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1 Forschungsbericht

2 Inhaltsverzeichnis Seite Vorwort 3 Forschungsrat 4 Forschungsfinanzierung 6 Franz-Groedel-Institut (FGI) 8 Geschichte der Klinik 9 Herzzentrum - Kardiologie 10 Herzzentrum - Herzchirurgie 48 Rheumazentrum - Rheumatologie & Klinische Immunologie, Physikalische Medizin & Osteologie 68 Lungenzentrum - Thoraxchirurgie & Pneumologie 82 Labormedizin & Krankenhaushygiene 92 Diagnostische Radiologie 98 Gefäßzentrum - Gefäßchirurgie 104 Anästhesiologie & Intensivmedizin 110 Rehabilitationszentrum - Rehabilitation & Psychokardiologie 114 Heart & Brain Research Group 120 Forschungsgesellschaft mbh 124 Studienübersichten 132 2

3 Vorwort Prof. Dr. Christian Hamm Liebe Leserinnen und Leser, auch 2016 haben wir die engagierte Forschungsarbeit an der Kerckhoff-Klinik erfolgreich fortsetzen können. Dieser Forschungsbericht dokumentiert die erfolgreiche Arbeit. Gemeinsam mit unseren Kooperationspartnern versuchen wir neue innovative Therapieansätze zu finden oder aber bestehende Therapien zu verbessern. Neben der täglichen Arbeit trägt auch die aktive und zahlreiche Teilnahme an nahezu allen bedeutsamen Kongressen sowie die Veröffentlichungen vieler Publikationen in führenden wissenschaftlichen Zeitschriften zur Stellung der Kerckhoff-Klinik als eine der bedeutsamen wissenschaftlichen Institutionen im nationalen und internationalen Vergleich bei. Zahlreiche Preise und Ehrungen, mit denen unsere Wissenschaftler ausgezeichnet wurden, verdeutlichen die hohe qualitative Ausrichtung unserer wissenschaftlichen Arbeit. In der Folge fließt ein erheblicher Teil des wirtschaftlichen Ergebnisses aus dem Klinikbetrieb in die Forschungsprojekte zurück und macht wiederum neue, innovative Entwicklungen möglich. Die Verbindungen zur Justus-Liebig-Universität Gießen durch den Lehrstuhl für Kardiologie (Prof. Dr. C. Hamm) sowie Rheumatologie & Immunologie (Prof. Dr. U. Müller-Ladner), durch die deutschlandweit einmalige Stiftungsprofessor für Osteologie & physikalische Therapie (Prof. Dr. U. Lange), sowie die engen Kooperationen in den Bereichen Thoraxchirurgie & Pneumologie ermöglichen Wissenschaftlern aus vielen Ländern am Franz-Groedel-Institut (FGI) international anerkannte Forschungsarbeit zu leisten. Besonders herauszustellen ist neben der engen Verbindung zur Justus-Liebig-Universität (JLU) Gießen auch die Verbindung zur Universität Frankfurt, die Zugehörigkeit der Kerckhoff-Klinik zum Excellenz-Cluster Cardio Pulmonary System (ECCPS) sowie die Zugehörigkeit zum Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e. V. als ein Standort des Zentrums. Die Patientenversorgung an der Kerckhoff-Klinik erfüllt nicht zuletzt aufgrund der sehr erfolgreichen Forschungsarbeit höchste medizinische Maßstäbe. Viele Patienten aus dem In- und Ausland suchen deshalb die Klinik auf. Mit freundlichen Grüßen Prof. Dr. med. Christian Hamm Ärztlicher Direktor Direktor der Abteilung Kardiologie der Kerckhoff-Klinik GmbH Direktor Forschung Direktor Med. Klinik I, Kardiologie des Universitätsklinikums Gießen Bad Nauheim, im Juli

4 Forschungsrat Der Forschungsrat der Kerckhoff-Klinik GmbH Der Forschungsrat ist das organisatorische Instrument für die Durchführung von Forschung in der Kerckhoff-Klinik. Grundsätzlich soll der Forschungsrat die Geschäftsführung in Fragen der Forschung beraten, entlasten und unterstützen. Der Forschungsrat führt Aufgaben im Bereich der Forschung exekutiv durch, kann aber auch solche Aufgaben bis zur Beschlussfassung durch die Geschäftsführung vorbereiten. Soweit dem Forschungsrat Entscheidungsbefugnisse übertragen werden, beruhen diese auf Delegationsentscheidung der Geschäftsführung gegenüber dem für die Forschung im speziellen zuständigen Geschäftsführer bzw. dem Forschungsrat. Der Forschungsrat der Kerckhoff-Klinik GmbH wurde im Februar 2009 gegründet. Er setzt sich zusammen aus dem Vorsitzenden, Herrn Prof. Dr. C. Hamm und den weiteren Mitgliedern Frau Dr. K. Madlener, Herrn Prof. Dr. U. Müller-Ladner und Herrn Prof. Dr. T. Walther. Weiterhin sind im Forschungsrat eine Mitarbeiterin des Controllings, Frau K. Linnert und Frau A. Iwanowsky für die Administration, tätig. Der Forschungsrat wird durch den Vorsitzenden einberufen. Im Jahr 2016 fand eine Sitzung ( ) des Forschungsrates statt. Prof. Dr. C. Hamm Fr. Dr. K. Madlener Prof. Dr. U. Müller-Ladner Prof. Dr. T. Walther Frau A. Iwanowsky (re.) und Frau K. Linnert (li.) 4

5 Forschungsrat 1. Ziele des Forschungsrates Der Forschungsrat verfolgt folgende Ziele 1. Zusammenführung der Forschungsaktivitäten der Kerckhoff-Klinik, soweit sie diese Einrichtung und die in ihrer Verantwortung stehenden Patienten betreffen. 2. Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses. 3. Sicherstellung eines adäquaten und konsensfähigen Verhältnisses zwischen den Unternehmenszielen, Forschung und Krankenversorgung. 4. Koordination von leistungs- und belastungsbezogener Vergabe von Forschungsmitteln (Räume, Laborflächen, Personalstellen sowie Sachmittel) innerhalb der Kerckhoff-Klinik. 2. Aufgaben des Forschungsrates Aufgaben mit Entscheidungskompetenz entscheidet über die Bewilligung von Anträgen zu klinischen Studien entscheidet, ob ein Antrag an eine Ethikkommission weitergeleitet werden muss entscheidet, ob ein Antrag eine auswärtige Begutachtung erfahren soll entscheidet, ob eine klinische Studie der Forschungs-GmbH zugeführt wird entscheidet über projektbezogene Zuweisung von Forschungsflächen (einschließlich Tierhaltungsflächen) Aufgaben mit beratendem, Struktur bildenden Inhalt Erarbeitung von Vorschlägen für leistungs- und belastungsbezogene interne Mittelvergabe Bewertung und Priorisierung der Verteilung von Ausstattungen zur Struktur bildenden Investitionen Beauftragung von unabhängigen Qualitätssicherungsaudits in regelmäßigen Abständen Der Forschungsrat hat im Jahr 2009 ein kontrolliertes Antragsverfahren in der Kerckhoff-Klinik GmbH eingeführt. Dieses ermöglicht den Antragstellern, ihre Studienanträge über die Antragsformulare, die im Intranet der Kerckhoff-Start-Seite zu finden sind, an den Forschungsrat zu stellen. 3. Studienanträge 2016 In 2016 wurden vom Forschungsrat insgesamt 147 Studienanträge begutachtet. Forschungs-GmbH Kardiologie Herzchirurgie Rheumatologie 133 Studien 9 Studien 3 Studien 2 Studien Diese Anträge wurden durch den Forschungsrat im Umlaufverfahren geprüft und befürwortet. 5

6 Forschungsfinanzierung Forschungsfinanzierung im Jahr 2016 Prof. Dr. Christian Hamm, Karen Linnert Die Forschungsaktivitäten in der Kerckhoff-Klinik GmbH konzentrieren sich auf klinische Forschungsvorhaben in der Kerckhoff-Klinik selbst und Grundlagenforschung im klinikeigenen Franz-Groedel- Institut (FGI). Das Franz-Groedel-Institut bietet den experimentell tätigen Forschungsgruppen modernste Arbeitsbedingungen zur Durchführung von Herz-, Lungen- und rheumatologischen Forschungsprojekten in enger Zusammenarbeit mit Medizinern der Klinik. Neben Aufwendungen für das Gebäude und verschiedene mit der Forschung im Zusammenhang stehende weitere Aufwendungen, nimmt die finanzielle Unterstützung der klinikeigenen wissenschaftlichen Arbeit durch die Kerckhoff-Klinik GmbH selbst einen hohen Stellenwert ein. Der gleichbleibende interne Forschungsetat der Klinik hat sich in den letzten Jahren zu einer verlässlichen Größe zur Planung von Anschlussprojekten und zur Vorbereitung größerer Projekte etabliert. Insgesamt TEUR 480 aus dem wirtschaftlichen Ergebnis der Krankenversorgung der Klinik wurden in die Weiterführung und Weiterentwicklung von Forschungsprojekten reinvestiert. Die Zahl der Forschungsanträge, der Bewilligungen und der eingeworbenen Mittel ist in den vergangenen Jahren kontinuierlich gestiegen. Wichtigster Drittmittelgeber zur Unterstützung der Forschungstätigkeit war neben der Klinik auch im Jahr 2016 die Stiftung William G. Kerckhoff Herz- und Rheumazentrum, Bad Nauheim und das Deutsche Zentrum für Herz- Kreislauf-Forschung e.v. (DZHK). Als besondere Entwicklung der letzten Jahre wird die intensive Vernetzung und interdisziplinäre Zusammenarbeit in allen wissenschaftlich arbeitenden Abteilungen der Kerckhoff-Klinik GmbH in Kooperationsprojekten mit der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU), dem benachbarten Max-Planck -Institut für Herz-und-Lungenforschung Bad Nauheim (MPI), dem Kerckhoff-Herzforschungsinstitut mit der Justus-Liebig-Universität Gießen sowie weiteren Universitäten und Instituten gesehen. Die Durchführung der Forschungsprojekte erfolgt interdisziplinär und multizentrisch. Dies hat zur Folge, dass an die Kerckhoff-Klinik GmbH nur ein Teil der tatsächlich eingeworbenen Mittel fließen. Diese Entwicklung ermöglicht gleichzeitig die Beteiligung der Klinik an größeren interdisziplinären Fördervorhaben und ist elementarer Bestandteil in der Entwicklung zu einer der führenden wissenschaftlichen Institutionen, die nationalen und internationalen Vergleichen standhält. Weiterer Schwerpunkt ist die Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses. Die enge Beziehung zwischen Forschung und Nachwuchsförderung zeigt sich in verschiedenen Kooperationen und explizit über Drittmittel geförderte Promotionen. Die Durchführung der Forschungsprojekte in der Abteilung Kardiologie wurde von der Kerckhoff- Klinik GmbH mit insgesamt TEUR 150 im Jahr 2016 unterstützt. Neben einer Quersubventionierung von Projekten, die von externen Mittelgebern nicht in ihrer vollen beantragten Höhe gefördert wurden, konnten damit beispielsweise Ausgaben für Publikationen und zusätzliches Verbrauchsmaterial gedeckt werden. Auch die Stiftung William G. Kerckhoff unterstützte die experimentelle kardiologische Forschung mit insgesamt TEUR 80 im Jahr Die Fortsetzung des microrna-projektes beim akuten Koronarsyndrom wurde im Jahr 2016 erneut mit insgesamt TEUR 25 von der Anna-Maria und Uwe Karsten Kühl-Stiftung gefördert. Über das im Jahr 2011 gegründete DZHK wurden für verschiedene Forschungsprojekte im vergangenen Jahr erneut Forschungsmittel von über TEUR 370 zur Verfügung gestellt. Die Finanzierung erfolgte zu 90 Prozent aus Mitteln des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) und zu zehn Prozent über das Land Hessen (Hessisches Ministerium für Wissenschaft und Kunst). Neben Personalund Sachaufwendungen wurde in diesem Zusammenhang die Neuanschaffung verschiedener Forschungsgeräte unterstützt und die vorhandene Forschungsinfrastruktur weiter ausgebaut. Auch die Deutsche Stiftung für Herzforschung (DSHF) hat erneut im Jahr 2016 die kardiologische Forschung in der Klinik finanziell unterstützt. Die Abteilung Herzchirurgie erhielt für ihre interdisziplinär und multizentrisch ausgerichteten Forschungsprojekte von der Kerckhoff-Klinik GmbH insgesamt TEUR 200. Die bereit gestellten Mittel wurden u.a. in Kooperationsprojekte mit der Abteilung Neurologie der JLU (Heart & Brain Research Group) und dem MPI in Bad Nauheim investiert. Erneut wurde ein USA-Aufenthalt einer Klinikärztin an einer kooperierenden Universität in Dallas von der Stiftung William G. Kerckhoff finanziert. Ferner wurden je EUR für ein Kooperationsprojekt mit der Goethe-Universität Frankfurt und für die Weiterführung eines bereits im Vorjahr begonnenen Projektes von der Stiftung William G. Kerckhoff bereitgestellt 6

7 Forschungsfinanzierung Die rheumatologische Forschung konnte von der Klinik mit insgesamt TEUR 130 gefördert werden. Auch von der Stiftung William G. Kerckhoff wurden verschiedene rheumatologische Forschungsprojekte im Themenbereich der rheumatoiden Arthritis und im Bereich Kapillarmikroskopie finanziert. Das durch die Europäische Kommission innerhalb des 7. Rahmenprogramms geförderte internationale EU-Projekt IACOBUS wurde auch im Jahr 2016 weitergeführt und finanziert. Im Rahmen des Förderprogramms Klinische Studien der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie e. V. (DGRh) wurde ein Monatsgehalt für einen wissenschaftlichen Assistenten zur Erstellung einer Antragsskizze im Programm klinische Studien der DFG bzw. des BMBF finanziert. Auch das im Rahmen des persönlichen Start-Up-Preises von der DGRh als Anschubfinanzierung vergebene Projekt zur Forschung im Bereich rheumatoider Arthritis wurde im Jahr 2016 weitergeführt. Insbesondere im Bereich Rheumatologie wird mit dem Lehrstuhl von Herrn Prof. Dr. Müller-Ladner und Herrn Prof. Dr. Lange an der JLU die Finanzierung vieler Projekte über die Justus-Liebig- Universität Gießen abgewickelt. Somit fließt an die Kerckhoff- Klinik GmbH nur ein Teil der tatsächlich eingeworbenen Mittel. Forschungstätigkeiten in den Abteilungen Thoraxchirurgie, Allgemeine Pneumologie und Onkologie werden im Rahmen von Kooperationsprojekten u.a. mit dem MPI und der JLU durchgeführt. Die erneute Geldspende eines Patienten an die Abteilung Thoraxchirurgie wurde wunschgemäß Forschungszwecken zugeführt. Die Abteilung Labormedizin und Hygiene, die Abteilung Diagnostische Radiologie und die Abteilung Anästhesiologie fungieren als wichtige Schnittstellen zur Umsetzung von Fragestellungen aus dem Bereich der Forschung. Im Jahr 2016 wurden von allen Abteilungen wieder verschiedene eigene Projekte auch in Kooperation mit externen Instituten durchgeführt. Darüber hinaus sind die Abteilungen in zahlreiche Forschungsprojekte der klinischen und experimentellen Forschung involviert. Das interdisziplinäre, sektorübergreifende Forschungsprojekt Prä-Rehabilitation vor Bypass- Operation läuft mit vorhandenen Mitteln sowohl von der Willy Robert Pitzer Stiftung, der Stiftung William G. Kerckhoff und der Deutschen Stiftung für Herzforschung unverändert weiter. Eine Zusammenarbeit mit dem benachbarten MPI im Bereich der Wissenschaft ist für die Kerckhoff-Klinik GmbH schon immer von großer Bedeutung. Die enge Verknüpfung mit dem MPI wird weiterhin personell aktiv durch die Kerckhoff-Klinik GmbH gefördert. So wurde zur technischen Betreuung des an die Max-Planck-Gesellschaft überlassenen Forschungs-NMR-Gerätes (Tier-MRT) auch im vergangenen Jahr ein Mitarbeiter der Kerckhoff-Klinik GmbH für die in diesem Zusammenhang entstehenden experimentellen Bildgebungsaufgaben unentgeltlich zur Verfügung gestellt. Weitere finanzielle Kooperationen bestehen nicht nur mit dem MPI, sondern auch mit der JLU Gießen. Die seit einigen Jahren bestehende Kooperation zur Nutzung des dortigen Massenspektrometers des Biochemischen Instituts besteht unverändert. Zwischen den Forschungsabteilungen der Kerckhoff-Klinik GmbH und der Abteilung für Neurologie der JLU besteht über an beiden Standorten gemeinsam durchgeführte Projekte und damit verbundene Mittelflüsse die Kooperation unverändert weiter. Die wissenschaftliche Vernetzung und Bündelung in den verschiedenen Forschungsnetzwerken wird kontinuierlich weiter erfolgreich in der Klinik ausgebaut. Das Vertrauen der Drittmittelgeber in die qualitativ hochwertigen Forschungsaktivitäten der Klinik zeigt sich in stetig steigenden Drittmitteleinnahmen und bietet eine erfolgsversprechende Basis für die Weiterentwicklung der Forschungsaktivitäten. 7

8 Franz-Groedel-Institut Franz-Groedel-Institut Das Franz-Groedel-Institut wurde im Jahr 2000 als Kerckhoff-Klinik eigenes Forschungsinstitut eröffnet. Seitdem arbeiten dort Mediziner und Wissenschaftler der Klinik und des Max-Planck-Instituts für Herz- u. Lungenforschung gemeinsam mit Wissenschaftlern aus aller Welt an der Erforschung der Ursachen von Herz-u. Lungenerkrankungen und deren Therapiemöglichkeiten. Nach der Erweiterung des Gebäudes im Jahr 2008 bietet das Franz-Groedel-Institut den Wissenschaftlern heute auf mehr als 2000 qm Fläche modernste Arbeitsbedingungen. Die unmittelbare räumliche Anbindung an das Max-Planck-Institut ermöglicht einen reibungslosen Austausch zwischen Wissenschaftlern und Medizinern der unterschiedlichen Fachrichtungen Kardiologie, Herzchirurgie, Rheumatologie, Thoraxchirurgie, Pneumologie, Gefäßchirurgie, Radiologie, Hämostaseologie und Anästhesiologie. 8

9 Geschichtlicher Hintergrund Geschichtlicher Hintergrund Prof. Dr. Christian Hamm, Christiane Brandt William G. Kerckhoff, amerikanischer Unternehmer mit deutschen Wurzeln, legte in den zwanziger Jahren des letzten Jahrhunderts den Grundstein für das heute bestehende Herz-, Lungen-, Gefäß und Rheumazentrum in Bad Nauheim. Kerckhoff, der auch in seiner Heimat USA zahlreiche wissenschaftliche Einrichtungen unterstützte, beschloss den Aufbau eines Herzforschungsinstitutes in Bad Nauheim, nachdem er den damals schon bekannten Kurort wegen eines Herzleidens mehrmals aufgesucht hatte. Kerckhoff verstarb jedoch ehe er sein Vorhaben in die Tat umsetzen konnte. Seine Ehefrau Louise Kerckhoff verwirklichte seine Idee dann nach seinem Tod im Jahr Mit einem Stiftungsfond von 1,7 Mio. Dollar unterstützte sie den Aufbau des Institutes. Im Jahr 1931 konnte das William G. Kerckhoff-Institut im Beisein von Frau L. Kerckhoff eingeweiht werden. Erster Direktor des Instituts wurde Prof. Dr. med. Franz M. Groedel, ein enger Freund Kerckhoff s und in Bad Nauheim beheimatet wurde die Max-Planck-Gesellschaft Träger des Instituts, das dann unter Prof. Dr. Thauer als Max-Planck-Institut für physiologische und klinische Forschung weitergeführt wurde eröffnete die Max-Planck-Gesellschaft die Kerckhoff-Klinik in der Benekestraße, bis heute Standort der Klinik. Patienten sollten unmittelbar von den Errungenschaften der Wissenschaft profitieren können, ein Grundsatz, der bis heute gilt. Seit 1998 wird die Kerckhoff-Klinik als eigenständige Klinik von der gemeinnützigen Stiftung W. G. Kerckhoff Herz- und Rheumazentrum Bad Nauheim getragen. Die benachbarte Klinik für Rheumatologie und physikalische Medizin ging 1999 von der Universitätsklinik Gießen in die Kerckhoff-Klinik über. Im Jahr 2000 wurde ein klinikeigenes Forschungsinstitut, das Franz-Groedel-Institut, eröffnet, in dem in Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut die genetischen und molekularbiologischen Grundlagen der Gefäßbildung erforscht werden. Die Kerckhoff-Klinik präsentiert sich heute als ein überregionales, hochmodernes Schwerpunktkrankenhaus für Herz-, Lungen-, Gefäß- und Rheumaerkrankungen mit einer seit Ende 2010 angeschlossenen Abteilung für kardiologische, angiologische und pulmologische Rehabilitation. Jedes Jahr werden mehr als Patienten aus dem In- und Ausland ambulant oder stationär behandelt. Dafür stehen auf den 11 akutmedizinischen, bettenführenden Stationen rd. 420 Planbetten zur Verfügung. Die wichtigsten Leistungsdaten umfassen mehr als Katheterprozeduren, interventionelle Eingriffe zum Klappenersatz, sowie über 2000 elektrophysiologische Untersuchungen und mehr als 3500 Herzoperationen, davon ca unter Einsatz der Herz Lungen-Maschine. Hierfür stehen 7 Operationssäle, darunter ein Hybrid-OP, und 5 Kathetermessplätze zur Verfügung. Im Bereich Thoraxchirurgie ist die Kerckhoff-Klinik größtes europäisches Zentrum für pulmonale Endarterioektomien (PEA), einem hochkomplizierten operativen Eingriff. Seit April 2011 ist die Klinik zudem Transplantationszentrum für thorakale Organe. Das Gefäßzentrum der Kerckhoff-Klinik ergänzt das Leistungsspektrum um Diagnostik und Therapie angiologischer Erkrankungen, die neben der Behandlung der peripheren Gefäße auch die der Gefäße im Bauchraum umfasst. Eine große Intensiv- und Überwachungseinheit (IME) mit 54 Intensivbetten, eigene Labore und eine radiologische Abteilung mit CT, MRT und PET/CT ergänzen das Leistungsangebot. Im Bereich der nicht-invasiven, bildgebenden Untersuchungen des Herzens ist die kardiologische Abteilung der Kerckhoff-Klinik führend in Europa. Die Abteilung für Rehabilitation komplettiert das Spektrum der Klinik und garantiert die optimale Weiterbetreuung der Patienten auch in der Phase der Anschlussheilbehandlung nach herzchirurgischen Eingriffen und / oder akuten Erkrankungen des Herzens, der Lunge oder der Gefäße. Neben der Patientenversorgung gehört die klinische und experimentelle Forschung zu den satzungsgemäßen Aufgaben der Kerckhoff-Klinik. Diese soll der Patientenversorgung nach dem aktuellsten wissenschaftlichen Stand zugutekommen. Die hohe Zahl der wissenschaftlichen Vorträge und Publikationen dokumentiert die führende Rolle der Kerckhoff-Klinik national wie international. Zahlreiche Projekte werden in Kooperation mit den Universitätskliniken Gießen-Marburg und Frankfurt, sowie dem Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung durchgeführt. Die Kerckhoff-Klinik ist Standort des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung e. V., welches im Mai 2012 gegründet wurde und sich zum Ziel gesetzt hat, Prävention, Diagnostik und Therapie von Herz-und Kreislauferkrankungen zu verbessern. Bad Nauheim, im Mai

