Herausforderungen für die. Zulassung - aus Sicht der

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1 Künsebeck/pixelio.de Sabine Menge/pixelio.de Helmut J. Salzer/pixelio.de Petra Bork/pixelio.de Maret Hosemann/pixelio.de Herausforderungen für die Jessica Konrad/pixelio.de Zulassung - aus Sicht der Pharmako igilanz Dr. Cornelia Ibrahim Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit

2 Pharmako igilanz Definition und Aufgaben Pharmako igilanz Die Pharmakovigilanz (aus griechischφάρµακον pharmakon Heilmittel, Gift und lat. vigilantia Wachheit ) bedeutet die laufende und systematische Überwachung der Sicherheit eines Fertigarzneimittels für Mensch oder Tier mit dem Ziel, dessen unerwünschte Wirkungen zu entdecken, zu beurteilen und zu verstehen, um entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung ergreifen zu können. Für Tierarzneimittel umfassende Aufgabe Bild: Marianne J. / pixelio.de Schutz der Tiergesundheit, des Verbrauchers und der Umwelt

3 Pharmako igilanz Definition und Aufgaben Zulassung: Prüfung auf Qualität, Wirksamkeit, Unbedenklichkeit aber begrenzte Zahl von Versuchstieren in klinischen Studien und Feldstudien ( einige hundert tausend Tiere )

4 Pharmako igilanz Definition und Aufgaben Deshalb Überwachung nach der Zulassung, bei Anwendung in der Praxis Beispiel Statistik: Bild: jsh-artpoint.tumblr.com Nebenwirkung mit Frequenz von 1: für Entdeckung mit 95% Sicherheit müssen mind Tiere getestet werden!!!

5 Pharmako igilanz Definition und Aufgaben Aufgaben Pharmako igilanz: Sammlung und Bewertung klinischer Nebenwirkungen, zusätzlich Meldungen zu mangelnder Wirksamkeit off label use nicht ausreichender Wartezeit potentieller Auswirkungen auf die Umwelt Nebenwirkungen beim Menschen durch Tierarzneimittel

6 Pharmako igilanz Definition und Aufgaben Durch Meldung von Unerwünschten nschten Arzneimittelwirkungen (UAW) gibt es Verbesserte Wissensbasis über Arzneimittel nach der Zulassung, insbesondere Rasse-spezifische Reaktionen altersabhängige Reaktion seltene, aber schwerwiegende UAWs mögliche Reaktionen beim Menschen als Anwender Bild: Vera Winandy-Rang / pixelio.de geänderte Inzidenzen von bekannten Nebenwirkungen (periodische Berichte PSURs )

7 Pharmako igilanz Gesetzliche Basis Welche gesetzlichen Bestimmungen gibt es? AMG 4 (13), 62, 63a, 63h RL 2001/82/EC, Art geändert durch RL 2004/28/EC Leitlinien Volume 9B The Rules Governing Medicinal Products in the EU Bild: tarudeone / pixelio.de Recommendation on the evaluation of the Benefit-Risk Balance of Veterinary Medicinal Products EMEA/CVMP/248499/2007

8 Pharmako igilanz Meldewege, Meldesystem Tierarzt Meldewege, Meldesystem Pharmazeutischer Unternehmer - spontan - PSUR - Literatur BTK BVL PEI Tierhalter Postmarketing Studien Maßnahmen zur Risikoabwehr

9 Pharmako igilanz Meldewege, Meldesystem Formular für Tierärzte/Innen und pharmazeutische Unternehmen ist ein gemeinsames Projekt von: Paul-Ehrlich-Institut Bundesamt für Sera und Impfstoffe Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit Referat Sicherheit veterinärmedizinischer Mittel & Tierschutz Paul-Ehrlich-Straße Langen Internet: Referat 304 Mauerstraße Berlin Internet: Bundestierärztekammer Französische Straße Berlin Internet:

10 Pharmako igilanz Meldewege, Meldesystem elektronisch Eingang UAW Prüfung Eingabe in Datenbank (Anonymisiert) Kausalität ABON Papier Eingangsbestätigung für den Tierarzt ggf. Melder kontaktieren weitere Informationen Benachrichtigung des pharmazeutischen Unternehmers Weitergabe an EMA/ EudraVigilance DB (Anonymisiert) Bild: EMA

11 Pharmako igilanz Risikomanagement Risikomanagement Bei Häufung ähnlicher Meldungen und etabliertem Kausalzusammenhang kann es notwendig werden, z.b. - Die Packungsbeilage zu ändern: Dosierung, Gegenanzeigen, Spezies, Indikation, Nebenwirkungen, Warnhinweise - Die Verkaufsabgrenzung zu ändern (selten) - Eine Zulassung ruhen zu lassen oder zu löschen (sehr selten, nur Einzelfälle)

12 Pharmako igilanz Herausforderungen 2014 Zukunftsperspektiven 2014 Neue Methoden etablieren : - Signal Detektion ( statistische Analyse ) - Risikobasiertes Vorgehen - Pharmakovigilanz- Auflagen für die Zulassung z.b. Post Authorisation Safety Studien ( PASS )

13 Pharmakovigilanz Herausforderungen 2014 Zum Zeitpunkt der Zulassung ist die Information zum Sicherheitsprofil aus klinischen Studien unvollständig seltene UAW Wechselwirkungen mit anderen Stoffen Lanzeitanwendung Keine Daten aus der Realität Das Nutzen-Risiko-Profil muss regelmäßig neu bewertet werden nach der Zulassung Pharmakovigilanz

14 Eudravigilance veterinary Datenbank (EMA) Elektronische Meldung von UAW seit November 2005 in EU Daten bestehen aus: Schwerwiegende UAW, aus EU/EEA UAW beim Menschen nicht-schwerwiegende Meldungen aus PSUR Unerwartete, schwerwiegende UAW bei Tieren aus Drittländern=USA, Canada, Japan, Australien etc. ca Fälle: Was können wir mit den Daten tun??

