynamisches Feld der biomedizinischen Forschung.

15 12 StaMMZEllEn: ZElluläRE MultItalEntE wie sich Stammzellen für die Medizin nutzen lassen Stammzellen haben ein vielseitiges Potenzial für die Medizin. Biomediziner wollen sie im Labor gezielt zu einem speziellen Zelltyp oder zu Geweben heranreifen lassen. Wenn diese Rezepturen ausreichend sicher sind, dann sehen Experten drei Anwendungsbereiche: Krankheitsmodelle in der Petrischale: Krankheiten können besser erforscht werden, da die betroffenen Zelltypen eines Patienten mihilfe von Stammzellen im Labor herangezüchtet und beobachtet werden können. Forscher können so den Stoffwechsel und die Genaktivität in kranken Zellen untersuchen und die molekularen Ursachen der Krankheiten besser verstehen. Vor allem schwierig zu erforschende Leiden wie die Amyotrophe Lateralsklerose, Krebs oder Schizophrenie werden so besser zugänglich. wirkstoffsuche und arzneitests: An aus Stammzellen gezüchteten Herz-, Leber- oder Nervenzellen lassen sich chemische Substanzen und Medikamente auf Giftigkeit und andere Nebenwirkungen in hoher Stückzahl testen. So können Pharmahersteller schon früh in der Medikamentenentwicklung aussagekräftigere Schlüsse ziehen und womöglich Tierversuche reduzieren. Eine Vision für die personalisierte Medizin: An nachgezüchteten Zellen eines Patienten könnte man durch Tests ermitteln, welche Therapie zu ihm am besten passt. Zelltherapie: a) Embryonale Stammzellen: Bei Erkrankungen wie Parkinson, Herzinfarkt oder Diabetes werden ganz bestimmte Zelltypen im Körper zerstört und können sich nicht von alleine regenerieren. Im Labor nachgezüchtete Zellen sollen in die betroffenen Organe transplantiert werden, um dort die verlorengegangene Funktion zu ersetzen. Bisher sind auf ES-Zellen aufbauende Zellersatztherapien vor allem an Tiermodellen durchgeführt worden. Für den Einsatz beim Menschen sind noch viele Sicherheits- und Nutzenaspekte zu klären. Erste Patientenstudien mit ES-Zellpräparaten sind jedoch bereits gestartet. b) Adulte Stammzellen: Eine klinische Anwendung von adulten Stammzellen ist bei der Behandlung von Leukämien bereits seit Jahrzehnten klinische Routine. Durch die Transplantation von immunologisch passenden Stammzellen eines Spenders kann das Blutbildungssystem eines Krebskranken wieder neu aufgebaut werden. Körpereigene Stammzellen aus dem Knochenmark scheinen sich zudem in krankes Gewebe injiziert für eine Therapie zu eignen, indem sie vor Ort die körpereigene Regeneration ankurbeln. Eine weitere mögliche Anwendung: Forscher wollen Stammzellvorkommen in erkrankten Organen durch Medikamente von außen gezielt zur Teilung anregen, um so die Regeneration zu fördern. c) induzierte pluripotente Stammzellen: Noch ist unklar, ob sich diese umprogrammierten Zellen direkt für therapeutische Zwecke nutzen lassen. Vermutlich werden ips-zellen eher bei der Wirkstoffsuche und für Arzneitests zum Einsatz kommen. Aus Stammzellen wollen Forscher Beta-Zellen gewinnen, die in der Bauchspeicheldrüse für die Produktion von Insulin sorgen.