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11 Herzzentrum Kardiologie 11

12 Kardiologie Forschungsbericht der Abteilung Kardiologie 2016 Prof. Dr. med. Christian Hamm / Dr. med. vet. Sandra Voss Prof. Dr. med. Christian Hamm, Direktor der Abteilung Arbeitsgruppe Experimentelle Kardiologie 1. Kerckhoff Biomarkerregister Ein wichtiger Bereich im Rahmen unserer klinischen Forschunsprojekte ist die Archivierung von Probenmaterial kardiovaskulärer Patienten. Zur Identifizierung und Erforschung neuer Biomarker betreiben wir daher neben einem Patientenregister eine der größten Biomaterialsammlungen kardiovaskulärer Patienten in Deutschland, welche es ermöglicht, retrospektiv klinische Parameter (Anamnese, Pathophysiologie und morphologie, Komplikationsrate u.a.) mit der Freisetzungskinetik von Biomarkern zu korrelieren. Dabei werden nicht nur flüssige Blutbestandteile (Serum, Plasma, Urin) archiviert, sondern auch Immunzellen (Granulozyten, Monozyten/Makrophagen, Lymphozyten), die eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie und dem Verlauf verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen spielen. Bis zum Jahresende 2016 stieg die Anzahl der in BioREG eingeschlossenen Patienten auf Diese verteilten sich auf 27 Kohorten (Abbildung 1). Eine Besonderheit des Kerckhoff Biomarkerregisters ist, dass in fast allen Patientenkohorten nicht nur eine Blutentnahme bei der Patientenaufnahme durchgeführt wird, sondern seriell nach Ereignis oder Eingriff Proben archiviert werden. Dies macht eine Untersuchung der Freisetzungskinetik von potentiellen Biomarkern erst möglich. Die Gesamtprobenzahl summiert sich derzeit auf über Proben mit über Aliquots. Abbildung 1: Die in BioREG eingeschlossenen Patienten unterteilen sich in 27 Kohorten 12

13 Kardiologie Um die Qualität der Proben zu sichern, steht der Arbeitsgruppe ein hochmodernes Biomateriallager zur Verfügung, das von der Kerckhoff-Klinik im Rahmen des Neubaus des Kerckhoff- Logistikzentrums errichtet wurde. Dieses ist mit modernster redundanter Klimatechnik und einer separaten Notstromanlage ausgestattet. Darüber hinaus werden alle -80 C-Tiefkühlschränke permanent über ein LAN- und GSM-gestütztes Monitoring-System überwacht. Mit der Gründung des Kerckhoff Herzforschungsinstituts mit der Justus-Liebig-Universität Gießen ggmbh (KHFI) wurde die kardiologische Grundlagen- und translationale klinische Forschung an den Standorten Bad Nauheim und Gießen organisatorisch unter einem Dach zusammengefasst. Deutlich umfangreichere Forschungsprojekte im Bereich der translationalen Forschung werden somit möglich und resultieren bereits zum heutigen Zeitpunkt in einer stetig steigenden Anzahl von Publikationen in hochrangigen wissenschaftlichen Zeitschriften wurde eine eigene Arbeitsgruppe Bioinformatik/ -statistik ins Leben gerufen, durch welche die großen Herausforderungen moderner klinischer und wissenschaftlicher Datenverarbeitung bewältigt werden sollen. Neben der statistischen Aufarbeitung klinischer Studien soll sich diese Arbeitsgruppe besonders dem Thema Big Data in der Gesundheitsforschung widmen und neue statistische Algorithmen zur Analyse großer Datenmengen in diesem speziellen Bereich entwickeln. Durch die Mitgliedschaft im Deutschen Zentrum für Herz- Kreislaufforschung (DZHK) werden die Daten und Probenmaterialien des Biomarkerregisters auch einer größeren Anzahl von Forschern und somit der Allgemeinheit zur Verfügung gestellt. Zu diesem Zweck hat sich das KHFI maßgeblich an der Entwicklung gemeinsamer Biobank-Standards (SOPs standard operating procedures) innerhalb des DZHK beteiligt und diese am eigenen Standort umgesetzt. Das gesamte Forschungskonzept soll eine schnellere Anwendung möglicher Kandidaten-Marker im klinischen Alltag ermöglichen. Bei allen Studien im Rahmen von BioREG handelt es sich um nichtinterventionelle Registerstudien zum Zweck der Grundlagenforschung. Als Partnersite des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislaufforschung (DZHK) beteiligt sich das KHFI an der Rekrutierung im Rahmen DZHK-weiter klinischer Studien, wie TORCH, VAD, TOMAHAWK und ISAR-REACT 5 (Tabelle 1). Für 2017 ist die Beteiligung an weiteren DZHK-Studien geplant. DZHK-Studien am KHFI Studie Thema Status Beginn ISAR-REACT 5 TORCH TOMAHAWK VAD akutes Koronarsyndrom, perkutane Koronarintervention, Prasugrel, Ticagrelor akute Herzmuskelentzündung, erbliche Kardiomyopathie, inflammatorische Kardiomyopathie außerklinischer plötzlicher Herzstillstand, Myokardinfarkt, perkutane Koronarintervention terminale Erkrankung des Herzens, ventrikuläres Herzunterstützungssystem aktiv 2015 aktiv 2016 aktiv 2016 aktiv 2016 SMART-MI autonomes Nervensystem, implantierter Herzmonitor, Myokardinfarkt geplant 2017 FAIR-HF2 Eisenmangel, Herzinsuffizienz mit verminderter Ejektionsfraktion, systolische Herzinsuffizienz geplant 2017 TransitionCHF asymptomatische systolische Dysfunktion, Herzinsuffizienz geplant 2017 DEDICATE Transaortic Valve Implantation (TAVI) vs. chirurgischer Aortenklappen-Ersatz geplant 2017 Tabelle 1: Mitwirkung an DZHK-Studien 13

14 Kardiologie 2. BioTASH: Troponin T upstream open reading frame In der 2016 zusammen mit unseren Kooperationspartnern aus Christchurch, Neuseeland (Prof. Richards, Ass.Prof. Pemberton) publizierten Arbeit Release kinetics of high-sensitivity cardiac troponins I and T and troponin T upstream open reading frame peptide (TnTuORF) in clinically induced acute myocardial infarction (Biomarkers 2016; 22: 1-7.) wurde die Freisetzungskinetik des TnTuORF sowie hochsensitiv gemessenem Troponin I und T im TASH-Modell bestimmt. Die Freisetzung von TnTuORF unterscheidet sich von der Troponinfreisetzung erheblich. Während Troponin I und T kontinuierlich im Infarkt freigesetzt werden und einen ansteigenden Konzentrationsverlauf zeigen, kommt es bei TnTuORF zu keiner Konzentrationsänderung während der Infarktperiode (Abbildung 2, 3). Abbildung 2: Freisetzung von TnTuORF im Infarktmodell Abbildung 3: Freisetzung von TnI und TnT im Infarktmodell Diese Ergebnisse unterstreichen eine Möglichkeit zur Verwendung von TnTuORF zur möglichen Unterscheidung zwischen Typ 1 und Typ 2 Myokardinfarkt bei Patienten mit v.a. akutem Koronarsyndrom, allerdings erst nach vorheriger Validierung dieser diagnostischen Wertigkeit an einer realworld ACS-Kohorte. 3. BioPROSPECTIVE-Register Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist eine der häufigsten kardiovaskulären Erkrankungen in den westlichen Industrienationen. Der akute Myokardinfarkt und die chronisch ischämische Herzkrankheit sind in der Todesursachenstatistik der Bundesrepublik Deutschland die beiden häufigsten Todesursachen. Seit einiger Zeit stehen sensitive Biomarker (Troponin, C K-MB, CRP, B-Typ natriuretisches Peptid) als zentraler Bestandteil für die Diagnose des Myokardinfarktes und zur Risikostratifizierung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom zu Verfügung. Die frühzeitige Erkennung von stabilen KHK-Patienten mit einem hohen Risiko ein akutes Koronarsyndrom, insbesondere einen Myokardinfarkt oder plötzlichen Herztod zu erleiden, sogenannte vulnerable Patienten, stellt nach wie vor eine große Herausforderung im klinischen Alltag dar. Klinische Risiko-Scores, wie z.b. der Framingham Score, der Euro Risk Score oder der PROCAM Score stellen heute den Goldstandard zur Risikostratifizierung von Patienten mit stabiler KHK bzw. scheinbar gesunden Individuen dar. Biomarkern kommt hier nur eine untergeordnete Rolle zu und Daten zur Bedeutung von Biomarkern für die Risikostratifizierung stehen nur in geringem Umfang zur Verfügung. Ziel des Registers ist es, die prognostische und diagnostische Wertigkeit von Biomarkern bei stabilen Patienten mit Verdacht auf eine KHK, welche sich einer elektiven Koronarangiographie unterziehen, zu untersuchen. In den Jahren wurden insgesamt 5230 Patienten in dieses Register eingeschlossen. Die Arbeit wird in Kooperation mit der Universitätsklinik Mainz (Biomarkermessung, Prof. Lackner) sowie mit der Universitätsklinik Frankfurt (Statistik, Prof. Zeiher, PD Dr. Keller) durchgeführt. Nach dem 1. abgeschlossen Follow-up Intervall (Median 24 Monate) stehen die ersten Daten von hoch-sensitiv gemessenem Troponin zur Verfügung und wurden auf der DGK Jahrestagung 2016 in Mannheim präsentiert. Mittels Youden Index konnte der optimale Cut-Off bezüglich Mortalität für hochsensitives Troponin I bei 6ng/L ermittelt werden. Hierbei war besonders auffällig, dass Patienten mit einem Troponin über der Nachweisgrenze von 1,2ng/L bis zum neu-ermittelten Cut-Off annähernd dasselbe Risiko haben zu versterben wie Patienten mit einem Troponin unter der LOD. Patienten mit einem Wert über 6ng/L bis zur 99. Perzentile der Referenzpopulation haben hingegen ein ähnliches Risiko zu versterben wie Patienten mit einem Troponin über der 99. Perzentile (Abbildung 4). 14

15 Kardiologie Darüberhinaus konnten bereits einige Subgruppen analysiert werden. Der Einfluss des Geschlechts auf das Mortalitätsrisiko ist in Abbildung 5 dargestellt. Hierbei zeigt sich eine Tendenz dahingehend, dass Troponin beim weiblichen Geschlecht eine höhere Aussagekraft bezüglich des Mortalitätsrisikos besitzt. Eine statistische Signifikanz wurde jedoch knapp verfehlt (p=0,076). Abbildung 4: Überleben anhand des neuen Cut-Offs 6ng/L Abbildung 5: ROC-Kurve für männliche Patienten (links) und weibliche Patienten (rechts) 4. BioFAILURE Die chronische Herzinsuffizienz zeigte in den letzten Jahren eine deutliche Zunahme der Prävalenz. In Deutschland ist die Herzinsuffizienz die dritthäufigste verschlüsselte Diagnose bei vollstationär behandelten Patienten. Je nach Studie liegen die Fünfjahresüberlebensraten etwa zwischen 50-60%. Bereits im Framinghamkollektiv zeigte sich, dass Patienten mit einer Herzinsuffizienz ein deutlich (circa neunfach) erhöhtes Risiko haben, an einem plötzlichen Herztod zu versterben. Besonders Patienten mit hochgradig eingeschränkter Pumpfunktion (LV-Ejektionsfraktion < 30%) verzeichneten nach primärprophylaktischer Implantation eines ICDs (Implantable Cardioverter Defibrillator) einen Rückgang der Mortalität durch maligne Herzrhythmusstörungen (Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie). Jedoch wird auch ein proarrhythmisches Potential der ICD-Therapie diskutiert. Im MADIT-II-Kollektiv zeigten sich etwa 30% der Schockabgaben als inadäquat, was mit einer erhöhten Mortalität einherging. Gerade aus diesem Grund sollte eine sorgfältige Selektion der Patienten getroffen werden, die von einem ICD-Aggregat profitieren. Da es bei einigen Patienten unter einer optimalen medikamentösen Therapie zu einer Besserung der Pumpleistung kommt, ist im Verlauf keine ICD-Therapie indiziert. Jedoch sind bisher keine prognostischen Parameter bekannt, welche eine Erholung der linksventrikulären Ejektionsfraktion vorhersagen können. In einem durchgeführten microrna-screening unserer Arbeitsgruppe in Kooperation mit der Universitätsklinik Lübeck (Dr. Aherrahrou, Prof. Thiele) konnten wir vier micrornas (mir-15b , mir , mir , mir ) identifizieren, welche unterschiedliche Konzentrationen bei Patienten mit neu aufgetretener Herzinsuffizienz aufwiesen, die eine Verbesserung der linksventrikulären Pumpfunktion zeigten, im Gegensatz zu Patienten, bei denen sich keine LVEF- Verbesserung darstellte. Aufgrund der niedrigen Patientenpopulation (n=20) zeigten sich lediglich geringe Unterschiede zwischen den beiden Gruppen, dennoch waren diese statistisch signifikant, so dass die Untersuchung nun in einem größeren Kollektiv durchgeführt werden soll. MicroRNAs sind als Mediatoren am kardialen wie auch elektrischen Remodeling des Herzens beteiligt und damit nicht nur als Biomarker sondern auch als mögliches therapeutisches Ziel zu nennen. 15

16 Kardiologie 5. Troponin I zur Identifikation der kardialen Beteiligung von Morbus Fabry In der 2016 zusammen mit unseren Kooperationspartnern aus der Klinik für Neurologie der Universität Gießen (Dr. Tanislav) und dem Albrecht-Kossel Institut für Neuroregeneration der Universität Rostock (Prof. Rolfs) publizierten Arbeit Cardiac Troponin I: A Valuable Biomarker Indicating the Cardiac Involvement in Fabry Disease. (PLoS One. 2016; 11: e ) wurde die diagnostische Wertigkeit von Troponin I bei Patienten mit Morbus Fabry hinsichtlich einer kardialen Beteiligung untersucht. Hierbei zeigten sich bei Patienten mit einer kardialen Beteiligung des Morbus Fabry deutlich höhere Troponin I Konzentrationen als bei Patienten mit kardialer Hypertrophie anderer Ursache (Abbildung 6). Abbildung 6: Troponin I Konzentration bei Fabry Patienten mit und ohne kardiale Beteiligung sowie bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie aufgrund langjähriger Hypertonie Diese Ergebnisse unterstreichen eine Möglichkeit zur Verwendung von Troponin I zur möglichen Unterscheidung zwischen Fabry-Patienten mit und ohne kardiale Beteiligung. Jedoch sollten die Ergebnisse in einer prospektiven Untersuchung validiert werden. 6. Herzchirurgische Bio-Datenbank Das Bestreben dieser prospektiven Registerstudie ist die Erstellung einer/s Bio-Datenbank/Registers zur späteren Auswertung von klinischen, laborchemischen, molekularbiologischen, histologischen sowie bildgebenden Daten. Im Rahmen der Registerstudie sollen deshalb bei Patienten, die sich einem herzchirurgischen Eingriff unterziehen, Urin- und Blutproben entnommen bzw. aufgearbeitet werden. Hiermit sollen neben genetischen Untersuchungen das Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge während bzw. nach der Operation und nachfolgend die Patientenversorgung verbessert werden. Ziel ist es, nicht nur die Risikostratifizierung von herzchirurgischen Patienten zu verbessern, sondern insbesondere auch die im Rahmen von grundlagenwissenschaftlichen Untersuchungen gewonnenen Ergebnisse nach Möglichkeit auf die Behandlung von unterschiedlichsten Erkrankungen (beispielsweise Vorhofflimmern) zu übertragen. Seit November 2016 werden Patienten, welche in der Kerckhoff-Klinik, Bad Nauheim herzchirurgisch behandelt werden, prospektiv für 2 Jahre (n=4000) in das Register eingeschlossen. Hierbei werden alle klinischen, anamnestischen und radiologischen (CT, MRT, Rechts- und Linksherzkatheter, etc.) Patientendaten pseudonymisiert gespeichert. In diesem Zusammenhang werden die personenbezogenen Daten getrennt von den klinischen Daten gespeichert. Die getrennten Daten sind nur durch einen unabhängigen Treuhänder für den Zweck eines Follow-up verknüpfbar. Zusätzlich zu der Datenspeicherung wird eine Biobank für myokardiales Gewebe, welches im Rahmen der Operation kurativ entnommen wird (Septumhypertrophie, linkes Vorhofohr) sowie Blut- und Urinproben angelegt. Alle Patienten werden mittels eines regelmäßigen Follow-up nachbeobachtet. Die Follow-up Untersuchungen finden nach Beendigung der Anschlussheilbehandlung (ca. 30 Tage nach der Operation) sowie mittels Telefoninterview nach 12 Monaten statt. Kooperationspartner: Prof. Michael Marber King s College London, Guy s & St. Thomas Hospitals, The Rayne Institute, UK Prof. Manuel Mayr The James Black Centre, King s College, University of London, UK 16

17 Kardiologie Prof. A. Mark Richards & Ass. Prof. Chris Pemberton Christchurch Heart Institute, University of Otago, Christchurch, Department of Medicine, Christchurch, New Zealand & Cardiovascular Research Institute, National University of Singapore, Singapore Prof. Sakthivel Sadayappan Department of Cell and Molecular Physiology, Health Sciences Division, Loyola University Chicago, Maywood, Illinois PD Dr. Till Keller, Prof. Andreas Zeiher Goethe University Frankfurt, Department of Medicine III, Division of Cardiology, Frankfurt am Main, Germany Dr. Adam Csordas, Prof. Lüscher Universitäres Herzzentrum Zürich, Schweiz Dr. Mareike Lankeit University Medical Center of Johannes Gutenberg University Mainz, CTH Center for Thrombosis and Hemostasis Ass. Prof. Lars Mägdefessel Karolinska Institute, Stockholm, Sweden Dr. Joanna Pepke-Zaba, Prof. Nick Morrell, Dr. Michael Newnham Papworth Hospital NHS Foundation Trust; Cambridge University, UK Dr. Z. Aherrahrou Institut für Integrative und Experimentelle Genomik, Universität zu Lübeck Prof. Dr. H. Thiele Medical Clinic II/ Dpt. Cardiology, Universität zu Lübeck Dr. C. Tanislav Department of Neurology, Justus Liebig University, Gießen 7. BioCLIP Die Mitralklappe befindet sich zwischen dem linkem Vorhof und der linken Kammer. Sie sorgt in der Ansaugphase des Herzens für einen kontrollierten Bluteinstrom in die linke Kammer und in der Auswurfphase für einen ausbleibenden Rückfluss in die Lunge. Ist die Mitralklappe schwer insuffizient, d.h. undicht, so werden mit jedem Herzschlag große Mengen Blut rückwärts in die Lunge gepumpt. Dies führt zu Luftnot, die unter bestimmten Voraussetzungen auch sehr rasch auftritt und eine schwere Beeinträchtigung des alltäglichen Lebens darstellt. Bei einigen Patienten mit einer schweren Mitralinsuffizienz ist allerdings das Risiko einer Operation aufgrund gleichzeitig bestehender Erkrankungen oder biologischer Voraussetzungen (z.b. Patientenalter) zu hoch. In diesen Fällen steht als alternative Therapie das sogenannte MitraClip -Verfahren zur Verfügung. Hierbei wird über die rechte Leistenvene ein Kathetersystem in das Herz eingeführt, über das ein oder mehrere kleine, mit einer gewebeähnlichen Substanz beschichtete Metallclips zur Mitralklappe vorgebracht werden, die die Mitralsegel an zuvor festgelegten Orten aneinander fixieren. Hierdurch kann eine deutliche Verbesserung der Mitralklappenundichtigkeit erzielt und die Beschwerden der behandelten Patienten erheblich gebessert werden. Bekanntermaßen führt eine dauerhafte Druck- und Volumenbelastung des Herzens zu Umbauprozessen (sog. Remodeling-Prozessen), die ein weiteres Voranschreiten der Herzinsuffizienz und der klinischen Symptome zur Folge haben können. Eine hierdurch entstehende Dysbalance zwischen pro - und antiinflammatorischen Faktoren ist an der Progression dieser Umbauprozesse und strukturellen Veränderungen des Myokards beteiligt. In diesem Zusammenhang wurde dem hochsensitiven C-reaktiven Protein (hscrp) und dem Interleukin-6 (IL-6) eine bedeutende Rolle zugesprochen, da es inflammatorische Prozesse durch Aktivierung von inflammatorischen Zellen weiter unterhält. Weiterhin konnten erhöhte inflammatorische Marker (hscrp, IL-6) mit einem erhöhten Risiko, an kardiovaskulären Erkrankungen zu versterben, in Verbindung gebracht werden. 17

18 Kardiologie Zusätzlich zu den inflammatorischen Prozessen kommt es im Rahmen der dauerhaften Druckund Volumenbelastung des Herzens bei Patienten mit schwerer Mitralklappeninsuffizienz zu einer abnormalen proteolytischen Aktivität, was eine vermehrte Synthese und Ablagerung von extrazellulärer Matrix (ECM) und konsekutivem kardiovaskulären Remodeling zur Folge hat. Spezifische Matrixmetalloproteinasen (MMP-2, MMP-9) regulieren hierbei die Synthese und den Abbau von Kollagen sowie weiterer Strukturproteine und beeinflussen unter anderem den Umsatz der kardiovaskulären ECM. Die Aktivität der MMP-2 und MMP-9 ist im Rahmen der schweren Mitralklappeninsuffizienz gesteigert, wodurch es zu einem vermehrten Umbau und entsprechend zu einer vermehrten Akkumulation der ECM im Bereich des linken Ventrikels kommt. Dies ist ebenfalls mit einem gesteigerten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert. In eigenen Forschungsarbeiten wurde der Einfluss der MitraClip-Therapie auf die Umbauprozesse des Herzens untersucht. Bei Patienten, die aufgrund ihres hohen Operationsrisikos bei schwerer Mitralklappeninsuffizienz der MitraClip-Therapie zugeführt wurden, erfolgte die Untersuchung der inflammatorischen Marker (hscrp, IL-6) und spezifischen Matrixmetalloproteinasen (MMP-2, MMP-9) vor und 6 Monate nach der MitraClip-Therapie. Weiterhin wurde der spezifische prädiktive Wert dieser Biomarker hinsichtlich Mortalität überprüft. Abbildung 7: Studienprotokoll für BioCLIP inklusive Follow-up-Untersuchungen (FU) Insgesamt wurden 210 konsekutive Patienten in diese Studie eingeschlossen. Sechs Monate nach dem MitraClip-Verfahren konnte eine wesentliche Reduktion des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz und eine signifikante Verbesserung der Symptomatik der Patienten nachgewiesen werden. Im Hinblick auf die Biomarkeranalysen konnten sechs Monate nach dem MitraClip keine signifikanten Veränderungen in den Serumkonzentrationen der inflammatorischen Marker (hscrp, IL-6) und der Indikatoren für myokardiale Remodeling-Prozesse nachgewiesen werden. Als weiterer Endpunkt dieser Studie wurde der prädiktive Wert der hier spezifizierten Biomarker hinsichtlich Mortalität überprüft. Hierbei waren sowohl die Marker für inflammatorische Prozesse (hscrp, IL-6), wie auch die Marker, die myokardiale Remodeling-Prozesse anzeigen, starke Prädiktoren für Mortalität (AUC (hscrp) : [0.626; 0.849], p=0.001; AUC (IL-6) : [0.724;0.899], p=0.001; AUC (MMP2) : 0.72; [0.59;0.85], p=0.005; AUC (MMP9) : [0.556;0.82], p=0.01). Zusammenfassend konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass das MitraClip-Verfahren in den hier untersuchten Hochrisiko-Patienten sicher und erfolgreich durchgeführt werden konnte. Weiterhin konnte sowohl 6 als auch 12 Monate nach dem Eingriff eine signifikante Reduktion des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz und eine signifikante Verbesserung der klinischen Symptomatik (klassifiziert nach NYHA) der untersuchten Patienten nachgewiesen werden. Der Nachweis eines prognostischen Nutzens dieser Therapie blieb aus. Gesteigerte inflammatorische Prozesse und verstärkte strukturelle Umbauprozesse des Herzens konnten in dieser Studie bei Patienten, die dem MitraClip zugeführt wurden, als Prädiktoren für Mortalität identifiziert werden. 18