15 Warum Signal Detektion? Großes Datenvolumen besserer Überblick Flexible Monitoring Periode Schneller Vorgang Ziel: Gewinn von Information aus komplexen Datenbanken icmoscow.blogspot.com

16 Signal Detektion Methode Systematische standardisierte Analyse der spontanen Meldungen mit statistischen Methoden Berechnung eines correlation score einer Nebenwirkung und eines Arzneimittels Anwendung dieses score für die Entdeckung von Sicherheitsproblemen Monitoring von Arzneimitteln

17 Signal Detektion in EVVet Datawarehouse

18 Signal Detektion: Proportional Reporting Ratio (PRR) Disproportionalitäts Analyse to detect drug-adverse event combinations reported with a frequency that is disproportionately high with respect to some computed baseline Event x (VeDDRA) All other events (VeDDRA) Total VMP x A B A+B All other VMP C D C+D Total A+C B+D A+B+C+D VMP= Veterinary Medicinal Product A / (A+B) PRR = C / (C +D) GUIDELINE ON THE USE OF STATISTICAL SIGNAL DETECTION METHODS IN THE EUDRAVIGILANCE DATA ANALYSIS SYSTEM (EMEA/106464/2006 rev. 1)

19 Grenzen der Signal Detektion Globales Volumen der Daten noch eingeschränkt Meldungen in EVVET nicht komplett (Meldung von nicht-schwerwiegenden UAW nicht verpflichtend) Keine Verkaufsdaten keine Inzidenz Standard Abfrage keine individuelle komplexe Abfrage mit jetzigem System Datawarehouse Keine EU- Produktdatenbank ( nationale Zulassungen ) Ein Fall ein betroffenes Tier (Bestandsbehandlung)

20 Signal Detektion Status Signal Detektion wird zur Überwachung der zentral zugelassenen Arzneimittel (CAPs) genutzt In Veterinär- Pharmakovigilanz neue Methode zum Datenmanagement Häufigkeit von PRR keine direkte Information über die Höhe des Risikos Signal Validierung Kausalität etablieren Signal Management basiert auf Erfahrung

21 Herausforderungen 2014 Risikobasiertes Vorgehen Risiko - Einfach ausgedrückt ist es eine Ungewissheit des Ausgangs In der Postmarketing Phase wird durch Pharmakovigilanz Daten das Wissen erhöht und die Ungewissheit gesenkt. Verschiedene Kriterien können als Basis für die kontinuierliche Überwachung angewendet werden

22 Herausforderungen Risikobasiertes Vorgehen Arzneimittel unterteilt in Risiko-Gruppen Mögliche Kriterien: Art des Präparates Inzidenz der Nebenwirkungen Neue Spezies/ neue Indikation/ neue Applikationsart/ neue Formulierung Risiko für den Menschen Risiko für die Umwelt

23 Herausforderungen 2014-Risikobasiertes Vorgehen Punkte System z.b. > 5 Punkte: Überwachungsintervall 6 Monate 0-4 Punkte: Überwachungsintervall 3 Jahre Beispiel: - Produkt = Lebend-Vakzine = +1 Punkt - Risiko für Menschen: - Missbrauch der Substanz oder Produkt mit besonderem Risiko für Menschen = + 5 Punkte - Produkt = + 6 Punkte = Überwachung alle 6 Monate

24 Herausforderungen 2014-Risikobasiertes Vorgehen Konzentration auf relevante Probleme Detektion von neuen schwerwiegenden UAW mehr wissenschaftliche weniger administrative Arbeit effektiver Gebrauch der Ressourcen (EU- Work Share Projekte )

25 Herausforderungen 2014-Risikobasiertes Vorgehen Risiko eines Produktes muss in Beziehung zum therapeutischen Nutzen gesetzt werden, das bedeutet, höhere Risiken können akzeptabel sein, wenn der therapeutische Nutzen hoch ist. Akzeptanz von Häufigkeit und Schwere von UAW ist im Verhältnis zur Schwere der Krankheit und Risikomanagement zu sehen

26 Herausforderungen 2014-Risikobasiertes Vorgehen Pharmakovigilanz-Auflagen für die Zulassung Post Authorisation Safety Studien ( PASS ) -bisher wenig Erfahrung -Guideline aus Humanmedizin GVP Module VIII -in Volume 9B nur allgemeine Hinweise, sollte ergänzt werden, abgestimmt auf spezielle Bedürfnisse der Veterinärmedizin in Zukunft Studien häufiger nutzen, um potentielle oder identifizierte Risiken gleich nach der Zulassung abzuklären

27 Pharmako igilanz - Herausforderungen 2014 Pharmako igilanz Das Zusammentragen und Auswerten von Informationen. vom Tierarzt, Industrie, Tierbesitzer Bild: Thorben Wengert / pixelio.de

28 Pharmako igilanz Herausforderungen 2014 schafft sichere Arzneimittel für Tiere, Menschen und Umwelt auch 2014! T Bild: Thorben Wengert / pixelio.de