16 REGEnERatIonStEcHnoloGIEn: HElFER FÜR DIE MEDIZIn 13 Regenerationstechnologien: Helfer für die Medizin Die Regenerative Medizin zielt darauf ab, geschädigte Zellen, Gewebe oder organe im Körper zu ersetzen oder zu erneuern, um sie wieder funktionstüchtig zu machen. Diese Verfahren bedienen sich lebender Zellen, die im labor herangezüchtet werden müssen. Dabei kommt ein vielseitiger Mix an Methoden aus der Zell- und Molekularbiologie sowie den Ingenieurs- und Materialwissenschaften zum Einsatz, die unter dem oberbegriff Regenerationstechnologien zusammengefasst werden können. Innerhalb der Regenerativen Medizin wollen Wissenschaftler nicht nur verstehen, wie Selbstheilungsprozesse des Körpers funktionieren. Sie wollen dieses Wissen auch gezielt anwenden, um erkrankte oder verletzte Zellen, Gewebe oder Organe zu heilen, teilweise wieder herzustellen oder ihre Regeneration zu unterstützen. Mit diesem Ansatz verbinden Ärzte nicht nur die Hoffnung, aufwendige Organtransplantationen, rein technische Lösungen wie Prothesen oder etwa lebenslange Medikamententherapien zu vermeiden. Bisher nicht behandelbare Erkrankungen oder Verletzungen sollen so die Hoffnung auch aus eigener Kraft geheilt werden. Aus Polymeren lassen sich feine Fäden spinnen, die mit lebenden Zellen besiedelt werden können. Wichtigstes Werkzeug der Regenerativen Medizin sind lebende Zellen, die für den Einsatz in einer Therapie noch mit Wirkstoffen oder Biomaterialien kombiniert werden. Die Zellen werden entweder selbst innerhalb des Körpers zur Erneuerung angeregt oder aber im Labor zu Ersatzgewebe herangezüchtet. Für die Entwicklung dieser neuartigen Behandlungsstrategien arbeiten Forscher aus den verschiedensten Wissenschaftszweigen zusammen von der Biomedizin, der Biomaterialforschung, den Ingenieurswissenschaften bis hin zu einzelnen Disziplinen in der Chirurgie. Zu den Regenerationstechnologien werden vier wichtige Bereiche gezählt : Gewebeherstellung (tissue Engineering) Zelltherapie anregung körpereigener Regeneration (induzierte autoregeneration) Gentherapie Für die Regenerative Medizin ist das Heranzüchten von einzelnen Zellen und Zellverbänden im Labor von zentraler Bedeutung. Sie können einerseits als Ersatzgewebe eingesetzt werden, andererseits aber auch als Modell dienen, um die Funktionsweise von Organen besser zu verstehen. Darüber hinaus eignet sich im Labor erstelltes Gewebe auch für Medikamententests, um Nebenwirkungen im Modell zu erforschen (vgl. Kapitel Neue Tests), oder für die Suche nach neuen Wirkstoffen in der Medizin. Die künstliche Herstellung von Geweben in der Kulturschale wird Tissue Engineering genannt. Dieses auch als in vitro -Gewebezüchtung bezeichnete Feld ist ein noch junges Forschungsgebiet. Erst 1975 gelang es Forschern, menschliche Hautzellen im Labor künstlich zu vermehren. Seitdem macht die Disziplin große Fortschritte. Heute wird versucht, möglichst dreidimensionale, organähnliche Gebilde aus verschiedenen Gewebetypen nachzuahmen. Für einige einfach aufgebaute Ersatzgewebe wie die Oberhaut, Knochen und Knorpel hat die aufwendige Gewebetechnik bereits erste klinische Verfahren hervorgebracht. Doch das Züchten von Zellen und ihre Kultivierung im Labor ist ausgesprochen schwierig und technisch anspruchsvoll. Dafür müs-

17 14 REGEnERatIonStEcHnoloGIEn: HElFER FÜR DIE MEDIZIn tissue Engineering wie Gewebe im labor gezüchtet wird 1. Biopsie, Zellisolierung entnommene Zellen 2. Zellvermehrung Patient 4. Implantation Trägerstruktur 3. Besiedelung und Wachstum im Bioreaktor sen unterschiedliche Experten aus Lebenswissenschaften, Material- und Ingenieurswissenschaften zusammenarbeiten. So genannte biologisch-künstliche (bioartifizielle) Gewebe oder Organe werden in drei Schritten hergestellt (siehe Grafik oben): Zellen eines bestimmten Typs werden zunächst gewonnen und vermehrt. Im Labor werden sie auf speziellen Gerüstmaterialien angesiedelt. In Kultursystemen, den sogenannten Bioreaktoren, werden die Zellen versorgt und zu Gewebeverbänden herangezüchtet, bis sie als funktionstüchtiges Transplantat wieder in den Patienten zurückverpflanzt werden können. Die Gewinnung von Zellmaterial ist beim Tissue Engineering der entscheidende Ausgangspunkt. In der Regel werden organspezifische Zellen verwendet, die vom Patienten selbst stammen. Diese auch autolog genannten Zellen liefern letztlich Transplantate, die vom Körper nicht abgestoßen werden. Stammen die Zellen von anderen Menschen- wie etwa bei embryonalen Stammzellen, spricht man von allogenen