19 Kardiologie Abbildung 8: spezifische Biomarker als Prädiktoren für Mortalität in der BioCLIP- Studie 8. BioCTEPH: Einfluss der pulmonalen Ballonangioplastie (BPA) auf Leukozytensubpopulationen im peripheren Blut Persistierende organisierte Thromben in den Pulmonalarterien stellen einen wichtigen Faktor für die Entstehung der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) dar. Die CTEPH wird mit chronischen Inflammationsprozessen assoziiert, und sowohl lokale als auch systemische Entzündungsreaktionen wurden im Zusammenhang mit der CTEPH identifiziert und spielen möglicherweise eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie dieser Krankheit. Klassische Inflammationsmarker wurden im Blut und im Thrombusmaterial nachgewiesen. Die pathophysiologischen Zusammenhänge und die beteiligten Zelltypen des angeborenen und erworbenen Immunsystems sind jedoch nur in Ansätzen erforscht. Die CTEPH stellt ein wertvolles Modell zum besseren Verständnis der immunologischen Vorgänge dar, da sie als einzige Form der pulmonalen Hypertonie kurativ behandelbar ist und die langfristige Auswirkung der Behandlung auf Inflammationsprozesse untersucht werden kann. 19

20 Kardiologie Für diese Studie wurde eine Patientenkohorte aus dem BioCTEPH-Register untersucht, die sich einer BPA-Intervention unterzog. Die BPA wurde als sog. staged procedure in mehreren Sitzungen durchgeführt, um das Risiko eines Lungenreperfusionsschadens zu minimieren. Blutproben wurden sowohl vor als auch nach BPA entnommen, so dass ein intraindividueller Vergleich der gemessenen Parameter möglich war. Als Kontrolle dienten Blutproben von gesunden Probanden. In dieser Studie wurde bei CTEPH-Patienten bereits ein verändertes Profil der Leukozytensubpopulationen im peripheren Blut detektiert. Auffällig war hier insbesondere eine signifikante Verringerung spezifischer T-Zell- Subpopulationen und eine Erhöhung der Monozytenzahl. Im weiteren Verlauf der Studie wurde nun untersucht, ob die BPA und die damit verbundene Reduktion des pulmonalarteriellen Drucks einen Einfluss auf das Leukozytenprofil im peripheren Blut hat. Die Werte für NT-proBNP sowie für die Inflammationsmarker C-reaktives Protein und Interleukin 6 waren nach BPA signifikant niedriger als vor der Intervention. Der Vergleich der Leukozytensubpopulationen vor und nach BPA zeigte gestiegene Zahlen von zirkulierenden Lymphozyten, CD3+ T-Zellen sowie eine grössere Zellzahl von spezifischen T-Zell-Subpopulationen im peripheren Blut nach BPA. 6 Monate nach der letzten BPA-Prozedur sollen Follow-up Proben untersucht werden, und weiterhin eine nähere Charakterisierung von Monozytensubpopulationen im Therapieverlauf vorgenommen werden. Die Untersuchung von Zellpopulationen mit der Durchflusszytometrie ermöglicht die detaillierte Charakterisierung und Quantifizierung von Leukozytensubpopulationen. Das mit 3 Lasern ausgerüstete Durchflusszytometer in unserer Abteilung und eine 7-Parameter- Analyse ermöglicht die simultane Detektion diverser T-Lymphozytensubpopulationen sowie B-Lymphozyten und Granulozyten. Mit einem weiteren in unserer Arbeitsgruppe etablierten Antikörperpanel können zudem mehrere Monozytensubpopulationen charakterisiert werden, die eine wichtige Rolle im Inflammationsgeschehen bei der CTEPH darstellen. T lymphocytes CD3+ CD4+ CD3+ CD4+ CD8+ p < p = 0.04 CD3+ CD4- CD8- CD3+ CD8+ Abbildung 9: repräsentativer FACS-Plot mit Charakterisierung spezifischer Subpopulationen von T-Lymphozyten im peripheren Blut von CTEPH-Patienten (links); T-Zell-Depletion bei CTEPH (Mitte) und signifikanter Anstieg der T- Zellpopulation im Blut nach BPA-Intervention (rechts). 8. BioCTEPH: native lymphoide Zellen als Regulator der Inflammation Bis vor kurzem waren natürliche Killerzellen (NK-Zellen) die einzigen bekannten Zellen des angeborenen Immunsystems, die aus einem lymphoiden Progenitor hervorgingen. Heute werden NK-Zellen als Untergruppe der nativen lymphoiden Zellen (engl. innate lymphoid cells, ILCs) klassifiziert (Gruppe 1-ILCs). Charakteristisch für ILCs ist das Fehlen von spezifischen Antigenrezeptoren. In den letzten 5 Jahren wuchs die Aufmerksamkeit für diese Immunzellen, nicht zuletzt aufgrund ihrer potentiellen Schlüsselrolle im Inflammationsgeschehen. Ihnen werden zentrale regulatorische Funktionen im Rahmen der angeborenen Immunabwehr bei inflammatorischen Erkrankungen und im Geweberemodelling zugeschrieben. Es ist jedoch unbekannt, welche Rolle die nativen lymphoiden Zellen in der Pathophysiologie der CTEPH einnehmen und ob einzelne ILC-Subgruppen bei CTEPH über- oder unterrepräsentiert sind. In dieser Studie soll daher eine genaue Charakterisierung von ILCs bei CTEPH -Patienten vorgenommen werden, um neue Hinweise für das Inflammationsgeschehen in der CTEPH zu erhalten und so zur Entwicklung neuer Therapieformen für die CTEPH beizutragen. 20

21 Kardiologie Diese Studie bietet die Möglichkeit, reversible Vorgänge näher zu charakterisieren, da die CTEPH kurativ behandelt werden kann und die pulmonale Ballonangioplastie (BPA) zudem als sogenannte staged procedure durchgeführt wird. Das zeitabhängige Auftreten verschiedener ILC- Subpopulationen im Verlauf der wiederholten BPA-Interventionen kann somit untersucht werden. Zu diesem Zweck werden mononukleäre Zellen (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs) von Patienten aus dem CTEPH-Register asserviert und die Expression verschiedenener Oberflächenmarker der ILCs später mit einer 10-Parameter-Durchflusszytometrie nachgewiesen. Dies ermöglicht eine Charakterisierung und Quantifizierung der verschiedenen Subtypen von ILCs. Auch der Einfluss der pulmonalen Endarterektomie (PEA) auf das ILC-Profil wird untersucht. Inzwischen konnte über die Hälfte des benötigten Probenmaterials nach BPA gewonnen und für die späteren Analysen aufgearbeitet werden. Um einen potentiellen Langzeiteffekt der beiden Therapieformen (BPA, PEA) zu detektieren, werden Proben zu verschiedenen Follow-up-Zeitpunkten asserviert (6 Monate nach BPA, 12 Monate nach PEA) und später ebenfalls mittels Durchflusszytometrie untersucht. Insbesondere die Gewinnung und Aufarbeitung der Follow-up-Proben ist noch nicht abgeschlossen. 9. BioSTABILITY Einfluss der Probenbearbeitung und Probenlagerung auf die Probenqualität Biomaterialsammlungen nehmen eine zentrale Rolle in der kardiovaskulären Forschung ein und fördern die Nutzung von Ressourcen durch die Vernetzung mit anderen Forschungsgruppen und einrichtungen. Ein wichtiger Faktor beim Biobanking ist die Qualitätssicherung, um grösstmögliche Vergleichbarkeit und Homogenität verschiedener Probenchargen zu erreichen. Die Qualität von Blut- und Gewebeproben sowie von zellulären Blutbestandteilen wird durch verschiedene Faktoren während der Probenlagerung beeinflusst. Auch präanalytische Faktoren stellen eine entscheidende Determinante für die Güte von Probenmaterial dar. Schwankungen bei der Probenentnahme, insbesondere aber auch Verzögerungen bei der Probenbearbeitung sowie starke Temperaturschwankungen während der Probenlagerung können zu einer unerwünschten Variabilität von Analyseergebnissen führen und valide Aussagen sowie die Vergleichbarkeit von Messergebnissen erheblich einschränken. In dieser Studie soll untersucht werden, ob wiederholte Auftau- und Einfrierzyklen während der Probenlagerung von aliquotiertem humanem Serum die Stabilität von Mikro-RNAs (mirnas) beeinflussen. Zu diesem Zweck wurde von gesunden Probanden Blut entnommen und Serumaliquots bei -80 C eingefroren und gelagert. Zu definierten Zeitpunkten während des Versuchszeitraums wurden die Proben vollständig aufgetaut und anschließend erneut eingefroren. Unterschiedliche Anzahlen von Einfrier-/Auftauzyklen werden verglichen mit Proben, die im gesamten Versuchszeitraum bei einer Lagertemperatur von -80 C eingefroren waren und keinen Temperaturschwankungen unterlagen. Mittels mirna-arrays kann somit eine auftaubedingte Instabilität spezifischer mirnas detektiert werden. Die mirna-array-analyse ergab bei einer Vielzahl der untersuchten mirnas eine erhebliche und signifikante Verringerung des mirna-gehalts in den Proben, die mehrfachen Auftauzyklen ausgesetzt waren im Vergleich zu stabil gelagerten Kontrollproben. Basierend auf diesen Ergebnissen werden nun ausgewählte mirnas mittels qrt-pcr zu allen Versuchszeitpunkten (1, 2, 3, 4. Auftauzyklen) untersucht, um ein detailliertes Bild über die mirna-stabilität in Abhängigkeit von wiederholten Auftauvorgängen zu erhalten. 10. Lyoplate Charakterisierung der monozytären Oberflächenmarker beim akuten Koronarsyndrom Das akute Koronarsyndrom und dessen Komplikationen stellen in Deutschland sowie in der westlichen Welt die häufigste Todesursache dar. Diagnostisch hat sich insbesondere die Messung der kardialen Biomarker Troponin T (ctnt) und Troponin I (ctni) in den Leitlinien etabliert. Jedoch ist diese Methode nach wie vor relativ zeitintensiv mit Hinblick auf die Kinetik von Troponin. In diesem Zusammenhang sind mononukleäre Zellen von steigender Relevanz, da sie innerhalb weniger Stunden selektiv aktiviert und rekrutiert werden und ihre Zahl entsprechend der Schwere und des Ausmaßes des akuten Koronarsyndroms initial nach dem ischämischen Ereignis ansteigt. 21

22 Kardiologie In dieser Studie wurde die zelluläre Signatur der Monozyten und deren Subpopulationen bei Patienten mit einem nicht-st-hebungs-infarkt (NSTEMI) und bei Patienten mit einem Ausschluss einer koronaren Herzkrankheit (KHK) verglichen. Mittels Durchflusszytometrie wurde unter Verwendung von Lyoplates (simultane Messung von 242 humanen Oberflächenrezeptoren) ein Screening der Oberflächenrezeptoren durchgeführt. Dabei ist die Fluoreszenzintensität der gebundenen Antikörper annähernd proportional zu der Anzahl der vorliegenden Oberflächenrezeptoren. Die Auswertung des Experimentes ergab deutliche Unterschiede in der Expression einiger Oberflächenmarker, die für die Adhäsion der Monozyten am Epithel verantwortlich sind und somit eine entscheidende Rolle in der Aktivierung der Monozyten im Rahmen eines Myokardinfarktes spielen (Abbildung 10). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die besagten Oberflächenmarker im Rahmen der Risikostratifizierung des NSTEMI eine entscheidende Rolle als neue, komplementäre Biomarker mit klinischer und ökonomischer Relevanz einnehmen könnten. Abbildung 10: FACS-Plot mit Darstellung der Verteilung der Monozytensubpopulationen bei NSTEMI 11. Etablierung einer neuen Methode zur Hochdurchsatz-Isolation zirkulierender micrornas im Rahmen der Identifikation von Biomarkern Neben der Erforschung der funktionellen Bedeutung spezifischer micrornas für pathophysiologische Prozesse im kardiovaskulären System ist in den letzten Jahren die Untersuchung zirkulierender micrornas im Blut zur Identifikation potentieller Biomarker in den Vordergrund gerückt. Ein kritischer Faktor ist hierbei die Isolation der RNA aus dem Blut, die Voraussetzung für eine anschließende Analyse des Expressionsprofils bestimmter micrornas ist. Einen wesentlichen Nachteil der bisherigen Standardmethode zur Isolation von RNA besonders im Hinblick auf die Anwendung in Studien mit großen Patientenkohorten stellt der mit der Methode verbundene hohe Arbeits- und Zeitaufwand dar. Mit der Zielsetzung, in Zukunft microrna-analysen im Hochdurchsatzformat durchführen zu können, wurde im letzten Jahr in Zusammenarbeit mit der Firma Beckman Coulter eine neue auf der sogenannten Solid Phase Reverse Immobilization (SPRI)-Technologie basierende Methode etabliert, bei der die zirkulierende RNA mittels Bindung an magnetische Partikel isoliert wird. In Kombination mit einem Pipettierroboter (Biomek 4000) der Firma Beckman Coulter, ermöglicht diese Methode eine automatisierte RNA-Extraktion aus bis zu 96 Proben in einem Zeitrahmen von 3,5 Stunden. Bisherige Versuche zur Validierung und Evaluation der Methode haben gezeigt, dass ihre Applikation eine präzise und reproduzierbare Bestimmung von Expressionsprofilen untersuchter micrornas erlaubt. Im Rahmen dieser Versuche konnte ebenfalls die Notwendigkeit einer standardisierten Probenaufarbeitung als Voraussetzung für eine vergleichende Betrachtung von Studien zur Identifikation von Biomarkern herausgestellt werden, da bereits kleine Modifikationen des Extraktionsprotokolls zu beachtlichen Variationen der Ergebnisse führten (Abbildung 11). 22 Abbildung 11: Schematische Darstellung der RNA-Extraktion aus Blutproben mit SPRI- Technologie und Pipettierroboter Biomek 4000

23 Kardiologie 12. Die Rolle des N -Fragments des MYBPC3 in der Initiation inflammatorischer Prozesse im Myokardinfarkt MYBPC3 spielt im gesunden Herzen eine wichtige Rolle für den Kontraktionsmechanismus von Kardiomyozyten. In einem Kooperationsprojekt mit der Loyola Universität Chicago (Prof. Sadayappan) konnten wir myosin binding protein C3 (MYBPC3) als neuen diagnostischen und prognostischen Marker des Herzinfarktes identifizieren. Im Falle eines ischämischen Schadens, z.b. während eines Herzinfarktes, wird das 40 kda große N-terminale Ende des MYBPC3, C0-C1f, durch einen aktiven Prozess abgespalten und weist innerhalb des kardialen Gewebes pathogene Eigenschaften auf. Damit trägt C0-C1f zur Entwicklung des Herzfehlers bei. In Zellkulturexperimenten konnten wir nun zeigen, dass C0-C1f gezielt Monozyten und Makrophagen, Zellen des angeborenen Immunsystems, aktivieren kann und diese zu einer pro-inflammatorischen Antwort verleitet. Zudem konnten wir zeigen, dass die Aktivierung dieser Zellen über universelle Rezeptoren wie den Toll-like Rezeptor 2 und 4 sowie den Rezeptor für Advanced Glycolation Endproducts (RAGE) stattfindet. Interessanterweise konnten wir keine Aktivierung dieser Signalwege in Kardiomyozyten, Endothelzellen oder Fibroblasten nachweisen, sondern machten diesen Prozess spezifisch in Makrophagen/Monozyten aus. Die Aktivierung der genannten Rezeptoren führte zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB, welcher für die Regulation der Immunantwort bekannt ist. Durch Inhibierung dieses Mediators konnte die pro-inflammatorische Antwort nahezu vollständig unterbunden werden (Abbildung 12). Unsere bereits veröffentlichten Forschungsergebnisse erlauben uns die Schlussfolgerung, dass C0-C1f eine wichtige Rolle in der Initiation inflammatorischer Prozesse im Myokardinfarkt haben könnte. Abbildung 12: Aktivierung pro-inflammatorischer Antworten in murinen Makrophagen. C0-C1f induziert die Expression von IL-6 auf mrna-ebene. Durch Inhibition der Rezeptoren TLR4 (mittels CLI-095), TLR2 (mittels CuCPT22) und RAGE (mittels FPS-ZM1) lässt sich diese Aktivierung unterdrücken. 13. Die therapeutische Wirkung von PACAP auf die Freisetzung exosomaler mirnas Im Rahmen eines Verbundprojektes mit der Universität Marburg (Prof. Kinscherf) untersuchen wir die therapeutische Einsetzbarkeit des Neuropeptids Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide (PACAP) bei Atherosklerose. Die Atherosklerose ist eine chronisch inflammatorische Erkrankung, welche durch Ablagerungen von Blutfetten an Gefäßwänden und die damit entstehenden Plaques gekennzeichnet ist. Bei der Entstehung von atherosklerotischen Plaques spielen Lipoproteine (oxldl) eine große Rolle, da diese Makrophagen aktivieren, welche daraufhin zu Schaumzellen umgewandelt werden. Eine Freisetzung von Cytokinen, Chemokinen sowie mirnas findet in allen Stadien der Atherosklerose statt. Interessanterweise können mirnas auch in Exosomen, d.h. Mikrovesikel mit einer Größe von nm, verpackt und freigesetzt werden und somit verschiedenste Antworten in ihren Zielzellen auslösen. In einem Zellkulturmodell unter Verwendung von THP-1 Makrophagen können wir diese Prozesse simulieren (Abbildung 13). Durch Behandlung der Zellen mit oxldl werden die Makrophagen zu Schaumzellen umgewandelt. Wir konnten zeigen, dass dies nicht nur zur Freisetzung von TNFα und zu verstärkten Lipideinlagerungen führt, sondern auch, dass Schaumzellen vermehrt inflammatorische mirnas in Exosomen verpacken und freisetzen. Unsere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass sich durch die Behandlung mit PACAP während der Umwandlung der Makrophagen zu Schaumzellen dieser inflammatorische Phänotyp unterdrücken lässt und der therapeutische Einsatz von PACAP somit möglicherweise eine Formierung von atherosklerotischen Plaques verhindern könnte. Abbildung 13: Schema zur Durchführung der Zellkulturexperimente. Humane Makrophagen werden in der Zellkultur mittels oxldl zu Schaumzellen umgewandelt (Mitte). Zusätzlich zur Behandlung mit oxldl werden die Zellen mit PA- CAP behandelt (rechts). Exosomen werden nach 24h aus dem Überstand geerntet und die mirnas isoliert. Ein Vergleich der exosomalen mirna Profile aller drei Kulturbedingungen wird mit Hilfe des PCR Arrays durchgeführt. 23

24 Kardiologie 14. Uridintriphosphat-Thio-Analoga als Inhibitoren für Blutplättchenaggregation: docking-based homology modeling Der thrombozytäre P2Y 12 Rezeptor ist ein wichtiger ADP-Rezeptor, welcher in der Agonisteninduzierten Plättchenaggregation involviert ist. Dies macht den P2Y 12 zu einem wichtigen Target für die Entwicklung von Medikamenten zur Unterbindung der Blutplättchenaggregation. Das Ziel dieses Projekts war die Charakterisierung der Effekte von Uridintriphosphat (UTP) und seinen Thio-(S)- Analoga auf die ADP-induzierte Plättchenaggregation. UTP inhibierte die P2Y 12 -Rezeptoren und wirkte konzentrationsabhängig der ADP-induzierten Plättchenaggregation entgegen. Hierbei lag der IC 50 - Wert bei ~250 mm gegen ADP (10µM). Das Hinzufügen einer Thio (-S) Gruppe an Position 2 (2S-UTP) an den Nukleotidring führte zu einer 8-fachen Erhöhung der inhibitorischen Aktivität der Blutplättchen mit einem IC 50 von 30 mm. Interessanterweise wurde eine 33-fache Erhöhung der inhibitorischen Plättchenaggregationsaktivität beobachtet, nachdem ein (-S) an Position 4 des Nukleotidrings (4S- UTP) eingebracht wurde. Der IC 50 Wert lag hierbei bei 7.5 mm. Hingegen konnte eine 3-fache Reduktion der Aktivität beobachtet werden, wenn eine Isobutyl-Gruppe an die 4S-Position eingebracht wurde. Eine Simulationsstudie, welche das FRED Anheftprogramm nutzt, wurde durchgeführt, um diese Stoffe an die Ligandenbindungsstelle des P2Y 12 Rezeptors anzuheften. Hierbei konnte eine exzellente Korrelation zwischen den experimentellen Beobachtungen und den Anheftergebnissen erzielt werden. 15. Rolle des PI3K/Akt und MEK/ERK Signaling in der camp/epac-vermittelten Endothelzell- Barrierestabilisierung und -Proliferation Die Aktivierung des camp/epac Signalwegs stabilisiert die Endothelzell (EC)-Barrierefunktion. camp/ Epac aktiviert zudem die Signalwege von PI3K/Akt und MEK/ERK in ECs. Jedoch ist ihr Einfluss auf die EC-Barrierefunktion weitestgehend unbekannt. Hier wurde die Rolle von PI3K/Akt und MEK/ERK in der camp/epac-vermittelten EC-Barrierefunktion untersucht. Die EC-Barrierefunktion wurde bei kultivierten Endothelzellen aus humanen Nabelschnurvenen (HUVEC) durch die Messung des Albuminflusses untersucht. 8-pCPT-2'-O-Me-cAMP (200 mm) wurde eingesetzt, um spezifisch den camp/ Epac Signalweg zu aktivieren. Die Aktivierung dieses Signalwegs reduzierte sowohl die basale als auch die thrombin-induzierte EC-Hyperpermeabilität. Die geringere Permeabilität wurde von einer Aktivierung von PI3Ka und PI3Kb, MEK/ERK sowie von einer Umstrukturierung des Aktinzytoskeletts und einer Neuanordnung der VE-Cadherine in den Adhäsions-Verbindungen begleitet. Allerdings wurde die RhoA/Rock Aktivität nicht beeinflusst. Die Inhibition des PI3K/Akt Signalwegs mit Hilfe des isoformspezifischen PI3K Inhibitors oder eines für Akt spezifischen Inhibitors (inhibitor viii; 5 mm) zeigte keine Effekte auf die Epac-vermittelte EC- Barrierefunktion, allerdings beendete Epac die Agonist-vermittelte EC-Proliferation. Die Inhibition des MEK/ERK Signalwegs mittels spezifischer MEK Inhibitoren (U0126 and PD98059; 10 mm) führte zu einer Verstärkung der EC-Barrierestabilisation durch camp/epac. Die Inhibition des MEK/ERK Signalwegs hatte zwar keinen Effekt auf die RhoA/Rock Kaskade, inhibierte aber die Kontraktion und erhöhte die Epac-vermittelte Umstrukturierung von Aktin und VE-Cadherin in der Zellmembran. Dies führte somit zur Stärkung der Adhäsions-Verbindungen. Fazit: Epac Agonisten aktivieren PI3Ka und PI3Kb und MEK/ERK Signale. Beide Signalwege, sowohl PI3K/Akt als auch MEK/ERK, spielen ein wichtige Rolle in der Epac-vermittlten EC-Proliferation. Die Inhibierung des MEK/ERK, nicht aber des PI3K/Akt Signalwegs verstärkt die protektiven Effekte der EC-Barriere über die Inhibition der EC-Kontraktion (Abbildung 14). Abbildung 14: Schematische Darstellung der Epac Agonist-induzierten Aktivierung verschiedener Signalwege und ihre Rolle in der EC- Barrierefunktion. Der Epac Agonist aktiviert Rac1, MEK/ERK und PI3K/Akt. Die Aktivierung von MEK/ERK aktiviert die EC-Kontraktion über eine direkte Aktivierung von MLCK, welches einen destabilisierenden Einfluss auf die EC-Barriere hat. Die Inhibition des MEK/ERK Signalwegs verringert die antagonistischen Effekte und verstärkt die ECbarrierestabilisierenden Effekte des Epac Agonisten. 24

25 Kardiologie 15. Der Effekt von Ticagrelor auf die endotheliale Calcium-Signalkaskade und Barrierefunktion Der P2Y 12 -Rezeptor ist ein Gi-gekoppelter Rezeptor, dessen Aktivierung zur Inhibition der Adenylylcyclase und hierdurch zur Reduktion intrazellulärer camp Beladung führt. In diesem Projekt wurde die Hypothese getestet, dass AR-C oder Ticagrelor, zwei direkt agierende und reversibel an den P2Y 12 -Rezeptor bindende Antagonisten, die Endothelzellen (EC)-Barrierefunktion durch Erhöhung des intrazellulären camp Gehalts in ECs in vitro unterstützen. Die Studie wurde mit primären humanen Endothelzellen aus Nabelschnurvenen (HUVEC) und mit primären humanen pulmonalen mikrovaskulären Endothelzellen (hpmec) durchgeführt. HUVEC exprimieren sowohl die monomerische als auch die oligomerische Form des P2Y 12 Rezeptors. ARC66096 (10 mm) induzierte einen 50%igen Anstieg des camp Gehalts, während Ticagrelor (2-10 mm) zu keinem Anstieg in ECs führte. Gleichermaßen wirkte AR-C der Hyperpermeabilität sowohl in HUVEC als auch in hpmecs entgegen. Im Gegensatz hierzu zeigte die Behandlung mit Ticagrelor keinen Effekt auf die basale EC Monolayer Permeabilität, sensibilisierte die ECs für eine thrombininduzierte Hyperpermeabilität und verstärkte den thrombinvermittelten Effekt. Ticagrelor, nicht aber AR-C66096, führte zu einem Anstieg des zytosolischen Ca 2+. Dieser Anstieg des zytosolischen Ca2+ wurde durch die Zugabe von LaCl 3 (Ca 2+ -Einstrom Inhibitor), aber nicht durch Cestospongin C (IP3 Rezeptor Antagonist) aufgehoben. Dies lässt vermuten, dass Ca2+ aus dem extrazellulären Raum einströmt. Dementsprechend führt Ticagrelor zu einer erhöhten Phosphorylierung der leichten Kette des Myosins, einem wichtigen Regulator der EC Kontraktionsmaschinerie und somit der Permeabilität, welche durch LaCl3 unterbrochen wurde. Gleichermaßen wurde der ticagrelorvermittelte EC-Permeabilitätssensibilisierende Effekt durch den MLC Kinase Inhibitor (ML-7; 10 mm), welcher ein downstream target von Ca 2+ ist, unterbrochen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass der P2Y 12 -Rezeptor Antagonist AR-C66096 einen protektiven Effekt auf ECs in vitro ausübt. Dies geschieht möglicherweise durch Erhöhung der intrazellulären camp Konzentration, wobei ein alternativer P2Y 12 Rezeptor Antagonist, Ticagrelor, die EC-Barrierefunktion durch Induktion des Ca 2+ -Einstroms und downstream -Aktivierung des kontraktilen Apparates sensibilisiert. Drittmittel Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG - Sonderforschungsbereich 1213 Pulmonale Hypertonie und Cor pulmonale: Selective biomarkers for right heart hypertrophy and failure (B07) 2. Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG - Sonderforschungsbereich 1213 Pulmonale Hypertonie und Cor pulmonale: BioCTEPH - Biobank of human right ventricular tissue and blood specimens from CTEPH patients (CP01) 3. Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e.v. (DZHK): CSG-Staff 4. Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e.v. (DZHK): Biomarker-Research Group 5. Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e.v. (DZHK): DZHK/Trainingsprogramm 6. Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e.v. (DZHK): Role of Sirt3 in the antiinflammatory effects of estrogen receptors signaling (shared expertise) 7. Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e.v. (DZHK): Does Aerobic Exercise provide a safe and effective Therapy for Arterial Hypertension? 8. Deutsche Stiftung für Herzforschung: MicroRNA-133a for better risk-stratifcation and prediction of 12 months mortality in patients undergoing TAVI (Transcatheter Aortic Valve Implantation) 9. Anna-Maria und Uwe Karsten Kühl-Stiftung: micrornas als prognostische und diagnostische Biomarker im Rahmen des akuten Koronarsyndroms (ACS) (Verlängerungsantrag) 10. Behring-Röntgen-Stiftung: Graduiertenkolleg ERAGON Anschubfinanzierung 11. Behring-Röntgen-Stiftung: RNase 1: ein neuer protektiver Faktor für kardiovaskuläre Erkrankungen 12. Stiftung William G. Kerckhoff: Evaluierung nicht Monozyten-spezifischer Oberflächenmarker zur Diagnose koronarer Herzkrankheit 25

26 Kardiologie Preise PD Dr. Christoph Liebetrau Publikationspreis (1. Preis) des Fördervereins Freunde und Förderer der Kerckhoff-Klinik e.v. für die Arbeit: Liebetrau C, Hoffmann J, Dörr O, Gaede L, Blumenstein J, Biermann H, Pyttel L, Thiele P, Troidl C, Berkowitsch A, Rolf A, Voss S, Hamm CW, Nef H, Möllmann H. Release Kinetics of Inflammatory Biomarkers in a Clinical Model of Acute Myocardial Infarction. Circ Res. 2015; 116: Dr. Sandra Voß Publikationspreis des Fördervereins Freunde und Förderer der Kerckhoff-Klinik e.v. für die Arbeit: Van Aelst LN*, Voss S*, Carai P, Van Leeuwen R, Vanhoutte D, Sanders-van Wijk S, Eurlings L, Swinnen M, Verheyen FK, Verbeken E, Nef H, Troidl C, Cook SA, Brunner-La Rocca HP, Möllmann H, Papageorgiou AP, Heymans S. Osteoglycin prevents cardiac dilatation and dysfunction after myocardial infarction through infarct collagen strengthening. Circ Res Jan 30; 116(3): Mitarbeiter und Doktoranden Arbeitsgruppenleitung: Prof. Dr. Helge Möllmann (bis 01/16), PD Dr. Christoph Liebetrau Mitarbeiter: PD Dr. Christian Troidl, Dr. Sandra Voß, Dr. Ghanna Aleshcheva, Dr. Sebastian Wolter, Dr. Steffen Kriechbaum, Dr. Elizabeth Martinson, PD Dr. Oliver Dörr, Nora Staubach, Sigrun Sass, Monika Rieschel, Anett Kirchhof Doktoranden: Melissa Ortlieb, Laura Rinaldi, Martha Sleboda, Niklas Neuffer, Selina Metzger, Anna-Lena Michalke, Simon Kalbas, Ines Hellinger, Philipp Northe, Annkathrin zur Heiden, Sara Waezsada, Leili Jafari, Neslihan Sevinc Publikationen und Abstracts der Kardiologie Publikationen Arsalan M, Filardo G, Kim WK, Squiers JJ, Pollock B, Liebetrau C, Blumenstein J, Kempfert J, Van Linden A, Arsalan-Werner A, Hamm C, Mack MJ, Moellmann H, Walther T. Prognostic value of body mass index and body surface area on clinical outcomes after transcatheter aortic valve implantation. Clin Res Cardiol Aug 17; 105(12): Barbanti M, Webb JG, Tamburino C, Van Mieghem NM, Makkar RR, Piazza N, Latib A, Sinning JM, Kim W-K, Bleiziffer S, Bedogni F, Kapadia S, Tchetche D, Rodes-Cabau J, Fiorina C, Nombela-Franco L, De Marco F, de Jaegere PP, Chakravarty T, Vaquerizo B, Colombo A, Svensson L, Lange R, Nickenig G, Möllmann H, Walther T, Della Rosa F, Elhmidi Y, Dvir D, Brambilla N, Imme S, Sgroi C, Gulino S, Todaro D, Pilato G, Petronio AS, Tamburino C. Outcomes of Redo Transcatheter Aortic Valve Replacement for the Treatment of Postprocedural and Late Occurrence of Paravalvular Regurgitation and Transcatheter Valve Failure. Circ Cardiovasc Interv Sep; 9(9): e Baumann S, Akin I, Borggrefe M, Ball BD, Jr., Schoepf UJ, Renker M. Different Approaches for Coronary Computed Tomography Angiography-Derived Versus Invasive Fractional Flow Reserve Assessment. Am J Cardiol Feb 01; 117(3): Baumann S, Becher T, Schoepf UJ, Lossnitzer D, Henzler T, Akin I, Borggrefe M, Renker M. Fractional flow reserve derived by coronary computed tomography angiography : A sophisticated analysis method for detecting hemodynamically significant coronary stenosis. Herz Oct 25: In press.^ 5. Baumann S, Renker M, Hetjens S, Fuller SR, Becher T, Lossnitzer D, Lehmann R, Akin I, Borggrefe M, Lang S, Wichmann JL, Schoepf UJ. Comparison of Coronary Computed Tomography Angiography-Derived vs Invasive Fractional Flow Reserve Assessment: Meta-Analysis with Subgroup Evaluation of Intermediate Stenosis. Acad Radiol Nov; 23(11):

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28 Kardiologie 19. Holzhey D, Mohr FW, Walther T, Möllmann H, Beckmann A, Kotting J, Figulla HR, Cremer J, Kuck KH, Lange R, Sack S, Schüler G, Beyersdorf F, Böhm M, Heusch G, Meinertz T, Neumann T, Papoutsis K, Schneider S, Welz A, Hamm CW. Current Results of Surgical Aortic Valve Replace ment: Insights From the German Aortic Valve Registry. Ann Thorac Surg Nov 11; 101(2): Iannaccone M, F DA, De Filippo O, Gagliardi M, Southern DA, Raposeiras-Roubin S, Abu-Assi E, Henriques JP, Saucedo J, Gonzalez-Juanatey JR, Wilton SB, Kikkert WJ, Nunez-Gil I, Ariza-Sole A, Song X, Alexopoulos D, Liebetrau C, Kawaji T, Huczek Z, Nie SP, Fujii T, Correia L, Kawashiri MA, Garcia-Acuna JM, Alfonso E, Terol B, Garay A, Zhang D, Chen Y, Xanthopoulou I, Osman N, Möllmann H, Shiomi H, Kowara M, Filipiak K, Wang X, Yan Y, Fan JY, Ikari Y, Nakahashi T, Sakata K, Yamagishi M, Moretti C, Gaita F, Kalpak O, Kedev S. Optimal Medical Therapy in Patients with Malignancy Undergoing Percutaneous Coronary Intervention for Acute Coronary Syndrome: a BleeMACS Sub-Study. Am J Cardiovasc Drugs Oct 13: In press. 21. Kaur H, Takefuji M, Ngai C, Carvalho J, Bayer J, Wietelmann A, Poetsch A, Holper S, Conway SJ, Möllmann H, Looso M, Troidl C, Offermanns S, Wettschureck N. Targeted Ablation of Periostin- Expressing Activated Fibroblasts Prevents Adverse Cardiac Remodeling in Mice. Circ Res May 2; 118(12): Kempfert J, Meyer A, Kim WK, Van Linden A, Arsalan M, Blumenstein J, Möllmann H, Walther T. Comparison of two valve systems for transapical aortic valve implantation: a propensity scorematched analysis. Eur J Cardiothorac Surg Feb 10; 49(2): Kim WK, Liebetrau C, van Linden A, Blumenstein J, Gaede L, Hamm CW, Walther T, Möllmann H. Myocardial injury associated with transcatheter aortic valve implantation (TAVI). Clin Res Cardiol May; 105(5): Kim WK, Meyer A, Möllmann H, Rolf A, Möllmann S, Blumenstein J, Van Linden A, Hamm CW, Walther T, Kempfert J. Cyclic changes in area- and perimeter-derived effective dimensions of the aortic annulus measured with multislice computed tomography and comparison with metric intraoperative sizing. Clin Res Cardiol Feb 18; 105(7): Kim WK, Praz F, Blumenstein J, Liebetrau C, Gaede L, Van Linden A, Hamm C, Walther T, Windecker S, Möllmann H. Transfemoral aortic valve implantation of Edwards SAPIEN 3 without predilatation. Catheter Cardiovasc Interv Mar 4: In press. 26. Kuniss M, Greiss H, Pajitnev D, Akkaya E, Deubner N, Hain A, Bodammer L, Berkowitsch A, Chierchia GB, Hamm CW, Neumann T. Cryoballoon ablation of persistent atrial fibrillation: feasibility and safety of left atrial roof ablation with generation of conduction block in addition to antral pulmonary vein isolation. Europace Oct 12: In press. 27. Lange R, Beckmann A, Neumann T, Krane M, Deutsch M-A, Landwehr S, Kötting J, Welz A, Zahn R, Cremer J, Figulla HR, Schuler G, Holzhey DM, Funkat A-K, Heusch G, Sack S, Pasic M, Meinertz T, Walther T, Kuck K-H, Beyersdorf F, Böhm M, Möllmann H, Hamm CW, Mohr FW. Quality of Life After Transcatheter Aortic Valve Replacement: Prospective Data From GARY (German Aortic Valve Registry). JACC: Cardiovascular Interventions /26/; 9(24): Liebetrau C, Gaede L, Wolter JS, Homann J, Meyer A, Dörr O, Nef HM, Troidl C, Hamm CW, Möllmann H, Richards AM, Pemberton CJ. Release kinetics of high-sensitivity cardiac troponins I and T and troponin T upstream open reading frame peptide (TnTuORF) in clinically induced acute myocardial infarction. Biomarkers Oct 24: In press. 29. Lynch TLt, Ismahil MA, Jegga AG, Zilliox MJ, Troidl C, Prabhu SD, Sadayappan S. Cardiac inflammation in genetic dilated cardiomyopathy caused by MYBPC3 mutation. J Mol Cell Cardiol Dec 09: In press. 30. Magnani G, Giugliano RP, Ruff CT, Murphy SA, Nordio F, Metra M, Moccetti T, Mitrovic V, Shi M, Mercuri M, Antman EM, Braunwald E. Efficacy and safety of edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and heart failure: insights from ENGAGE AF-TIMI 48. Eur J Heart Fail Sep; 18(9): Manoharan G, Linke A, Moellmann H, Redwood S, Frerker C, Kovac J, Walther T. Multicentre clinical study evaluating a novel resheathable annular functioning self-expanding transcatheter aortic valve system: safety and performance results at 30 days with the Portico system. Euro- Intervention Aug 20; 12(6):

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33 Kardiologie Abstracts Jahrestagung DGK, Mannheim 1. A. Götze, K. Troidl, G. Jung, G. Aleshcheva, C. Liebetrau, O. Dörr, H. Nef, H. Möllmann, C. W. Hamm, C. Troidl: P Identifying mirnas as biomarkers of the human collateral circulation. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): P. Bauer, A. Most, D. Gündüz, H. Nef, C. W. Hamm, T. Bauer: P Vitamin D deficiency is not associated to lower cardiopulmonary fitness in elite handball athletes. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): C. Lipps, J.-N. Nguyen, L. Pyttel, T. Lynch, C. Liebetrau, O. Dörr, S. Voss, H. Nef, H. Möllmann, C. W. Hamm, S. Sadayappan, C. Troidl: P The role of the N-terminal fragment of cardiac myosin binding protein-c in the initiation of inflammation upon cardiac injury. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): L. Gaede, D. Dees, C. Liebetrau, O. Dörr, L. Klinghammer, C. W. Hamm, H. Nef, H. Möllmann, C. Schlundt, S. Achenbach: P Long-term follow-up in patients after implantation of selfexpandable coronary stents - a multicentre retrospective analysis of 138 patients. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): M. Aslam, C. W. Hamm, S. Rohrbach, R. Schulz, D. Gündüz: P Ingenol pre-conditioning protects against ischemia/reperfusion and inflammation-induced loss of endothelial barrier function. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): A. Rieth, M. J. Richter, H. Gall, W. Seeger, A. Ghofrani, V. Mitrovic, C. W. Hamm: P Prognostic Relevance of Pulmonary Hemodynamic Response to Exercise in Patients with Chronic Left Heart Failure. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): D. Erkapic, H. Bogossian, P. Conzen, E. Pechlivanidou, C. Gemein, K. Weipert, I. M. Helmig, R. Chasan, V. Johnson, G. Frommeyer, B. Lemke, M. Zarse, C. W. Hamm, J. Schmitt: P QTc interval evaluation after left bundle branch block correction in pacemaker recipients: first results of a prospective multicenter study. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): C. Gemein, D. Erkapic, P. Conzen, E. Pechlivanidou, K. Weipert, I. M. Helmig, R. Chasan, V. Johnson, G. Frommeyer, C. W. Hamm, B. Lemke, J. Schmitt, M. Zarse, H. Bogossian: P QTc interval evaluation after left bundle branch block correction in heart failure patients: first results of a prospective multicenter study. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): B. von Jeinsen, C. Liebetrau, L. Palapies, S. Tzikas, T. Zeller, C. Bickel, K. J. Lackner, S. Baldus, S. Blankenberg, T. Münzel, C. W. Hamm, A. M. Zeiher, T. Keller: V Identification of an acute myocardial infarction in elderly patients by use of an optimized troponin threshold. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): C. Liebetrau, L. Gaede, J. Blumenstein, J. Homann, U. Fischer-Rasokat, O. Dörr, H. Nef, C. Troidl, C. W. Hamm, H. Möllmann, M. Richards, C. Pemberton: V Release kinetics of cardiac troponins I and T and troponin T upstream open reading frame peptide (TnTuORF) in clinically induced acute myocardial infarction. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): C. Liebetrau, C. Wiedenroth, A. Breithecker, M. Haas, S. Voss, J. Blumenstein, A. Ghofrani, S. Guth, C. W. Hamm, H. Möllmann, E. Mayer: V NT-proBNP ist hilfreich zur Abschätzung des prozeduralen Erfolgs der pulmonalen Ballonangioplastie bei Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): U. Fischer-Rasokat, W.-K. Kim, C. Liebetrau, J. Blumenstein, S. Möllmann, T. Walther, C. W. Hamm, H. Möllmann: P Significance of projected aortic valve area at normal transvalvular flow in unmasking pseudo-severe, low-flow, low-gradient stenosis in patients referred for transcatheter aortic valve implantation. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): J. Blumenstein, W.-K. Kim, C. Liebetrau, A. Berkowitsch, L. Gaede, A. Rolf, S. Möllmann, A. Van Linden, C. W. Hamm, T. Walther, H. Möllmann: P Comparison of balloon-expandable versus self-expandable transcatheter prostheses with regard to the degree of calcification of the aortic valve and aortic root. 14. N. F. Boeder, V. Johnson, O. Dörr, J. Wiebe, A. Elsässer, H. Möllmann, C. W. Hamm, H. Nef, T. Bauer: P Implantation of bioresorbable scaffolds in patients with indication for oral anticoagulation: is it safe? Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): O. Dörr, J. Wiebe, C. Liebetrau, H. Möllmann, N. F. Boeder, H. Ilstad, A. Elsässer, T. Bauer, C. W. Hamm, H. Nef: P Propensity score matching analysis of currently available bioresorbable scaffolds in the clinical setting of ACS. 33

34 Kardiologie 16. H. Nef, K. E. Hauptmann, D. Fischer, T. K. Rudolph, G. Richardt, O. Dörr, J. Wiebe, C. W. Hamm: P Multi-Center, Post-marketing Evaluation of the Elixir DESolve Novolimus Eluting Bioresorbable Coronary Stent. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): N. Deubner, H. Greiß, S. Zaltsberg, D. Pajitnev, E. Akkaya, A. Berkowitsch, Z. Szalay, T. Neumann, J. Sperzel, T. Walther, C. W. Hamm, M. Schönburg, M. Kuniss: V Hybrid pulmonary vein isolation offers substantial arrhythmia-free survival in patients with long-standing persistent atrial fibrillation. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): A. Linke, G. Manoharan, H. Möllmann, U. Schäfer, J. Kovac, M. Thomas, K.-H. Kuck, D. Holzhey, T. Walther: V Multi-Centre clinical study evaluating a novel re-sheathable self-expanding transcatheter aortic valve system. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): O. Dörr, C. Walther, C. Liebetrau, H. Möllmann, H. Tabert, L. Gaede, C. Troidl, N. F. Boeder, J. Rixe, S. Voss, T. Bauer, C. W. Hamm, H. Nef: V Effect of percutaneous mitral valve repair (MitraClip) on myocardial remodeling processes in patients with mitral regurgitation and congestive heart failure. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): H. Möllmann, A. Linke, D. Holzhey, W.-K. Kim, G. Manoharan, S. Worthley, T. Walther: V Multi-Centre clinical study evaluating a novel self-expanding and re-sheathable transcatheter aortic valve system. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): J. Schmitt, D. Erkapic, A. Heuser, C. Gemein, I. M. Helmig, V. Johnson, R. Chasan, K. Weipert, C. W. Hamm: P Accurate detection of VT and VF by the wearable cardioverter defibrillator during simultaneous uni- and bi-polar ventricular stimulation: a prospective study. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): S. Voss, H. Möllmann, C. Wiedenroth, C. Troidl, J. Hoffmann, O. Dörr, G. Aleshcheva, H. Nef, E. Mayer, C. W. Hamm, C. Liebetrau: V956 - Leukozytensubpopulationen im zirkulierenden Blut von Patienten mit chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH). Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): J. S. Wolter, O. Dörr, L. Gaede, J. Blumenstein, U. Fischer-Rasokat, A. Rolf, C. Troidl, M. Dölp, M. Weinert, S. Knapp, H. Nef, K. J. Lackner, A. M. Zeiher, C. W. Hamm, T. Keller, H. Möllmann, C. Liebetrau: V953 - Prognostic value of heart-type fatty acid binding protein and high-sensitively measured cardiac troponin I in stable patients with suspected coronary artery disease. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): R. Klingenberg, C. Liebetrau, A. Berkowitsch, O. Dörr, C. Troidl, H. Nef, H. Möllmann, T. F. Lüscher, C. W. Hamm: V951 - Cyr61 - ein neuer löslicher Biomarker der akuten Myokardischämie mit rascher Freisetzungskinetik. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): C. Walther, C. Steinmetz, H. Baumgarten, C. Borst, C. W. Hamm, T. Mengden, T. Walther: V918 - Impact of preoperative exercise training on cardiorespiratory fitness and quality of life in patients scheduled for coronary artery bypass graft surgery: A prospectively randomized comparison. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): E. Akkaya, A. Berkowitsch, S. Zaltsberg, N. Deubner, H. Greiß, C. W. Hamm, T. Neumann, M. Kuniss: V888 - Predictors of midterm outcome after ablation of atrial fibrillation using a secondgeneration cryoballoon. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): E. Akkaya, A. Berkowitsch, S. Zaltsberg, N. Deubner, H. Greiß, C. W. Hamm, T. Neumann, M. Kuniss: V887 - Success rate of second-generation cryoballoon compared to radiofrequency catheter ablation of persistent atrial fibrillation in regard to recurrence of atrial fibrillation and left atrial tachycardia. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): T. Bauer, H. Nef, M. Hochadel, H. Möllmann, A. K. Gitt, U. Zeymer, C. W. Hamm: V857 - Prognostic impact of cardiogenic shock and/or resuscitation in patients with acute coronary syndrome: insights from the Euro Heart Survey PCI registry. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): T. Bauer, H. Nef, M. Hochadel, K. Weipert, H. Möllmann, A. K. Gitt, U. Zeymer, C. W. Hamm: V854 - Disaster in the cath lab - cardiogenic shock induced by procedure: results from the Euro Heart Survey PCI registry. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): L. Gaede, W.-K. Kim, C. Liebetrau, J. Sperzel, J. Blumenstein, O. Dörr, A. Berkowitsch, T. Walther, C. W. Hamm, H. Nef, H. Möllmann: V840 - Pacemaker Implantation after TAVI: Are there predictors for the permanence of AV block? Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): H. Greiß, N. Deubner, A. Berkowitsch, E. Akkaya, A. Hain, S. Zaltsberg, C. W. Hamm, T. Neumann, M. Kuniss: P720 - Longterm Effectiveness of Pulmonary Vein Isolation using the second Generation Cryoballoon after a single Procedure. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1):