Zellen. Zellen von Tieren, die für Menschen verwendet werden, nennen sich xenogene Transplantate. Hierzu gibt es inzwischen auch ein eigenes Forschungsgebiet die Xenotransplantation. Geeignetes Zellmaterial für Gewebetechnologen zu finden, ist nicht so einfach. So gestaltet sich zum Beispiel die Verwendung von ausgereiften Gewebezellen meist schwierig: Sie sind oft nur mit hohem Aufwand zu gewinnen, noch dazu haben sie ihre Teilungsfähigkeit weitgehend verloren und lassen sich deshalb in der Petrischale nur langsam vermehren. Die Hoffnung der Zellingenieure richtet sich daher vor allem auf Stammzellen als Quelle, da sich diese in verschiedene andere Zelltypen verwandeln lassen (vgl. Kapitel Stammzellen). Trotz erfolgsversprechender Ansätze gibt es hier allerdings noch etliche Probleme zu lösen. Denn Stammzellen, egal in welcher Vielseitigkeit sie vorliegen, müssen mit geeigneten Rezepturen zuverlässig und vollständig in einen gewünschten Zelltyp verwandelt

18 REGEnERatIonStEcHnoloGIEn: HElFER FÜR DIE MEDIZIn 15 werden, ohne ein unstetes oder gar gefährliches Eigenleben zu entwickeln. Entscheidend für den Gewebezüchtungserfolg ist auch das eingesetzte Trägermaterial. Siedelnde Zellen benötigen den Kontakt zu einer solchen Struktur, um tatsächlich wachsen zu können. Im Körper übernimmt diese Rolle als Trägerstruktur die sogenannte extrazelluläre Matrix, ein komplexes Netzwerk aus Eiweißen und Kohlenhydraten. Die extrazelluläre Matrix enthält wichtige Biomoleküle und Anhaftungsstellen, die dafür sorgen, dass sich Zellen richtig entwickeln. Bioingenieure und Werkstoffwissenschaftler wollen dieses natürliche Vorbild im Labor so gut wie möglich nachahmen: Dazu werden Trägermaterialien verwendet, die natürlichen (auch tierischen) oder synthetischen Ursprungs sind. Zum Einsatz kommen Hydrogele, Kollagene, mineralische Substanzen wie Calciumphosphate oder Keramiken wie Aluminiumoxid. In manchen Fällen formen diese Materialien poröse Strukturen, mit zahlreichen Hohlräumen wie bei einem Schwamm. Zellen fühlen sich in solchen Nischen und Höhlen besonders wohl. Als Trägermaterial werden auch Gewebe von Schweinen und Rindern benutzt. Mit einer Waschlösung werden die tierischen Zellen komplett aus einem Organ entfernt, Biomaterialien: Maßgeschneiderte werkstoffe für die Regenerative Medizin Für nahezu alle Techniken der Regenerativen Medizin werden Biomaterialien benötigt. Darunter werden synthetische Hightech-Werkstoffe verstanden, die in Kontakt mit lebendem Körpergewebe kommen. Meist sind sie mit biologisch aktiven Molekülen beladen, damit sie von Zellen und Geweben nicht abgestoßen werden und sich möglichst gut in den Körper einpassen. Biomaterialien dienen in der Gewebezüchtung als Trägergerüst (Matrix), auf denen sich Zellen ansiedeln können. Außerdem werden sie für biologisch abbaubare Implantate eingesetzt, die zum Beispiel bei Knochendefekten vorübergehend als Lückenfüller und Wachstumsleitschiene dienen. Auch bei der gezielten Verabreichung von Medikamenten und Wirkstoffen (Drug Delivery) im menschlichen Körper kommen Biomaterialien zum Einsatz. Hier tüfteln Materialwissenschaftler an intelligenten Wirkstoffdepots. Künstliche Kapseln sollen empfindliche Signaleiweiße in den Körper transportieren, sich dann vor Ort öffnen und so die Selbstheilungskräfte des Körpers aktivieren. Forscher um Andreas Lendlein vom Teltower Zentrum für Biomaterialentwicklung des Helmholtz-Zentrums Geesthacht setzen zum Beispiel auf Polymere als Ausgangsstoff für ihre Entwicklungen, die als sogenannte Formgedächtnis-Kunststoffe dienen. Auf einen Wärme- oder Lichtreiz hin ändern diese intelligenten Polymere ihre dreidimensionale Gestalt. Polymere haben Materialeigenschaften, die sich für Anwendungen in der Regenerativen Medizin nutzen lassen. Sie können sich also quasi per Knopfdruck verformen und setzen dann Wirkstoffe je nach Bedarf frei. Wichtig beim Design der neuartigen Kunststoffe: Um für den späteren Einsatz in einem Gewebe maßgeschneidert zu sein, müssen oftmals die Oberflächen der Polymere verändert werden zum Beispiel zur Verankerung biologisch aktiver Moleküle. So haben die Teltower Forscher Materialien hergestellt, auf denen hornhautbildende Zellen (Keratinozyten) gut wachsen, die bindegewebsbildenden Fibroblasten jedoch nicht. Projekt in der BMBF-Förderinitiative Translationszentren in der Regenerativen Medizin : Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies Partner: Helmholtz-Zentrum Geesthacht, Zentrum für Biomaterialentwicklung, Teltow