35 Kardiologie 32. E. Akkaya, A. Berkowitsch, S. Zaltsberg, H. Greiß, N. Deubner, C. W. Hamm, T. Neumann, M. Kuniss: V564 - How safe are new oral anticoagulants without bridging in comparison with phenprocoumon for patients undergoing pulmonary vein isolation? 33. N. F. Boeder, O. Dörr, T. Bauer, A. Elsässer, H. Möllmann, S. Achenbach, C. W. Hamm, H. Nef:V483 - DESolve 150 vs. DESolve 100: a comparison study using optical coherence tomography. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): A. Berkowitsch, E. Akkaya, H. Greiß, N. Deubner, A. Hain, S. Zaltsberg, C. W. Hamm, T. Neumann, M. Kuniss: P407 - Ablation with cryo-balloon 2nd generation as first line therapy for patients with atrial fibrillation, efficacy and predictors for outcome. 35. A. Hain, T. Neumann, M. Kuniss, C. W. Hamm, J. Sperzel: V352 - Die Defibrillator-Weste als transienter Schutz vor dem plötzlichen Herztod und Diagnostiktool bei der Detektion von klinisch relevanten Herzrhythmusstörungen. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): V. Johnson, D. Duncker, C. G. Veltmann, J. Sperzel, M. B. Arnold, C. Meyer, D. Erkapic, C. W. Hamm, J. Schmitt: V351 - Independent risk factors for mortality and ventricular arrhythmia in patients with an ICD after returning the wearable cardioverter defibrillator. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): T. Bauer, H. Nef, M. Hochadel, H. Möllmann, A. K. Gitt, U. Zeymer, C. W. Hamm: V173 - If something goes wrong - an detailed analysis of the full spectrum of PCI-related complications in a large-scale, prospective registry study. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): A. Most, V. Liedtke, O. Dörr, P. Bauer, M. Dahmer, T. Rietdijk, H. Nef, C. W. Hamm, T. Bauer: V135 - High mortality in patients with refractory cardiogenic shock treated with ECMO as a rescue therapy. 39. T. Neumann, H. Greiß, S. Zalzsberg, N. Deubner, E. Akkaya, A. Berkowitsch, A. Hain, J. Sperzel, M. Kuniss, S. Zaltsberg: V Feasibility of non-invasive mapping and a concomitant Cryo-RF approach for Pulmonary vein isolation (PVI) and driver ablation of Persistent atrial fibrillation. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): A. Käberich, S. Kölmel, L. Hobohm, V. Krieg, S. Guth, C. Liebetrau, C. Troidl, M. Rosenberg, G. Hasenfuß, T. Münzel, S. Konstantinides, E. Mayer, M. Lankeit: V Osteopontin and hemodynamic profiles in acute pulmonary embolism and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): P. Jakob, D. Heg, R. Klingenberg, N. Rodondi, P. Vogt, F. Mach, C. Matter, S. Windecker, T. F. Lüscher, U. Landmesser, SPUM-ACS: V Identification of Circulating MicroRNAs as Potential Novel Biomarkers for Clinical Outcome in Patients with ST Elevation Myocardial Infarction. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): M. Marwan, S. Achenbach, S. Schneider, A. Schmermund, G. Korosoglou, J. Hausleiter, S. Schröder, J. Rixe, A. Leber, W. Moshage, J. Senges, O. Bruder: V963 - Coronary CT Angiography in Patients with a Zero Agatston Score: Results From the German Cardiac CT Registry. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): L. Hobohm, P. Kümpers, A. Käberich, S. Kölmel, C. Niemann, V. Krieg, A.-H. Lukasz, C. Liebetrau, C. Troidl, G. Hasenfuß, T. Münzel, P. Wenzel, S. Guth, S. Konstantinides, E. Mayer, K. Schäfer, M. Lankeit: V927 - Transition from acute pulmonary embolism (PE) to chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) - role of Angiopoietin-2 (Ang-2). Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): S. Brenner, M. Christa, D. Berliner, N. Deubner, C. Maile, G. Ertl, M. Held, A. Marx, C. E. Angermann, S. Störk, F. Rutten, G. Güder: P416 - Small airways obstruction is a more sensitive predictor of mortality than central airways obstruction in patients with stable heart failure and reduced ejection fraction. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): N. Deubner, N. Güttler, E. Akkaya, H. Greiß, S. Zaltsberg, A. Hain, J. Sperzel, T. Neumann, M. Kuniss: P409 - The short-tip cryoballoon provides better online signal recording in all pulmonary veins. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1): T. Becher, S. Baumann, F. Vaitl, S. Ziapour, M. Renker, C. Weiß, S. O. Schönberg, M. Borggrefe, I. Akin, D. Loßnitzer, P. Apfaltrer, R. Lehmann, T. Henzler: V103 - Calcium distribution assessed by Computed Tomography as long-term predictor for aortic valve regurgitation and MACE after Transcatheter Aortic Valve Implantation. Clin Res Cardiol March 2016;105 (S1):

36 Kardiologie ESC Kongress, Rom, Italien 1. F. Blachutzik, N. Boeder, J. Wiebe, A. Mattesini, O. Doerr, A. Most, T. Bauer, T. Koepp, M. Troebs, J. Roether, C. Schlundt, S. Achenbach, C. Hamm, H. Nef. Postdilatation after implantation of bio resorbable everolimus- and novolimus-eluting scaffolds: an observational optical coherence tomography study on acute mechanistic effects. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): E. Akkaya, A. Berkowitsch, S. Zaltsberg, H. Greiss, N. Deubner, C.W. Hamm, T.H. Neumann, M. Kuniss. How safe are new oral anticoagulants without bridging in comparison with phenprocoumon for patients undergoing pulmonary vein isolation? Eur Heart J Aug 1; 37 (S1): D. Guenduez, S. Halim, C.W. Hamm, M. Aslam. Uridine triphosphates analogues as inhibitors of platelet P2Y12: structure activity relationship. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): R. Klingenberg, C. Liebetrau, A. Berkowitsch, O. Doerr, C. Troidl, H. Nef, H. Moellmann, T.F. Luescher, C.W. Hamm. Cyr61, a novel soluble biomarker of acute myocardial ischaemia characterised by rapid release kinetics. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): J. Blumenstein, W.K. Kim, C. Liebetrau, A. Berkowitsch, L. Gaede, A. Rolf, S. Mollmann, H. Nef, C.- W. Hamm, T. Walther, H. Mollmann. Comparison of balloon-expandable versus self-expandable transcatheter prostheses with regard to the degree of calcification of the aortic valve and aortic root: Do we need more than one TAVI device? Eur Heart J Aug 1; 37(S1): T. Bauer, H. Nef, H. Moellmann, A. Gitt, J. Marco, M. Hochadel, U. Zeymer, F. Weidinger, C. Hamm. If something goes wrong: a detailed analysis of the full spectrum of PCI-related complications in a large-scale, prospective registry study. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): M. Vaduganathan, R.A. Harrington, G.W. Stone, P.G. Steg, C.M. Gibson, C.W. Hamm, M.J. Price, E.N. Deliargyris, J. Prats, S. Elkin, K.W. Mahaffey, H.D. White, D.L. Bhatt on behalf of CHAMPION Investigators. Bleeding events and subsequent 30-day and 1-year mortality after percutaneous coronary intervention: a contemporary pooled patient-level analysis from the CHAMPION trials. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): L. Hobohm, P. Kuempers, A. Kaeberich, S. Koelmel, C. Niemann, V. Krieg, C. Liebetrau, G. Hasenfuss, T. Muenzel, P. Wenzel, S. Guth, S. Konstantinides, E. Mayer, K. Schaefer, M. Lankeit. Importance of Angiopoietin-2 (Ang-2) for the transition from acute pulmonary embolism (PE) to chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). Eur Heart J Aug 1; 37(S1): C. Lipps, J.N. Nguyen, L. Pyttel, T. Lynch, C. Liebetrau, O. Doerr, S. Voss, H.M. Nef, H. Moellmann, C. Hamm, S. Sadayappan, C. Troidl. The role of the N-terminal fragment of cardiac myosin binding protein-c in the initiation of inflammation in cardiovascular diseases. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): O. Doerr, C. Walther, C. Liebetrau, H. Moellmann, H. Tabert, L. Gaede, C. Troidl, N. Boeder, J. Rixe, S. Voss, T. Bauer, C. Hamm, H. Nef. ST-2 as a predictor of therapeutic success in high-risk patients undergoing percutaneous mitral valve repair. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): D.A.A.M. Schellings, A.W.J. Van T Hof, J.M. Ten Berg, A. Elvan, E. Giannitsis, C. Hamm, H. Suryapranata, A. Adiyaman on behalf of OnTime investigators. The value of NT-proBNP during and after primary PCI in predicting major adverse cardiovascular events and short term mortality. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): H. Greiss, N. Deubner, E. Akkaya, S. Zaltsberg, A. Berkowitsch, C.W. Hamm, T. Neumann, M. Kuniss. Longterm effectiveness of pulmonary vein isolation using the second generation cryoballoon after a single procedure. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): A. Berkowitsch, E. Akkaya, H. Greiss, S. Zaltsberg, N. Deubner, A. Hain, C.W. Hamm, H.F. Pitschner, T. Neumann, M. Kuniss. How important is time from first diagnosis of AF for outcome after PVI with cryo-balloon second generation in regard to type of AF. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): N.F. Boeder, V. Johnson, O. Doerr, J. Wiebe, H. Moellmann, A. Elsaesser, C.W. Hamm, H.M. Nef, T. Bauer. Implantation of bioresorbable scaffolds in patients with indication for oral anticoagulation: is it safe? Eur Heart J Aug 1; 37(S1):

37 Kardiologie 15. A. Van t Hof, E. Fabris, F. Giannini, S. Johanne, E. Rousseau, E. Vicaut, A. Cequier, A. Tsatsaris, K. Huber, C. Hamm, M. Janzon, B. Merkely9, U. Zeymer, R. Storey, G. Montalescot on behalf of ATLANTIC investigators. Impact of presentation and transfer delays on complete ST-segment resolution before primary percutaneous coronary intervention: the ATLANTIC ST-segment resolution substudy. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): S. Selvaraj, D.L. Bhatt, G.W. Stone, C.M. Gibson, P.G. Steg, C.W. Hamm, M.J. Price, E.N. Deliargyris, J. Prats, K.W. Mahaffey, H.D. White9, R.A. Harrington on behalf of CHAMPION PHOENIX. Off hours versus on hours presentation in ST-segment elevation myocardial infarction: findings from CHAMPION PHOENIX. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): M. Aslam, C. Hamm, S. Rohrbach, D. Guenduez. RhoA/Rock signalling as an important target for camp/pka-mediated Angiogenesis. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): M. Aslam, C. Hamm, R. Schulz, D. Guenduez. Effect of ticagrelor on endothelial calcium signalling and barrier function in vitro. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): A. Eisen, R.A. Harrington, G.W. Stone, P.G. Steg, C.M. Gibson, C.W., M.J. Price, J. Prats, E.N. Deliargyris, K.W. Mahaffey, H.D. White, D.L. Bhatt on behalf of The CHAMPION PHOENIX Investigators. Cangrelor compared with clopidogrel in patients with prior myocardial infarction - Insights from the CHAMPION trials. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): T. Walther, H. Moellmann, A. Berkowitsch, S. Ensminger, T. Bauer, A. Beckmann, C. Frerker, A. Welz, K.H. Kuck, F.W. Mohr, C. Hamm on behalf of GARY registry. Multivariate predictors for adverse long term outcome after trancatheter aortic valve implantation. Eur Heart J Aug 1; 37(S1): ACC Scientific Sessions, Chicago, IL, USA 1. Korjian S, Daaboul Y, Bhatt D, Harrington R, Stone G, Steg P, Hamm C, Price M, Mahaffey K, White H, Prats J, Deliargyris E, Gibson CM. Efficacy of cangrelor in congestive heart failure patients undergoing PCI: a subgroup analysis from the CHAMPION pooled database. J Am Coll Cardiol. 2016; 67 (13S): Lapostolle F, van 't Hof AW, Hamm CW, Lassen JF, Stibbe O, Ecollan P, Heutz W, Licour M, Tsatsaris A, Montalescot G. INTERACTION BETWEEN MORPHINE AND TICAGRELOR IN THE ATLANTIC STUDY. Interaction between morphine and ticagrelor in the ATLANTIC study. J Am Coll Cardiol. 2016; 67 (13S): Sawlani NN, Harrington R, Stone G, Steg P, Gibson CM, Hamm C, Price M, Prats J, Deliargyris E, Mahaffey K, White H, Bhatt DL. Impact of prior cerebrovascular events on ischemic and bleeding outcomes with cangrelor in percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol. 2016; 67 (13S): Vaduganathan M, Harrington R, Stone G, Steg P, Gibson CM, Hamm C, Price M, Menozzi A, Prats J, Deliargyris E, Mahaffey K, White H, Bhatt D. The efficacy and safety of cangrelor with and without glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a pooled analysis of the CHAMPION trials. J Am Coll Cardiol. 2016; 67 (13S): TCT Transvascular Cardiovascular Therapeutics, Washington, DC, USA 1. Pellegrini C., Husser O., Kim W., Holzamer A., Walther T., Rheude T., Trenkwalder T., Michel J., Kastrati A., Schunkert H., Burgdorf C., Hilker M., Möllmann H., Hengstenberg C.. TCT-730 A multicenter analysis of incidence and predictors for permanent pacemaker implantations and new conduction abnormalities with a novel self-expandable transcatheter heart valve. J Am Coll Cardiol. 2016;68(18S): B

38 Kardiologie Heart Rhythm Society, San Francisco, CA, USA 1. A. Berkowitsch, E. Akkaya, H. Greiss, N. Deubner, A. Hain, S. Zaltsberg, C. W. Hamm, T. Neumann, M. Kuniss. Recurrence of atrial fibrillation and left atrial tachycardia after ablation of persistent atrial fibrillation with second-generation cryo-balloon vs. radiofrequency ablation. Heart Rhythm May; 13(5): S N. Deubner, N. Güttler, H. Greiß, E. Akkaya, A. Hain, S. Zaltsberg, J. Sperzel, T. Neumann, M. Kuniss. The short-tip cryoballoon provides better online signal recording in all pulmonary veins. Heart Rhythm May; 13(5): S N. Deubner, H. Greiß, E. Akkaya, A. Hain, Z. Szalay, J. Sperzel, A. Berkowitsch, S. Zaltsberg, T. Neumann, M. Schönburg, M. Kuniss. Hybrid pulmonary vein isolation offers substantial arrhythmia-free survival in patients with long-standing persistent atrial fibrillation. Heart Rhythm May; 13(5): S N. Deubner, H. Greiss, N. Güttler, E. Akkaya, A. Hain, S. Zaltsberg, J. Sperzel, T. Neumann, M Kuniss. In cryoballoon PVI, the slope of the initial temperature drop predicts acute PV isolation. Heart Rhythm May; 13(5): S468. Belgian Society of Cardiology Annual Congress, Brussel, Belgien 1. L. Van Aelst, S. Voss, P. Carai, S. Sanders-van Wijk, E. Verbeken, S. A. Cook, H. P. Brunner-La Rocca, H. Möllmann, A. P. Papageorgiou, S. Heymans. Osteoglycin prevents cardiac dilatation and dysfunction after myocardial infarction through infarct collagen strengthening. Acta Cardiologica Feb; 71(1): Deutsche Physiologische Gesellschaft, Lübeck 1. M. Aslam, S. Rohrbach, R. Schulz, C. Hamm, D. Gündüz. Ingenol pre-conditioning protects against inflammation- and hypoxia/reoxygenation-induced loss of endothelial barrier function. Acta Physiologica Mar; M. Aslam, C. Hamm, R. Schulz, D. Gündüz. Uridine triphosphate thio analogues as P2Y(12) receptor antagonists and inhibitors of platelet aggregation. Acta Physiologica Mar; 216. The Heart Valve Society, New York, NY, USA 1. S. Hamati, M. Doss, C. Liebetrau, T. Walther. Novel Predictor of Mortality in Patients Undergoing Transcatheter Aortic Valve Implantation. Cardiology (2): Heart Failure Conference, Florenz, Italien 1. A. Rieth, A. Berkowitsch, I. Tarner, M. Frerix, V. Mitrovic, C. W. Hamm. Vasoreactivity testing with intravenous sildenafil in patients with pre-capillary pulmonary hypertension associated with connective tissue disease. European Journal of Heart Failure May; 18: A. Rieth, M. J. Richter, H. Gall, W. Seeger, H. A. Ghofrani, V. Mitrovic, C. W. Hamm. Prognostic relevance of pulmonary haemodynamic response to exercise in patients with chronic left heart failure. European Journal of Heart Failure May; 18: PneumoUpdate 2016, Innsbruck, Österreich 1.. C. B. Wiedenroth, A. Breithecker, M. Haas, S. Guth, A. Ghofrani, E. Mayer, C. Liebetrau. Pulmonale Ballonangioplastie (BPA) zur Behandlung von Patienten mit inoperabler chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH). Pneumologie May 11; 70(05): P C. B. Wiedenroth, C. Liebetrau, A. Breithecker, M. Haas, S. Guth, G. Krombach, E. Mayer. Hybrid-Eingriffe zur Behandlung von hoch-risiko-patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH). Pneumologie May 11; 70(05): P11. 38

39 Kardiologie Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Thorax, Herz und Gefäßchirurgie, Weimar 1. M. Arsalan, G. Filardo, B. Pollock, W. K. Kim, J. J. Squiers, J. Blumenstein, C. Liebetrau, A. Van Linden, H. Moellmann, T. Walther. Body Surface Area or Body Mass Index: which is of Greater Prognostic Value for Clinical Outcomes after Transcatheter Aortic Valve Replacement? Thorac cardiovasc Surg Jan 20; 64(S 01): OP A. Van Linden, J. Blumenstein, J. Kempfert, M. Arsalan, F. Hecker, A. Sprengel, M. Doss, T. Walther. Randomized Prospective Hemodynamic Comparison of St. Jude Trifecta and Carpentier- Edwards Perimount Magna Ease - the COTRIP Trial. Thorac cardiovasc Surg Jan 20; 64(S 01): OP M. Doss, W. K. Kim, A. van Linden, M. Arsalan, C. Liebetrau, C. Hamm, H. Moellmann, T. Walther. Patient Outcomes of Self-expanding versus Balloon Expandable Transcatheter Valves in the Heavily Calcified Aortic Annulus. Thorac cardiovasc Surg Jan 20; 64(S 01): OP N. Zugic, M. Doss, W. Kim, H. Baumgarten, D. Serio, A. Van Linden, H. Möllmann, C. Hamm, T. Walther. Hemodynamic Performance of Self-expandable versus Balloon-expandable Transcatheter Aortic Valve Prosthesis in Patients with a Small Annulus. Thorac cardiovasc Surg Jan 20; 64(S 01): OP M. Doss, W. K. Kim, A. van Linden, M. Arsalan, C. Liebetrau, C. Hamm, H. Moellmann, T. Walther. Procedural Outcome of Patients with Bicuspid Aortic Valves Undergoing Transcatheter Aortic Valve Implantation. Thorac cardiovasc Surg Jan 20; 64(S 01): OP J. Köhne, M. Doss, W. K. Kim, A. Van Linden, C. Liebetrau, C. Hamm, H. Möllmann, T. Walther. Prior Hip Surgery Leads to Gender Related Increase in Complication Rates after Transcatheter Aortic Valve Implantation. Thorac cardiovasc Surg Jan 20; 64(S 01): OP117. EuroPCR 2016, Paris, France 1. Vaduganathan M., Harrington R.A., Stone G.W., Deliargyris E.N., Steg P.G., Gibson C.M., Hamm C.W., Price M.J., Menozzi A., Prats J., Elkin S., Mahaffey K.W., White H.D., Bhatt D.L. Cangrelor is associated with similar ischaemic risk but lower severe bleeding risk compared with clopidogrel and routine glycoprotein IIb / IIIa inhibitors: a propensity-score matched analysis from the CHAMPION trials. EuroIntervention May Boeder N., Koepp T., Doerr O., Bauer T., Elsässer A., Möllmann H., Achenbach S., Hamm C., Nef H. A new novolimus-eluting BRS for large coronary arteries: an OCT study of acute mechanical performance. EuroIntervention May Boeder N., Doerr O., Bauer T., Elsässer A., Möllmann H., Achenbach S., Hamm C., Nef H. DESolve 150 vs. DESolve 100: a comparison study using OCT. EuroIntervention May Price M., Bhatt D., Angiolillo D., Deliargyris E., Stone G., Steg G., Gibson C.M., Hamm C., Prats J., Elkin S., Mahaffey K., White H., Harrington R. Incidence, predictors, and outcomes of thrombocytopenia after PCI: a pooled, patient-level analysis of the CHAMPION trials. EuroIntervention May Abtan J., Steg P.G., Stone G., Gibson C.M., Hamm C., Price M.J., Mahaffey K.W., White H.D., Prats J., Elkin S., Deliargyris E.N., Harrington R., Bhatt D.L. Clinical outcomes associated with bailout glycoprotein IIb / IIIa inhibitor use during PCI in the CHAMPION PHOENIX trial. EuroIntervention May Genereux P., Stone G.W., Deliargyris E.N., White H.D., Gibson M.C., Steg P.G., Hamm C.W., Mahaffey K.W., Price M.J., Elkin S., Prats J., Harrington R.A., Bhatt D.L. Duration of PCI procedure and risk of thrombotic and bleeding complications: insights from the CHAMPION PHOENIX trial. EuroIntervention May Dörr O., Wiebe J., Liebetrau C., Möllmann H., Boeder N., Elsässer A., Bauer T., Hamm C., Nef H. Propensity score matching analysis of currently available BRS in the clinical setting of ACS. EuroIntervention May Boeder N., Johnson V., Doerr O., Möllmann H., Wiebe J., Elsässer A., Hamm C., Nef H. Implantation of BRS in patients with indication for oral anticoagulation: is it safe? EuroIntervention May

40 Kardiologie 9. Boeder N., Doerr O., Bauer T., Elsässer A., Möllmann H., Achenbach S., Hamm C., Nef H. Influence of plaque composition and morphology on DESolve novolimus-eluting BRS implantation. EuroIntervention May Kim W-K., Liebetrau C., Rolf A., Möllmann S., Van linden A., Doss M., Hamm C. Is there any incremental value of 2D transesophageal echocardiography for annular sizing prior to TAVI?. EuroIntervention May Blumenstein J., Kim W-K., Liebetrau C., Gaede L., Rolf A., Mollmann S., Nef H., Hamm C., Walther T., Möllmann H. Comparison of balloon-expandable vs. self-expandable transcatheter prostheses with regard to the degree of calcification of the aortic valve and aortic root: do we need more than one TAVI device? EuroIntervention May Abgeschlossene Habilitationsverfahren 2016 Priv.-Doz. Dr. C. Liebetrau Priv.-Doz. Dr. U. Fischer-Rasokat Priv.-Doz. Dr. A. Rolf 40

41 Kardiologie Bericht des Funktionsbereichs Elektrophysiologie Prof. Dr. T. Neumann 1. Allgemeines Insgesamt 10 Mitarbeiter - 3 Oberärzte, 6 Assistenzärzte, sowie ein wissenschaftlicher Mitarbeiter und eine Study Nurse - behandeln alle Entitäten von Herzrhythmusstörungen. Die Arbeitsgruppe wird in Form einer Dreierkonstellation durch Herrn Dr. Kuniss, Prof. Dr. Neumann (beide Schwerpunkt invasive Elektrophysiologie) und PD Dr. Sperzel (Schwerpunkt Schrittmacher und ICD) geleitet. Innerhalb der Arbeitsgruppe existiert eine fließende Unterteilung zwischen der Katheterablation von Arrhythmien und der Schrittmacher- und ICD-Therapie. In den einzelnen Bereichen liegen auch die jeweiligen wissenschaftlichen Schwerpunkte der Arbeitsgruppe. Der Schwerpunkt der wissenschaftlichen Arbeit im invasiv elektrophysiologischen Bereich liegt weiterhin bei der Katheterablation von Vorhofflimmern. Hier wird ein besonderer Schwerpunkt auf neu entwickelte Kathetersysteme, aber auch auf Langzeiterfolgsraten unserer bisherigen Ablationssysteme und alternative Energieformen gelegt. Sowohl die Teilnahme an mehreren bedeutenden multizentrischen internationalen Studien zur Katheterablation von Vorhofflimmern, als auch die Ergebnisse monozentrischer Erfahrungen und Untersucher-initiierter Studien unterlegt weiterhin den wissenschaftlichen Erfolg der Arbeitsgruppe. In den Jahren 2015/16 wurden auf zwei Kathetermessplätzen insgesamt 977/969 Katheterablationen inklusive Behandlung komplexer Arrhythmien (3-D-Prozeduren, epikardiale Prozeduren), sowie 151/158 diagnostische invasive elektrophysiologische Prozeduren (EPU), 62/64 medikamentöse Provokationstests und 824/799 elektrische Kardioversionen (hiervon 413 nicht elektiv) durchgeführt. In der Arrhythmieambulanz wurden in den Jahren 2015/ /1695 Patientenfälle bzw. ambulante Nachbehandlungen durchgeführt. Seit April 2016 wurde in der Elektrophysiologie ein neues 3-D-System (Ensite Precision) als Ersatz für das Vorgängermodell eingeführt. Der Schwerpunkt der wissenschaftlichen Arbeit im Device-Bereich liegt bei der Implantation elektrodenloser Schrittmachersysteme, Cardio MEMS und Optimierung der Resynchronisationstherapie. In den Jahren 2015/16 wurden insgesamt 664/658 ( Schrittmachersysteme sowie 493/488 Defibrillatorsysteme - inklusive CRT-P und CRT-D-Systeme - in enger Zusammenarbeit mit der Abteilung für Herzchirurgie implantiert (CCM- und Eventrecordersystem-Implantationen oder Aggregatwechsel exklusive). In der Herzschrittmacherambulanz und Defibrillator-Ambulanz wurden in vergangenen Jahren 4032/4046 ambulante Patientenfälle behandelt sowie 1256/1302 stationäre Patienten kontrolliert. Die Arbeitsgruppe besitzt die Anerkennung als Fortbildungsstätte zur Zusatzqualifikation Spezielle Rhythmologie - Invasive Elektrophysiologie und aktive Herzrhythmusimplantate der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie. Desweiteren werden regelmäßig Schrittmacher- und ICD Sachkundekurse im Rahmen des Fortbildungsprogramms der DGK angeboten Leistungszahlen EPU 2015/16 Diagnostik und Therapie Anzahl 2015 Anzahl 2016 Katheterablationen Diagnostische EPU Medikamentöse Provokationstests Elektrische Kardioversionen Arrhythmieambulanz Patientenfälle Schrittmacherimplantationen ICD-Implantationen Schrittmacherambulanz Patientenfälle ICD-Ambulanz Patientenfälle Stationäre Aggregatkontrollen

42 Kardiologie 2. Klinische Forschung Klinische Studien/Register: 1. CABANA Prospektive, weltweite multizentrische, randomisierte Studie. Vergleich Katheterablation von Vorhofflimmern versus medikamentöser Therapie. Endpunkte Rezidiv, Komplikationen, Tod. Stand: Einschluss am abgeschlossen (2204 Patienten). Follow-up der Patienten noch bis , FDA Studie 2. ATTEST Prospektive, europäische multizentrische Studie. Vergleich Katheterablation von Vorhofflimmern versus medikamentöser Therapie bezüglich der Progression von paroxysmalem Vorhofflimmern zu persistierendem. Endpunkt persistierendes Vorhofflimmern. Stand: 189 von 330 Patienten sind eingeschlossen. Weitere Rekrutierungsphase der Patienten noch ca. 2 Jahre. Geschätzte Gesamtdauer: 5 Jahre, Vertragspartner: BiosenseWebster 3. Reduce-TE Prospektive, europäische multizentrische Studie. Vergleich Katheterablation von Vorhofflimmern mit einem speziellen Goldspitzenkatheter versus medikamentöser Therapie. Vergleich bezüglich MRTgesicherter Mikroembolien. Kooperationspartner in der Kerckhoff-Klinik, Abteilung für Radiologie (Prof. Bachmann). Stand: 97 von 125 Patienten wurden eingeschlossen. Geschätzte Gesamtdauer: 5 Jahre, Vertragspartner: Biotronik 4. CRYO-First Investigator- initiated (PI Dr. Kuniss) multizentrische europäische, prospektiv randomisierte Studie. Vergleich first-line -Therapie von paroxysmalem Vorhofflimmern mit der Kryoballon-Technik versus medikamentös antiarrhythmischer Therapie. Stand: 79 von 204 Patienten wurden eingeschlossen. Geschätzte Gesamtdauer: 5 Jahre, Vertragspartner: Medtronik 5. Berlin-VT Prospektive, randomisierte europäische multizentrische Studie. Vergleich der Katheterablation von ventrikulären Tachykardien mit medikamentöser Therapie bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie und ICD-Indikation. Endpunkt Mortalität. Stand: 72 von 208 Patienten wurden bereits eingeschlossen. Weitere Rekrutierungsphase ca. 1,5 Jahre. Geschätzte Gesamtdauer: 5 Jahre, Vertragspartner: Biotronik 6. RE-Circuit Prospektive, randomisierte weltweite multizentrische Studie. Vergleich von Marcumar versus Dabigatran vor, während und nach der Katheterablation von Vorhofflimmern. Endpunkt Blutungskomplikationen. Stand: abgeschlossen, Vertragspartner: Böhringer Ingelheim 7. Ocean Prospektive, randomisierte weltweite multizentrische Studie. Vergleich der Effektivität einer fortgeführten oralen Antikoagulation vs. antithrombozytäre Therapie >1 Jahr nach Pulmonalvenenisolation. Endpunkt: zerebrale Embolien. Stand: Beginn Geplante Patientenzahl: 1452, Vertragspartner: Ottawa Heart Institute Research Corporation. 8. DECAAF Prospektive, randomisierte weltweite multizentrische Studie. Vergleich der Effektivität einer fibrosegesteuerten linksatrialen Ablation und Pulmonalvenenisolation vs. alleiniger Pulmonalvenenisolation bei Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern. Endpunkt: Vorhofflimmernrezidiv. Stand: 10 von 2500 geplanten Patienten sind eingeschlossen. Vertragspartner: University of Utah, US. 42

43 Kardiologie 9. Leadless Prospektive, multizentrische europäische Studie. Effektivität und Sicherheit der Implantation von elektrodenlosen Schrittmachersystemen. Stand: 2500 von 4000 Patienten wurden eingeschlossen. Weitere Rekrutierungsphase ca. 1 Jahr. Geschätzte Gesamtdauer: 3 Jahre, Vertragspartner: St. Jude Medical 10. Optimierung Resync Prospektive weltweite multizentrische Studie. Effektivität und Sicherheit von Multipoint-Pacing bei linksventrikulären ICD-Systemen. Stand: 2500 von 3500 Patienten sind eingeschlossen. Weitere Rekrutierungsphase ca. 9 Monate. Geschätzte Gesamtdauer: 3 Jahre, Vertragspartner: St. Jude Medical 11. CardioMEMS Investigator-initiated Studie (PI PD Sperzel). PA-Druckmessung und dynamische Optimierung von CRT-Systemen. Stand: in Vorbereitung, geschätzte Gesamtdauer 3 Jahre, Vertragspartner: Kerckhoff Forschungsgesellschaft mbh 12. RV-Dysfunktion & MEMS Investigator-initiated Studie (PI PD Sperzel). PA-Druckmessung bei rechtsventrikulärer Stimulation. Stand der Studie: in Vorbereitung, geschätzte Gesamtdauer 3 Jahre, Vertragspartner: Kerckhoff Forschungsgesellschaft mbh 3. Mitarbeiter des Bereichs Dr. Malte Kuniss Prof. Dr. Thomas Neumann PD Dr. Johannes Sperzel Dr. Harald Greiss Dr. Sergey Zaltsberg Dr. Ersan Akkaya Dr. Nicolas Deubner Dr. Andreas Hain Dr. Alexander Berkowitsch (wissenschaftlicher Mitarbeiter) Christine Scheld (Study Nurse) Dr. Markus Rechner (Hospitant Bundeswehrkrankenhaus Koblenz) 4. Doktoranden des Bereichs Claudia Jung Cidem Ergün Tim Hopp 43

44 Kardiologie Bericht des Funktionsbereichs Kardiale Bildgebung PD Dr. A. Rolf 1. Allgemeines Die Kerckhoff-Klinik betreibt zwei hochmoderne CT- und MR-Scanner, auf denen pro Jahr etwa 2000 kardiale Magnetresonanztomographie (MRT)- und 1000 kardiale Computertomographie (CT)-Untersuchungen durchgeführt werden. Im Jahre 2016 wurden zwei neue High End Geräte angeschafft, so dass die Kerckhoff Klinik jetzt mit einem Siemens Skyra 3T Scanner und einem Siemens Force Dual Source CT über die aktuell modernste Gerätegeneration verfügt. Es wird ein großes Spektrum von Indikationen untersucht, das von Stress-Untersuchungen und Myokarditiden über Vitiendiagnostik und pulmonale Hypertonie bis hin zu kongenitalen Vitien reicht. Die Arbeitsgruppe wird in enger Kooperation mit der Radiologie kardiologisch geführt. Die Adenosin- oder Regadenoson-Stressperfusion ist das Standardverfahren zur Ischämiediagnostik in der Kerckhoff-Klinik und wird gemäß des von der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie vorgeschriebenen Algorithmus in der Diagnostik der stabilen KHK durchgeführt. Die Überlegenheit des Verfahrens gegenüber der SPECT konnte beispielsweise in der CEMARC Studie belegt werden (Greenwood et al. Lancet 2012; 379: 453). Auch die hohe diagnostische Genauigkeit im Vergleich zum Goldstandard FFR ist nachgewiesen (Lin et al. JACC Cardiovasc Imaging 2014, 7:1098). Auf diese Weise stellt die Kerckhoff-Klinik sicher, unnötige invasive Diagnostik zu vermeiden, aber diejenigen Patienten zu identifizieren, die eine Intervention benötigen. In der Diagnostik und Therapie der strukturellen Herzerkrankung spielt die Bildgebung mittlerweile eine unverzichtbare Rolle. So ist in der TAVI-Planung die präprozedurale CT zur exakten Bestimmung der Annulusgeometrie mittlerweile Standard geworden. Die komplexe Anatomie der Aortenwurzel lässt sich in allen drei Dimensionen vermessen, und die typischen Landmarken lassen sich leichter identifizieren als beispielsweise in der TEE. Die kardiale MRT ist Goldstandard in der Funktionsanalyse des rechten Ventrikels, der aufgrund seiner komplexen Struktur echokardiografisch nur schwer zu planimetrieren ist und sich daher einer Volumenquantifizierung entzieht. In der MRT hingegen können im Rahmen einer Untersuchung die Funktion des rechten Ventrikels bestimmt und das pulmonale Gefäßsystem dargestellt werden. Ergänzt durch Flussmessungen in der Pulmonalarterie kann so die rechtsventrikuläre Kontraktilität und ihre Interaktion mit dem pulmonalen Gefäßsystem bestimmt werden. Die kardiale Fibrose ist die gemeinsame Endstrecke vieler kardialer Erkrankungen. Mit modernen MR-Sequenzen, sogenannten Mapping-Sequenzen, lässt sich neben der Replacementfibrose, die seit einigen Jahren mit Hilfe des Late gadolinium enhancement visualisiert werden kann, auch diffuse, interstitielle Fibrose nachweisen. Diese Technik ergänzt die MR Standarduntersuchung bei allen oben genannte Fragestellungen und ermöglicht die wissenschaftliche Untersuchung des Krankheitsfortschritts bei verschiedenen kardialen Krankheitsbildern Leistungszahlen CT und MRT 2015/16 Diagnostik und Therapie Anzahl 2015 Anzahl 2016 Stress MRT Myokarditis Verdacht Kardiomyopathien Vitalitätsdiagnostik Herznahe Gefäße CTEPH Shuntvitien Raumforderungen

45 Kardiologie 2. Wissenschaftliche Projekte 1. Tissue Tracking des rechten Ventrikels auf Basis von Standard CINE MR Funktionsmessungen Tissue Tracking ermöglicht ähnlich dem Speckle Tracking in der Echokardiografie eine regionale Funktionsanalyse mittels Strain und Strainrate Messungen. Während der Strain quasi die regionale EF widerspiegelt, stellt die Strainrate einen Surrogatparameter der regionalen und globalen Kontraktilität dar. Das Tissue Tracking ist eine relativ neue Methode in der CMR, die mit Hilfe von Kontraktilitätsparametern aus Rechtsherzkathetermessungen und der Volumetrie validiert werden soll. Stand: Datenerhebung fast komplett, statistische Analyse ausstehend Geplante Dauer: Projekt erweitert und Run in Phase verlängert geplante Analyse Q Longitudinale Analyse der rechtsventrikulären Kontraktilität bei Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) Mit Hilfe des Tissue Trackings soll die rechtsventrikuläre Kontraktilität im Langzeitverlauf bei CTEPH- Patienten untersucht werden. Stand: Patientenuntersuchungen abgeschlossen, Datenerhebung läuft Geplante Dauer: Projekt erweitert und Run in Phase verlängert, geplante Analyse Q Verhältnis von T1 Mapping und Kontraktilität bei chronischen Infarktpatienten Hier soll das Verhältnis von Fibrose und regionaler Kontraktilität bei Patienten mit chronischen Infarkten mittels T1 Mapping und Tissue Tracking gezeigt werden. Stand: Datenerhebung abgeschlossen, Analyse ausstehend. Ergebnisse Q MR LV Strain Analyse zur Differenzierung der mechanischen Eigenschaften bei low flow low gradient (LFLG), pseudo low flow low gradient (PLFLG) und normal flow normal gradient (NFNG) Aortenstenose. Mit Hilfe der Strain Analyse sollen Unterschiede der kontraktilen und füllungs Eigenschaften des linken Ventrikels bei den 3 Formen der Aortenstenose untersucht werden, Analyse abgeschlossen Abstract zur FT der DGK in Mannheim eingereicht. 5. T1 Mapping als Prognostikator bei Patienten mit Aortenstenose vor TAVI Patienten mit schwergradiger Aortenstenose weisen eine deutliche Zunahme der interstitiellen und diffusen Fibrose auf. Diese Fibrose kann mithilfe des T1 Mappings quantifiziert werden. Im Rahmen der Studie soll der Zusammenhang zwischen nativer T1 Zeit und dem klinischen outcome nach 4 Monaten untersucht werden. Stand: Projekt initiiert. 6. T1 Mapping als entitätsunabhängiger Prognostikator des 6 Monats Outcomes Die native T1 Zeit wird immer häufiger als radiologischer Biomarker bezeichnet. Für verschiedene Herzerkrankung konnte bereits gezeigt werden, dass die native T1 Zeit mit dem klinischen Outcom korreliert ist. In dieser Studie aller konsekutiver Patienten, die aus klinischer Indikation in unserem MRlab untersucht wurden, soll unabhängig von der zugrundeliegenden Erkrankung der Zusammenhang zwischen nativer T1 Zeit und klinischem Outcome untersucht werden. 45

46 Kardiologie 3. Mitarbeiter des Bereichs PD Dr. Andreas Rolf Dr. Susanne Möllmann Dr. Sabine Zitzmann Dr. Won-Keun Kim Dr. Matthias Renker Anja Dingeldey Julia Vietheer 4. Doktoranden Ulrike Roth Hannah Brönneke Sarah Eissele 5. Abgeschlossene Promotionen Dr. Constantin Gundermann Dr. Thomas Zajonz 6. Abgeschlossene Habilitationsverfahren Priv.-Doz. Dr. Andreas Rolf 46

47 Kardiologie 47

48 48

49 Herzzentrum Herzchirurgie 49

50 Herzchirurgie Forschungsbericht der Abteilung Herzchirurgie 2016 Prof. Dr. med. Thomas Walther / Prof. Dr. med. Mirko Doss Prof. Dr. med. Thomas Walther, Direktor der Abteilung Wie auch in den letzten Jahren konnte die Abteilung für Herzchirurgie 2016 ein hohes Maß an wissenschaftlichen Aktivitäten vorweisen. Neben der immer im Vordergrund stehenden qualitativ hochwertigen Patientenversorgung waren wir in den Bereichen der patientennahen klinischen Forschung, sowie im Bereich der fundierten Grundlagenforschung aktiv. Die Schwerpunkte der Forschung waren dabei vor allem innovative und minimalinvasive Therapiekonzepte, die in die Routine Versorgung der Patienten eingebracht werden. Dies spiegelt sich in der Vielzahl an klinischen - und besonders multizentrischen - Studien auf dem Gebiet der kathetergestützten Aortenklappenimplantation wieder. Weitere Schwerpunkte der klinischen Forschung liegen im Bereich der minimalinvasiven Herzchirurgie, der Herzklappenchirurgie, der endoskopischen Graftentnahme und der Schrittmacher und Defibrillatortherapie sowie der Rhytmuschirurgie. Das hohe Niveau der Forschung in der Abteilung ermöglichte die aktive Teilnahme an vielen der bedeutenden wissenschaftlichen Kongresse sowie Publikationen in den führenden wissenschaftlichen Zeitschriften. Die Kooperation mit dem am Standort ansässigen Max-Planck-Institut für Herzund Lungenforschung Bad Nauheim ermöglicht experimentelle Forschung mit klinisch relevanten Fragestellungen im Bereich der Therapie der Herzinsuffizienz und der Organtransplantation. Es besteht eine aktive Zusammenarbeit auf dem Gebiet der Erforschung der Mechanismen kardialer Regeneration, der Identifizierung neuer Biomarker im insuffizienten Herzen und dem kardialen Remodelling bei Aortenklappenstenose. Weiterhin besteht eine Zusammenarbeit mit der Johann Wolfgang Goethe Universität auf dem Gebiet der experimentellen Kardiologie und dem Gebiet der translationalen Medizin. Im Folgenden sind die verschiedenen Projekte nach den genannten Bereichen aufgeführt: A) Kathetergestützte Herzklappentherapien / Aortenklappenimplantation (TAVI) B) Minimal-invasive Herzchirurgie und Klappenchirurgie C) Bildgebung D) Schrittmacher- und Defibrillatortherapie sowie Rhythmuschirurgie E) Sonstige F) Experimentelle Arbeiten 50

51 Herzchirurgie A) Kathetergestützte Herzklappentherapien, Aortenklappenimplantation (TAVI) 1. Titel: Evaluation der Ergebnisse von Aortenklappeneingriffen im Rahmen des Deutschen Aortenklappenregisters Team: T. Walther, C. Hamm, zusammen mit weiteren Kollegen am Herzzentrum Beschreibung: Klinische Evaluation verschiedener Verfahren zur Therapie von Aortenklappenvitien im Kurz- und Langzeitverlauf. Dazu Durchführung einer multizentrischen Registerstudie unter Datenkontrolle durch die BQS. Mitarbeit an dieser Registerstudie durch Einschluss der Patienten der Kerckhoff- Klinik. Weiterhin Mitarbeit von Prof. Walther und Prof. Hamm im Steering Committee und im Executive Board der Registerstudie. 2. Titel: TAVI (transapikal) Symetis Acurate SAVI Register-Studie Team: A. Van Linden, W.-K. Kim, T. Walther Beschreibung: Weitere klinische Evaluation einer neuen kathetergestützten Aortenklappenprothese zur transapikalen Implantation. Die Verfahren der kathetergestützten Aortenklappenimplantation (TAVI) gewinnen für Risikopatienten zunehmend an Bedeutung. Nach CE-Zulassung der Symetis Acurate Prothese wurden in dieser multizentrischen Register-Studie unter Führung der Kerckhoff- Klinik (PI: Prof. Walther) die ersten 250 kommerziell implantierten Patienten eingeschlossen. Aktuell werden die klinischen Follow-ups der Patienten durchgeführt. 3. Titel: Symetis Acurate neo TA LP Team: T. Walther, A. Van Linden, W.-K. Kim, M. Doss Beschreibung: Multizentrische klinische Evaluation einer kathetergestützten Aortenklappenprothese zur transapikalen Implantation. Diese Prothese ist im Vergleich zum Vorgängermodel eine supraanuläre Klappe, die zu einer verbesserten Hämodynamik führen kann. Das Delivery System ist mit 18F deutlich kleiner als das Vorgänger System. Der Einschluss der Patienten ist abgeschlossen und die Auswertungen und Follow-ups laufen. 4. Titel: Transkatheter Aortenklappenimplantation bei Neunzigjährigen Team: M. Arsalan, M. Mack Beschreibung: Die transkatheter Aortenklappenimplantation (TAVI) ist inzwischen eine etablierte Therapie bei Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter. Ob dieses Verfahren auch für sehr alte Patienten (>90 Jahre) geeignet ist, wurde aufgrund der geringen Fallzahlen noch nicht ausführlich untersucht. Im Rahmen dieser Studie wurden alle Patienten bei denen zwischen November 2011 und September 2014 eine TAVI in den USA durchgeführt wurde auf den Einfluss des Patientenalters auf das Überleben untersucht. Von den Patienten waren 3773 (15,7%) 90 Jahre oder älter. Es zeigte sich eine höhere 30-Tages und 1-Jahres Mortalität im Vergleich zu Patienten unter 90 Jahren (30d: 8,8% vs. 5,9%, p<0,001; 1-Jahr: 24,8% vs. 22,0%, p<0,001). Hierbei stellte sich die absolute Differenz jedoch als gering dar. Es gab keine Unterschiede bezüglich der Schlaganfall- und Myokardinfarktrate. Obwohl die Lebensqualität der Neunzigjährigen vor TAVI schlechter war im Vergleich zu den jüngeren Patienten, war nach einem Jahr kein Unterschied detektierbar. Die Daten dieser Studie bestätigen daher die Sicherheit und Effektivität der TAVI auch bei sehr alten Patienten. Diese Untersuchungen konnten während eines Auslandsaufenthaltes unseres Mitarbeiters Dr. Arsalan durchgeführt werden. 5. Titel: Prognostischer Wert der akuten Niereninsuffizienz nach transkatheter Aortenklappenimplantation. Team: M. Arsalan, E. Holper Beschreibung: Es wurde in mehreren Studien bereits der Einfluss der akuten Niereninsuffzienz (AKI) auf das direkt postoperative Ergebnis nach transkatheter Aortenklappenimplantation (TAVI) gezeigt. Über den Einfluss auf das Langzeitergebnis ist jedoch wenig bekannt. Im Rahmen dieser Studie wurden 384 TAVI Patienten im Hinblick auf diese Fragestellung und einem 3-Jahres Follow-up untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl die direkt postoperative Mortalität (3,0% in Patienten ohne AKI, 7,6% mit AKI Stadium 1, 23,8% mit AKI Stadium 2 und 32,3% mit AKI Stadium 3), als auch das 3-Jahres Überleben (59,2% in Patienten ohne AKI, 43,4 mit AKI Stadium 1, 27,8% mit AKI Stadium 2 und 25,4% mit AKI Stadium 3) vom Grad der postoperativen Niereninsuffizienz abhängig ist. Zudem wurde gezeigt, dass das letzte präoperative Kreatinine als auch die Kontrastmittelmenge Prädiktoren für eine AKI sind. Eine positive Beeinflussung dieser Faktoren könnte daher das Ergebnis nach TAVI potentiell verbessern. 51

52 Herzchirurgie 6. Titel: Prognostischer Wert von BMI und BSA in Bezug auf das Outcome nach transkatheter Aortenklappenimplantation Team: M. Arsalan, T. Walther Beschreibung: In der Literatur wird eine inverse Assoziation zwischen Body Mass Index (BMI) und Body Surface Area (BSA) mit der Sterblichkeit von Patienten nach Transkatheter Aortenklappenimplantation (TAVI) berichtet. Dieses obesity paradoxon wird jedoch kontrovers diskutiert und es ist unklar ob BMI oder BSA von besserem prognostischem Wert sind. Im Rahmen dieser Studie konnte gezeigt werden, dass nach Risiko Adjustierung keine Assoziation zwischen Körper Konstitution und 30-Tage Mortalität besteht. Es zeigte sich jedoch ein signifikanter Zusammenhang zwischen BMI und 1-Jahres Überleben nach TAVI. Daher sollte in neuen TAVI Risiko scores BMI als Maß der Körperkonstitution bevorzugt werden. B) Minimal-invasive Herzchirurgie und Klappenchirurgie 1. Titel: Outcome nach konventionellem Aortenklappenersatz im Zeitalter der Transkatheter Aortenklappenimplantation. Team: F. Hecker, A. Van Linden, M. Arsalan, M. Doss, T. Walther Beschreibung: Auswertung der Ergebnisse des konventionellen Aortenklappenersatzes bei elektiven Patienten in einem Zentrum, in dem Hochrisiko Patienten mittels Transkatheter Aortenklappenimplantation therapiert werden können. Es wurden retrospektiv alle 1051 elektiven, isolierten, konventionellen Aortenklappenersatzoperationen zwischen 2013 und 2015 hinsichtlich ihres postoperativen Outcome untersucht. Die Mortalität betrug 0,9%. Ebenso lag die Inzidenz für Schlaganfälle und postoperative Nierenersatztherapie bei unter 1%. Eine Subgruppenanalyse für Patienten, die über den minimalinvasiven Zugang mittels partieller Sternotomie operiert wurden, zeigte ein vergleichbares Outcome. Der konventionelle Aortenklappenersatz sollte weiterhin als der Goldstandard in der Therapie von Patienten mit niedrigem und mittlerem Risikoprofil gelten. 2. Titel: Aortenklappenersatz mittels nahtfreier Prothesensysteme: Intuity Team: M. Doss, S. Hamati, T. Walther Beschreibung: Evaluation einer neuen Aortenklappenprothese im Rahmen einer prospektiven Multizenterstudie. Bei der Edwards Intuity (2. Generation) Klappenprothese handelt es sich um eine biologische Aortenklappenprothese, welche ohne Klappennähte im Aortenanulus mittels eines QuickConnect Systems verankert wird. Diese Technik könnte bei Risikopatienten die Aortenklemmzeit deutlich reduzieren beziehungsweise bei minimal invasiven Zugangswegen eine entsprechende technische Erleichterung darstellen. Nach erfolgter CE-Zertifizierung der 1. Generation der Intuity Prothese soll eine weiterentwickelte Prothese in einer Folgestudie evaluiert werden. 3. Titel: Entwicklung eines herzchirurgischen Frailty Risiko-Scores Team: M. Arsalan, W.-K. Kim, M. Renker, T. Walther Beschreibung: Aufgrund der alternden Gesellschaft ist die Herzchirurgie im zunehmenden Maße mit älteren Patienten konfrontiert. Häufig liegen bei diesen Patienten zusätzliche Begleiterkrankungen vor und/oder es liegt eine allgemeine Gebrechlichkeit ( Frailty ) vor. Vor allem in Hinblick auf die Entscheidung welches Therapieverfahren (konservativ vs. konventionelle Chirurgie vs. interventionelle Verfahren) sowie zur wissenschaftlichen Vergleichbarkeit verschiedener Therapieansätze ist ein herzchirurgischer Risiko-Score unter Berücksichtigung der Frailty dringend erforderlich. Aus dem Bereich der Geriatrie gibt es einige Erkenntnisse, wie diese Altersgebrechlichkeit objektiv gemessen werden kann. In Zusammenarbeit mit der Universität Zürich (Schweiz) und Dallas (USA) wurde ein modifizierter Frailty-Score entwickelt, welcher spezifisch auf herzchirurgische Patienten abgestimmt ist. Hier werden unter anderem Punkte wie Griffkraft, Ernährungszustand, Körperspannung etc. gemessen. Aktuell wird dieser Score multizentrisch evaluiert. 4. Titel: CO.TRI.P. (COmparison of TRIfecta and Perimount Magna Ease) Team: A. Van Linden, T. Walther Im Rahmen dieser randomisierten, prospektiven Studie sollen die Hämodynamik von zwei supraanulär implantierbaren Aortenklappenprothesen (Trifecta, St. Jude Medical und Perimount Magna Ease, Edwards Lifescience) mittels Ruhe- und Stressechokardiographie und der Einfluss dieser beiden Klappenprothesen auf das postoperative klinische Outcome mittels Lebensqualitätsbefragung und BNP verglichen werden. 52

53 Herzchirurgie Primärer Endpunkt: Vergleich der Druckgradienten und der Öffnungsfläche beider Aortenklappenprothesen in Abhängigkeit vom metrisch gemessenen Annulus und in Abhängigkeit von der Prothesengröße. Sekundäre Endpunkte: Vergleich der hämodynamischen Eigenschaften beider Prothesen in Ruhe und in der Stressechokardiographie, der LV-Massen Reduktion, der Veränderung der Lebensqualität, der Belastbarkeit und des Verlaufs des BNP nach 6 Monaten. Das Projekt ist beendet und zur Publikation eingereicht. 5. Titel: Vergleich der minimalinvasiven Mitralklappenoperation mit konventioneller Sternotomie: Propensity matched Analyse Team: A. Cetinkaya, M. Doss, T. Walther Beschreibung: Der minimalinvasive Zugang zur Mitralklappe über eine rechtslaterale Minithorakotomie hat sich über die letzten Jahre zu einem hoch standardisierten Verfahren entwickelt, welches in spezialisierten Zentren angewandt wird. Der Einfluss auf das postoperative Outcome wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Ziel dieser Studie war ein Propensity Score gematchter Vergleich von konventioneller Mitralklappenchirurgie und minimalinvasiver Mitralklappenchirurgie. Hierfür wurden retrospektiv alle 700 isolierten Mitralklappenoperationen zwischen Januar 2005 und August 2011 ausgewertet. Nach einem 2:1 Propensity Score Matching konnten 233 minimalinvasive und 429 konventionelle Mitralklappenoperationen eingeschlossen werden. Die 30-Tages Mortalität war in der minimalinvasiven Gruppe mit 3,6% versus 6,1% geringer, jedoch ohne statistische Signifikanz (p=0,264), ebenso die Schlaganfallrate mit 3,5% versus 5,4%; p=0,437). Die Inzidenzen für postoperatives Nierenversagen, postoperative Schrittmacherimplantationen und Re- Thorakotomien bei Nachblutung waren signifikant geringer in der minimalinvasiven Gruppe. Der minimalinvasive Zugang zur Mitralklappe kann somit als gleich sicher wie der konventionelle Zugang über die Sternotomie angesehen werden und ist sogar mit geringeren postoperativen Morbiditäten assoziiert. 6. Titel: Analyse der Ergebnisse der minimalinvasiven Mitralklappenchirurgie. Team: Dr. A. Cetinkaya, Prof. M. Doss, Prof.T. Walther Beschreibung: Data Cleaning: Frameshift Fehlerbehebung Vereinheitlichung der Datenkodierung von >150 Variablen Fehlerkorrektur bei Dateneingabe der EuroScore Berechnung Erkennung von Plausibilitätsfehlern Zusammenführen der MIC und MAC Datenbank in eine einzige Datei bei teils verschiedenen Variablen und Codierungen. Automatisierte Score Berechnung Crude Datenanalyse: MIC vs. MAC Crude Datenanlyse: Physio vs. Cosgrove Propensity Score Analyse Physio vs Cosegrove Propensity Score Datenanalyse: MIC vs. MAC Propensity Score Analyse IntraClude vs. Chitwood Propensity Score Analyse MIC video assisted vs. MIC total endoscopic Alle Analysen sind reproduzierbar programmiert und detailliert dokumentiert. 53

54 Herzchirurgie C) Bildgebung in der Herzchirurgie 1. Titel: Intraoperative 3D Planung zur interventionellen Mitralklappentherapie Team: A. Van Linden, M. Arsalan, T. Walther, W.-K. Kim, M. Doss, C. Walther Beschreibung: Ziel dieser Studie ist die Evaluation von 3D Software Tools zur prä- und intraoperativen Planung und Vermessung der anatomisch relevanten Strukturen der Mitralklappe und des linken Vorhofs in CT-Datensätzen für die interventionelle Mitralklappentherapie (MitraClip, Transkatheter Mitralklappenimplantation). Die CT-Bildgebung für die interventionelle Mitralklappentherapie steht noch am Anfang ihrer Implementierung in die klinische Routine. Die zu evaluierenden Software Tools bieten eine (semi-) automatische Analysemöglichkeit für die relevanten anatomischen Strukturen wie Anulus, Segellänge, Vorhofgröße etc. Das Projekt ist die Fortführung der Kooperation mit Siemens seit dem Jahr 2010 und ist für weitere 2 Jahre geplant. 2. Titel: Vergleich von zwei Software Tools zur Bildbearbeitung von CT-Datensätzen im Rahmen der Analyse der Mitralklappe Team: A. Van Linden, M. Arsalan, T. Walther, W.-K. Kim, M. Doss, C. Walther Beschreibung: Ziel dieser Studie ist der Vergleich von 2 3D Software Tools zur prä- und intraoperativen Planung und Vermessung der anatomisch relevanten Strukturen der Mitralklappe und des linken Vorhofs in CT-Datensätzen für die interventionelle Mitralklappentherapie (MitraClip, transkatheter Mitralklappenimplantation). Hierbei handelt es sich um die Mitral ValveGuidance und 3Mensio Mitral. Mit beiden Programmen werden die relevanten Strukturen vermessen und die Vergleichbarkeit der Programme wird untersucht. Ebenso die Learning-Curve im Rahmen der Analysen. D) Schrittmacher- und Defibrillatortherapie sowie Rhythmuschirurgie 1. Titel: Vergleich der Haltbarkeit und Performance von epikardialen gegenüber transvenösen linksventrikulären Sonden und Vergleich der CRT-Effektivität im 5-Jahres Follow-up Team: H. Burger, T. Ziegelhöffer, W. Ehrlich, B. Opalka, T. Walther Beschreibung: Die Implantation von CRT (Cardiac Resynchronization Therapy) Schrittmacher- oder Defibrillator-Systemen stellt seit Jahren den Goldstandard zur Behandlung der schweren Herzinsuffizienz dar und ist weltweit fest etabliert. Eine entscheidende Schlüsselfunktion kommt hierbei der linksventrikulären Sonde zu, die dauerhaft suffizient funktionieren muss. Üblicherweise wird diese transvenös via Koronarsinus in das venöse Gefäßsystem des Herzens eingebracht und in einem geeigneten Venenast über der linken Herzkammer platziert. Über diese Sonde kann dann der anschließend konnektierte Herzschrittmacher bzw. Defibrillator selektiv die linke Herzkammer stimulieren und so eine Re-Synchronisation bewirken. Leider ist es nicht in jedem Fall möglich, auf diese Weise eine befriedigende Elektrodenposition zu erzielen. So können beispielsweise eine veränderte Anatomie, kompetente Venenklappen, Gefäßverschlüsse sowie Gefäßthromben oder stenosen den Zugang be- oder verhindern, oder kann es, trotz korrekter Sondenlage, zu inakzeptablen Sensationen wie anhaltendes Zwerchfellzucken, Schmerzen oder chronischen perikardialen Reizergüssen durch Stimulation kommen und eine transvenöse Sondenanlage ausschließen. Alternativ hierzu besteht die Möglichkeit, eine epikardiale LV-Sonde nach vorausgegangener linkslateraler Thorakotomie direkt im Myokard des linken Ventrikels zu fixieren und somit unabhängig vom venösen Gefäßsystem zu platzieren. Bereits in einer vorausgegangenen Studie konnte die Arbeitsgruppe den historisch begründeten Vorurteilen gegenüber epikardialen Sonden mit validen Daten entgegentreten und den aktuellen epikardialen Sonden ein ausgesprochen gutes Langzeitverhalten attestieren. Die aktuelle Untersuchung vergleicht nun diese Ergebnisse mit den, als Gold-Standard implantierten, transvenösen LV-Sonden und untersucht weiterhin die Effektivität der CRT anhand von Ultraschalldaten wie der linksventrikulären Ventrikelfunktion (LV-EF), der Entwicklung von Ventrikeldiameter (LVEDD, LVESD), des errechneten Herzgewichtes (nach Devereux) und der Langzeitentwicklung einer Mitralklappeninsuffizienz und analysiert die kardialen Einschränkungen anhand der NYHA- Klassifikation im weiteren Verlauf. Abb.: Epikardiale Schraubsonde, SJM Myodex screw-in lead (oben); epikardiale Aufnähsonde, Medtronic suture-on lead (unten); transvenöse LV-Sonde, SJM QuickFlexµ (links) 54

55 Herzchirurgie 2. Titel: Vergleichsuntersuchung zwischen Standard-Schrittmachersystemen und der neuesten MRT-fähigen Schrittmacher Generation Team: H. Burger, T. Ziegelhöffer, W. Ehrlich, G. Göbel, S. Schmidt, T. Walther Beschreibung: Die zunehmende Anzahl an implantierten Herzschrittmachern schließt notgedrungen eine höhere Zahl an Schrittmacherträgern ein, die aufgrund additiver Erkrankungen dringend eine MRT-Untersuchung benötigen. Die zurzeit verfügbaren Standard-Schrittmachersysteme sind aufgrund der verwandten Materialen nicht für eine MRT-Untersuchung geeignet. Während einer solchen Untersuchung kann es, aufgrund des starken Magnetfeldes, einerseits zur Störung der sensiblen Elektronik andererseits zur deutlichen Erwärmung der Elektrodenenden im Herzen kommen. So können lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen induziert werden, die ihre Ursache in einer gestörten Elektronik oder einer Überwärmung der Elektrodenspitzen und resultierenden Myokardschäden haben. Unter ungünstigen Umständen kann dies zum Tode führen. Daher sind bisher Patienten, die ein solches System in sich tragen nicht für eine MRT-Untersuchung zugelassen und müssen daher darauf verzichten. Um Schrittmacherpatienten aber nicht grundsätzlich den diagnostischen Vorteil von MRT- Untersuchungen vorenthalten zu müssen, erscheint es vorteilhaft, Schrittmachersysteme zu implantieren, die eine solche Untersuchung ermöglichen. Die neuste Generation von MRT-fähigen Schrittmachern erlaubt nun erstmalig neben einem Extremitäten-Scan auch kardiale MRT-Untersuchungen. Aus diesem Grund soll die aktuelle Untersuchung nun prospektiv die intra- und postoperative Performance dieses neuen MRT-fähigen Schrittmachersystems mit dem entsprechenden Standard-Schrittmachersystem vergleichen. 3. Titel: Multizentrische Validierung zur Notwendigkeit des intraoperativen Defibrillations- Tests (DT) im Rahmen von Defibrillator-Neuimplantation und wechseleingriffen Team: H. Burger, T. Ziegelhöffer, T. Walther Beschreibung: Historisch bedingt war eine intraoperative DFT (Defibrillation Threshold) -Bestimmung bei ICD-Neuimplantationen bzw. ICD-Wechsel unabdingbar um eine sichere Defibrillatorfunktion und Programmierung zu gewährleisten. Mit Markteinführung moderner Defibrillatorsonden und der zunehmenden Verbreitung von High-Energy-Defibrillatoren wurde in den letzten Jahren die Notwendigkeit einer intraoperativen DT wiederholt in Frage gestellt. Insbesondere wurde das Komplikationsrisiko durch die DT-Testung höher prognostiziert, als das Risiko eines Defibrillatorversagens aufgrund eines nicht durchgeführten Testschocks. Vor diesem Hintergrund wurde eine multizentrische Studie durch die AG Chirurgische Elektrophysiologie der Deutschen Gesellschaft für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie (DGTHG) initiiert und unter der Leitung der Abteilung Herzchirurgie der Kerckhoff- Klinik durchgeführt. 4. Titel: Benefit der zusätzlichen Implantation einer Vorhofsonde im Rahmen der CRT (Cardiac Resyncronization Therapy) bei Patienten mit Vorhofflimmern Team: H. Burger, T. Ziegelhöffer, X. Ackermann, J. Sperzel, T. Walther Beschreibung: Zahlreiche Studien der letzten Jahre belegen ein klares Patientenbenefit durch eine CRT (Cardiac Resynchronization Therapy) im Rahmen der Behandlung der schweren Herzinsuffizienz. Diese Untersuchungen beziehen sich im Wesentlichen auf Patienten, die einen erhaltenen Sinusrhythmus aufweisen. Untersuchungen, die den Therapieerfolg bei Patienten mit Vorhofflimmern beleuchten, legen die Vermutung nahe, dass ein ausreichender Therapieerfolg nur bei zusätzlicher AV-Knotenablation zu erwarten ist. Somit stellt sich die Frage, in wie weit die Implantation einer Vorhofsonde bei diesem Patientenklientel sinnvoll bzw. von Vorteil ist und in welchem Umfang sich unter einer biventrikulären Stimulation doch erneut ein Sinusrhythmus einstellen kann. Um in dieser klinisch relevanten Fragestellung eine valide Entscheidungsgrundlage zu erlangen, werden in einer retrospektiven Patientenanalyse CRT-Systeme untersucht, die seit Januar 2008 in unserer Klinik implantiert wurden. Hierzu wurden die Patienten in zwei Gruppen px-af paroxysmales) und pm-af? (permanentes Vorhofflimmern) unterteilt. Erste Zwischenergebnisse beweisen eine effektive CRT mit klarem Benefit in LV-EF und NYHA-Klassifikation für beide Gruppen und zeigen weiterhin einen erhaltenen Sinusrhythmus in 55% der Patienten des px-af Arms bzw. in 13% der pm-af- Gruppe in einem 5 Jahres Follow up (siehe unten) auf. 55

56 Herzchirurgie 5. Titel: Multizentrische ELECTRa Registry (European Lead Extraction ConTRolled) Team: H. Burger, T. Ziegelhöffer, X. Ackermann, J. Sperzel, T. Walther Beschreibung: Dieses Register erfasst Patienten, die eine Extraktion von Herzschrittmacher- oder Defibrillatorelektroden benötigen. Das Projekt wird in 24 europäischen Ländern auf Initiative und unter Federführung der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie, der European Society of Cardiology (ESC) durchgeführt. Als ein europäisches Zentrum wurden wir ausgewählt, an dieser Studie teilzunehmen und entsprechende Daten zu erheben. Mit Hilfe der gewonnenen Informationen erhoffen wir uns umfangreiche prä-, peri- und postoperative Informationen zu Risiko, Qualität und Outcome von Sondenextraktionen. Die unterschiedlichen Extraktionsmethoden wie Excimer-Laser, mechanische Fräsen, Outersheath-Schleusen oder Kontratraktion sollen weiterhin in einem 12-monats Follow-up auch international verglichen werden. Auf diese Weise wollen wir unsere Behandlungsmethoden (Einsatz von Extraktionshilfen wie Excimer -Laser, mechanischen Fräsen, Outersheathschleusen) weiter optimieren, um zukünftig Patienten mit gleichen oder ähnlichen Sondenproblemen besser, schneller oder effektiver behandeln zu können. Abschließend sollen auf Grundlage dieser Forschungsdaten praktische Empfehlungen zur Diagnostik, Behandlung und Entfernung von Herzschrittmacher- oder Defibrillatorsonden auf lokaler, nationaler und internationaler Ebene erstellt werden. Aktueller Stand der ELECTRa-Registry: Im Zeitraum von Dezember 2012 bis Juni 2014 wurden über 3500 Patienten in das Register eingeschlossen und somit der Patienteneinschluss abgeschlossen. Im September 2014 begann die Followup Phase der Untersuchung. Abschließende Ergebnisse liegen noch nicht vor, aber in regelmäßigen ELECTRa-Status reports wird u.a. berichtet, dass 97% der eingeschlossenen Patienten in die Datenauswertung eingegangen und zu 99% validiert sind. Im Follow up konnten bisher 89% der Patienten erfasst werden. 6. Titel: Respond CRT-Study Clinical Trial of the SonRtip Lead and Automatic AV-VV Optimization Algorithm in the PARADYM RF SonR CRT-D (Multizentrische, prospektive, zweiarmig randomisierte, doppelblind Studie) Team: H.Burger, J. Sperzel, T. Walther Beschreibung: Ziel der Studie ist es, die Sicherheit und Effektivität des automatischen SonR CRT Optimierungsalgorithmus zur AV- und VV-Delay-Anpassung zu überprüfen, der im Paradym RF SonR (Modell 9770) implementiert ist und in Kombination mit der rechtsatrialen SonRtip Stimulationselektrode zum Einsatz kommt. In der Elektrodenspitze dieser Schraubsonde ist ein SonR-Sensor (Accelerometer) integriert. Um die Effektivität des Optimierungs-Algorithmus aufzuzeigen, wird die Anzahl der erfolgreich resynchronisierten Patienten und die Anzahl der Non-Responder in der SonR- Gruppe mit den Zahlen in der Kontrollgruppe (Echo-Optimierung) verglichen. 7. Titel: More CRT MPP MOre REsponse on Cardiac Resynchronization Therapy (CRT) with MultiPoint Pacing (MPP) Team: H. Burger, J. Sperzel, T. Walther Beschreibung: Bewertung des Einflusses der Multi Point Pacing (MPP) Funktion zum Zeitpunkt nach 12 Monaten bei Patienten, die auf die normale kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) nach 6 Monaten nicht angesprochen haben. Primäres Ziel: Nachweis, dass die Aktivierung der MPP-Funktion die Rate der CRT-Responder bei Patienten erhöht, die bei der Nachkontrolle nach 6 Monaten als Non-Responder klassifiziert werden. Sekundäres Ziel: Bewertung des Einflusses der MPP-Funktion auf den funktionalen und klinischen Status der Patienten sowie auf die komplikationsfreie Überlebenszeit. Studiendesign: Es handelt sich um eine prospektiv, randomisierte, internationale, multizentrische Studie, bei der bisher 1898 Patienten in ca. 110 Zentren eingeschlossen werden. Die erwartete Teilnahmedauer der einzelnen in die klinische Studie aufgenommenen Patienten beträgt: 12 Monate bei den, nach 6 Monaten als Non-Responder klassifizierten Patienten 6 Monate bei den, nach 6 Monaten als Responder klassifizierten Patienten 56

57 Herzchirurgie 8. Titel: A ClinIcal EvaluatioN of ST Changes in a Group of PatIents having Ventricular ArrHyThmias [insight] Team: H. Burger, J. Sperzel, T. Walther Beschreibung: Die InSighT-Studie ist eine exploratorische, multizentrische, nicht randomisierte Studie zur klinischen Bewertung von ST-Änderungen bei Patienten mit ventrikulären Herzrhythmusstörungen. Untersucht wird die Prävalenz der, vom Gerät aufgezeichneten ST-Strecken Veränderungen vor adäquaten ICD-Therapien (ATP oder Schock) sowie deren zeitlichen Bezug zu ventrikulären Arrhythmien. Das primäre Ziel besteht darin, die Prävalenz der vom Gerät aufgezeichneten Veränderungen der ST-Strecke in einem 24-Stunden-Zeitraum vor adäquater Therapieabgabe (ATP- oder Schock- Therapie) zu bestimmen und zu analysieren. Die Studie befindet sich aktuell in der Follow up Phase. 9. Titel: Analyse perioperativer Blutungskomplikationen zum Vergleich differenter Konzepte zur perioperativen Antikoagulation im Rahmen von Herzschrittmacher- und Defibrillatoreingriffen Team: H. Burger, M. Strauß, T. Ziegelhöffer, M. Schönburg, A. Hain, N. Deubner, T. Walther Beschreibung: Operative Eingriffe am Menschen gehen grundsätzlich mit einem individuellen, Prozess assoziierten Risiko für perioperative Blutungskomplikationen einher. Diese sind einerseits abhängig von der jeweiligen Operationsindikation, -technik und lokalisation, variieren aber andererseits auch aufgrund einer möglicherweise notwendigen Einnahme von gerinnungshemmenden Medikamenten. So können koronare, valvuläre oder strukturelle Herzerkrankungen sowie vorausgegangene Therapien (PTCA/Bypass Operation, implantierter Herzklappenersatz, bestehende Herzrhythmusstörungen oder Thrombosen) Patienten zur dauerhaften Einnahme von blutverdünnenden Medikamenten zwingen. Insbesondere Patienten, die kardiale, elektronische Rhythmusimplantate (Herzschrittmacher und Defibrillatoren) erhalten, sind zu einem hohen Anteil auf eine fortgesetzte Antikoagulation angewiesen. Kann die Einnahme während des Eingriffs nicht pausiert werden, kommen bisher perioperative Bridging-Verfahren zum Einsatz. Diese beinhalten jedoch ebenfalls ein relevantes periprozedurales Blutungsrisiko. Klassischerweise wird beispielsweise eine Marcumar-Therapie unterbrochen und während dieser Bridging-Phase durch eine kontinuierliche intravenöse Heparingabe oder durch subkutane niedermolekulare Heparininjektionen ersetzt. Neuere Untersuchungen legen allerdings nahe (Birnie et al., Burger et al.), dass eine fortgesetzte dosisadaptierte Antikoagulation ohne Bridging-Verfahren das Blutungsrisiko deutlicher reduzieren kann, als bisher angenommen. Zudem etablierten sich in den letzten Jahren neuere Medikamente zur oralen Antikoagulation (NOAKs). Gerade eine Kombination dieser Antikoagulanzien (Doppelplättchenhemmung) steigert aber das perioperative Blutungsrisiko erheblich und folglich stellt sich die Frage nach einem optimierten, differenten perioperativen Gerinnungsmanagement. Hierzu fehlt aber bisher, gerade für den operativen Bereich der Schrittmacher- und Defibrillatorimplantationen, eine ausreichende Evidenz. Vor diesem Hintergrund besteht die dringende Notwendigkeit, eine ausreichende Datengrundlage zum perioperativen Management oraler Antikoagulanzien mit Fokus auf Blutungskomplikationen zu erlangen. Eine vorausgegangene retrospektive Screening Untersuchung unserer Patienten konnte bereits erste Hinweise eines möglichen Vorteils einer fortgesetzten dosisreduzierten Marcumartherapie aufzeigen. Folglich suchen wir mit Hilfe der aktuellen Untersuchung nach weiteren Fakten mit ausreichender Evidenz, um differente perioperative Antikoagulationskonzepte zur Reduktion perioperativer Blutungskomplikationen zu entwickeln. 57

58 Herzchirurgie E) Sonstige Studien 1. Titel: Randomisierter Vergleich von zwei Thoraxdrainage-Systemen Team: A. Van Linden, T. Walther Beschreibung (Was/Wie/Wann): Ziel dieser Studie der prospektiv randomisierte Vergleich des digitalen Thoraxdrainagesystems Thopaz+ der Firma Medela und Atrium OCEAN der Firma Maquet. Es handelt sich um eine All-Comer Studie für herzchirurgische Patienten mit präoperativer Randomisierung in einer der beiden Gruppen. Primärer Endpunkt: Detektion von Luftlecks durch das Drainagesystem Sekundäre Endpunkte: Fördermenge der Drainagen Liegedauer der Drainagen Anzahl der postoperativen Röntgenbilder Das Projekt startete im September 2016 und ist mit endgültiger Auswertung bis Ende Titel: Untersuchung der Ergebnisse der Aortenchirurgie bei Eingriffen im Kreislaufstillstand am Aortenbogen Team: H. Baumgarten, M. Doss, S. Szalay, T. Holubec, T. Walther Beschreibung: Komplexe chirurgische Eingriffe an den großen herznahen Arterien setzen häufig einen temporären Kreislaufstillstand meist mit gesicherter Hirnperfusion voraus. Als großes herzchirurgisches Zentrum haben wir eine beträchtliche Datenbasis von Patienten, die mit unterschiedlichen Behandlungsstrategien versorgt wurden. Ziel der retrospektiven Aufarbeitung ist es, aus den Daten zu lernen, wie man chirurgische Therapien verbessern könnte und wie sich die Behandlungsinnovationen der letzten Jahre in diesem Bereich auf das Outcome der Patienten auswirken. 3. Titel: Retrospektive Datenanalyse der Patienten mit Aortendissektion Typ Stanford A und Aneurysmatischen Erweiterungen Team: H. Baumgarten, M. Doss, T. Walther Beschreibung: Analysiert werden alle Patienten nach einem chirurgischen Eingriff an der Aorta ascendens aufgrund einer Typ A Dissektion oder eines Aneurysmas. Ziel der Sudie ist die Evaluation des klinischen Outcomes, der Einfluss unterschiedlicher Prothesen (Rohrprothese vs. Hybridprothesen) und operativer Techniken (Kanulierung, zerebrale Protektion). G) Experimentelle Arbeiten 1. Titel: Analyse der epimetabolischen Wirkung von Statinen auf kardiale Fibroblasten bei Patienten mit einer Koronaren Herzkrankheit und der Indikation einer Aortokoronaren Bypass Operation. Team: D. Serio, M. Doss, C. Gaetano, Spallotta, A. Zeiher, T. Walther Beschreibung: Die kardiale Stromazellen des menschlichen Koerpers koennen in vivo einen kardiomyocyten aehnlichen Phaenotyp annehmen und somit am Wiederaufbau des beschaedigten Herzmuskels teilhaben. Es ist bekannt, dass die koronare Herzerkrankung zu einer Entzuendungsreaktion, zur Aktivierung CMSCs, von Adipokinen, von Kollagensynthese und zu einer Fibrose fuehrt. Verbreitet werden Statine bei Patienten mit einer CAD zur Cholesterinsenkung eingesetzt. Obwohl viele Studien den Vorteil einer Statin-Behandlung für Patienten mit CAD zeigten, wird über ihre Langzeitwirkung noch viel diskutiert und es gibt noch wenige Informationen über den Effekt von Statinen auf CMSCs. Auch in der Chirurgie wurden in den letzten Jahren vermehrt Statine aufgrund ihrer antiinflammatorischen Wirkung eingesetzt. Ziel dieser Studie soll demnach die metabolische und genetische Antwort der CMSC auf Statine zeigen und Veränderungen im Inflammationsprozess bei einer CAD analysieren. 2. Titel: Die Verwendung von `Omiks`-Methoden zur Identifikation neuer Biomarker bei herzkranken Patienten Team: M. Richter, M. Schönburg, S. Hein, T. Kubin, A. Cetinkaya, R. Maringanti, B. Matzke, S. Kostin, T. Walther Interdisziplinäre Arbeitsgruppe der Kerckhoff Klinik und des Max-Planck-Institutes in Bad Nauheim (AG "neue Biomarker im insuffizienten Herzen"): 58

59 Herzchirurgie In den letzten Jahren kam es zu bedeutenden Fortschritten in der biomedizinischen Technologie. Waren früher die Untersuchungen bei Patienten auf einige wenige Messparameter begrenzt, bieten die gegenwärtigen biotechnologischen Methoden die Möglichkeit der simultanen Erfassung einer großen Anzahl von Molekülen innerhalb eines biologischen Systems. Diese neuen Teilgebiete werden mit dem Suffix -omik kenntlich gemacht. Es ist inzwischen möglich, innerhalb eines Hochdurchsatzverfahrens fast die gesamte Genexpression (Transkriptom) eines Zelltyps oder Gewebes zu detektieren und zu quantifizieren. Der Transkriptomik-Ansatz ermöglicht, durch den Vergleich der kardialen Genexpression verschiedener Patienten, neue prognostische und diagnostische Biomarker herauszufiltern. Das bisher am häufigsten durchgeführte Hochdurchsatzverfahren ist der Einsatz von Microarrays. Hierbei handelt es sich um Glasobjekträger mit Oligonukleotidsequenzen von über Gensequenzen. Die mit Fluoreszenzfarbstoffen markierten Expressionsprodukte aus dem zu untersuchenden Material binden dann an diese Oligonukleotide und können mittels Laserabtastung quantifiziert werden. So konnten wir mittels Microarray den Fibroblasten Wachstumsfaktor 23 (FGF23) in Oncostatin M stimulierten kultivierten Herzmuskelzellen identifizieren (Cell Stem Cell 2011, J Clin Exp Cardiology 2012; J Heart & Lung Transplantation 2015). Dieses war überraschend, da man bisher davon ausging, dass FGF23 nur im Knochen produziert wird. Da bei den Hochdurchsatzmethoden auch gelegentlich falsch positive Ergebnisse zutage treten können, haben wir die Expression und Sekretion des FGF23 durch Kardiomyozyten mittels Western Blot, ELISA und konfokaler Mikroskopie bestätigt. In der Abbildung (A) kann man deutlich die massive Akkumulation des FGF23 in Herzmuskelzellen im Infarktbereich erkennen. Interessanterweise induziert Oncostatin M nicht die Sekretion des intakten FGF23 (ifgf23), sondern des C-terminalen Fragments. Da zirkulierendes ifgf23 die renale Phosphatausscheidung anregt und bekannt ist, dass cfgf23 die Formation des Rezeptorkomplexes von ifgf23/klotho/fgfr1c blockiert, könnte die kardiale Freisetzung des cfgf23 Einfluss auf den Phosphatgehalt des Blutes haben. Da ifgf23 auch ein extrem potenter hypertropher Faktor ist, versuchen wir gegenwärtig herauszufinden, ob cfgf23 die ifgf23 induzierte Hypertrophie des Myokardiums hemmt. Weiterhin wollen wir das Verhältnis von ifgf23 zu cfgf23 mittels spezifischer ELISAs bei Patienten mit Aortenklappenstenose, koronarer Herzkrankheit und hypertroph obstruktiver Kardiomyopathie bestimmen. Wir hoffen, mit den gewonnenen Ergebnissen einen weiteren Schritt in Richtung personalisierter Medizin gehen zu können. Eine andere Hochdurchsatzmethode wird unter dem Begriff Proteomik zusammengefasst. Man versteht hierbei die quantitative und qualitative Bestimmung aller Proteine (Proteom) in einer Zelle oder Gewebe. Auch wenn sich die entsprechenden biochemischen Techniken mit rasanter Geschwindigkeit weiterentwickeln, so stellt doch die Erfassung des Proteoms eine große Herausforderung dar. Die Redundanz bestimmter Proteine (z.b. Albumin im Blut), post-translationale Modifikationen aber auch Protein-Isoformen stellen die Proteomanalyse bisher noch vor schier unlösbare Aufgaben. Eine der bisher am weitesten verbreitetesten Proteomikmethoden ist die zweidimensionale Polyacrylamid Gelelektrophorese. Hier werden die Proteine zuerst in der ersten Dimension nach ihrer individuellen Ladung und dann in der zweiten Dimension nach ihrer Größe getrennt. Tausende von Proteinspots einer Probe können nach Silberfärbung auf einem Gel sichtbar gemacht und gescannt werden. Mit einer entsprechenden Software werden die Spots quantifiziert und mit anderen Gelen verglichen. Die sich ergebenden differentiell regulierten Proteine werden ausgeschnitten, mit Trypsin verdaut und mittels Massenspektrometrie identifiziert. Um die Identität der differentiell regulierten Proteine zu bestätigen, führten wir auch hier konfokale Mikroskopie und Western Blots durch. Wir konnten so eine Reihe von Chemokinen in Überständen von Oncostatin M stimulierten Herzmuskelzellen identifizieren, die die Makrophageninvasion nach Myokardschädigung regulieren (Nat Med 2015). Unter vielen differentiell regulierten Proteinen konnten wir Ezrin als einen vielversprechenden Biomarker des kardialen Umbaus identifizieren. Ezrin ist normalerweise in den Glanzstreifen der Herzmuskelzellen lokalisiert (Abbildung B; BioMed Res Int 2015). Ezrin zeigt im gestressten Myokard eine stärkere Expression in den Glanzstreifen und außerdem ein ungewöhnliches Verteilungsmuster in der Zelle (BioMed Res Int 2015; hier nicht gezeigt). Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die massenspektrometrische Analyse von kultivierten Herzmuskelzellen zur Entdeckung von neuen krankheitsrelevanten Proteinen führt. Diese werden dann in Patienten mit verschiedenen Herzkrankheiten und Krankheitsschweregraden mittels Western-Blot und konfokaler Mikroskopie analysiert. Somit versuchen wir, individuelle diagnostische Tools und Prognoseparameter zu erarbeiten, so dass unsere Arbeit im Kontext der personalisierten Medizin steht. Die erarbeiteten Ergebnisse sollen möglichst rasch in den klinischen Alltag einfließen und neue Prognose- und Therapieoptionen eröffnen. 59

60 Herzchirurgie 3. Titel: Massenspektrometrische und morphologische Identifikation neuer Biomarker unter besonderer Berücksichtigung des FGF23 in der kardialen Remodellierung (cardiac remodeling) Team: AG neue Biomarker im insuffizienten Herzen Interdisziplinäre Arbeitsgruppe der Kerckhoff Klinik und des Max-Planck-Institutes in Bad Nauheim: M. Richter, S.Kostin, T. Kubin, R. Maringanti, B. Matzke Beschreibung: Der Bedarf der Körperorgane auf Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff erfordert die kontinuierliche Pumpleistung des Herzens. Bei physiologischer Belastung wie Ausdauertraining oder Schwangerschaft passt sich das Herz durch physiologische Hypertrophie an. Hierbei werden die ventrikuläre Architektur und der Differenzierungsstatus weitgehend aufrechterhalten. Ist das Herz aber nicht mehr in der Lage, adäquat zu arbeiten, wie z.b. nach einem Herzinfarkt, kommt es zur kardialen Remodellierung. Der Term kardiale Remodellierung (im Englischen cardiac remodeling ) beschreibt die morphologische Anpassung einer anfänglich normalen Herzstruktur an eine pathologische Belastung, die zu einer völlig veränderten Herzarchitektur und letztendlich zur Herzinsuffizienz führen kann. Mit der Einführung dieser neuen Terminologie bewegt man sich von der bisherigen Vorstellung, dass das Herz ein simples Pumporgan ist, hin zur Erkenntnis, dass die Entwicklung des Herzversagens ein hochkomplexer Vorgang ist, der massive Änderungen in der Proteinzusammensetzung - und Menge nach sich zieht. Diese substanziellen Änderungen können ab dem point of no return auch durch Beseitigung der Ursache nicht mehr rückgängig gemacht werden. Es ist daher von großer Bedeutung, diese Transition einer Adaptation in die Herzinsuffizienz durch Biomarker zu charakterisieren. Zirkulierende oder lokale Wachstumsfaktoren und Zytokine bieten sich an, da sie beim Fortschreiten der Herzinsuffizienz eine wesentliche Bedeutung spielen. Um die komplexen Anpassungs- und Reparaturvorgänge des Myokards nach einer Schädigung optimal zu analysieren und den point of no return definieren zu können, haben wir die Arbeitsgruppe Kardiale Biomarker gegründet, bestehend aus Mitarbeitern der Kerckhoff-Klinik und des Max-Planck -Instituts. Ausgangspunkt unserer Analysen war das Oncostatin M, welches massiv erhöht im Myokardium bei Patienten mit Herzinsuffizienz vorlag (Cell Stem Cell 2011). In verschiedenen Modellen konnten wir weiterhin zeigen, dass Oncostatin M das stärkste bisher identifizierte Morphogen ist und in seiner Wirkung auf Herzmuskelzellen deutlich potenter ist als Interleukine und IGFs (Basic Reseach in Cardiology 2014). Trotz seiner zentralen Stelle in der Entwicklung der Herzinsuffizienz, konnten wir dieses Zytokin weder im Blut noch in der Perikardflüssigkeit in signifikanten Mengen nachweisen, und es scheidet damit als zirkulierender Biomarker aus. Um dieses Dilemma hochpotentes Zytokin, aber nicht nachweißbar im Blut indirekt zu lösen, suchten wir nach Biomarkern, die von Oncostatin M- stimulierten Herzmuskelzellen sezerniert werden. Mittels Transcriptom-, Western-Blot und massenspektrometrischer Analysen konnten wir mehrere potentielle OSM regulierte Biomarker der Herzinsuffizienz identifizieren (BioMed Res International 2014). Neben dem Makrophagenzytokin Reg3β (Nature Medicine 2015) konnten wir FGF23 identifizieren. FGF23 (Fibroblast Growth Factor) ist das jüngste (entdeckte) Mitglied der FGF (Fibroblast Growth Factor) Familie. Basierend auf seiner Struktur wird es der FGF-19 Subfamilie zugewiesen. Anders als die anderen Mitglieder der FGF Subfamilien ist FGF-23 ein hoch diffundierendes Molekül mit geringer Bindungsaffinität für die extrazelluläre Matrix /Heparin Sulfat und wird daher als endokriner Faktor betrachtet. Die Identifikation des FGF23 war besonders überraschend, da FGF23 laut Literatur nur von Osteoklasten und Osteoblasten, also im Knochen, produziert wird. ELISA, Western Blot und RT-PCR Analysen bestätigten weiterhin, dass FGF23 von Herzmuskelzellen im Myokard von Patienten mit Myocarditis, mit ischämischer und mit dilatativer Kardiomypathie gebildet wird. (Clin Exp Cardiology 2012) Abbildung 1 zeigt deutlich FGF23 positive Herzmuskelzellen im menschlichen Gewebe. In grün ist das FGF23 angefärbt, während in blau die Kerne und in rot die Zellkörper dargestellt sind. Weiterhin konnten wir zeigen, dass FGF23 in weit höheren Konzentrationen in der Perikardflüssigkeit vorliegt als im Serum. Dieses spricht für eine herzeigene Expression des FGF23. Um letztendlich zu zeigen, dass das chronisch kranke Herz FGF23 sezerniert, bedienten wir uns eines etablierten Mäusestammes mit der herzspezifischen Überexpression des MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1). Der Herzmuskel dieses Stammes ist gekennzeichnet durch die chronische Infiltration mit Oncostatin M produzierenden Makrophagen (daher der Name MCP-1), welches nach 6 Monaten in Herzinsuffizienz mündet, an der die Tiere letztendlich versterben. Die Blutkonzentration des FGF23 steigt in diesem transgenen Tier auf das 6-fache an. Um zu zeigen, dass FGF23 in der Tat über Oncostatin M reguliert wird, kreuzten wir die transgenen MCP-1 Mäuse mit einem Oncostatin M Rezeptor Knock-Out Stamm, so dass die Oncostatin M Signaltransduktionskette unterbunden ist. Wie erwartet, fiel die Menge an FGF23 im Blut fast auf den Wert der Kontrolltiere zurück. 60

61 Herzchirurgie Auch wenn wir den Mechanismus der FGF23 Produktion und Sekretion im Herzen aufklären konnten, so bleiben noch mehrere Fragen offen. Was ist die Funktion von kardialem FGF23 in der Zirkulation? Trägt es zur Herzregeneration bei oder hat es systemische Funktionen? Inwieweit charakterisiert die erhöhte Konzentration von FGF23 im Blut den Krankheitsstatus und lassen sich andere Biomarker mit der Messung dieses FGF so kombinieren, dass sich Diagnose und Prognose verbessern lassen? Der Einsatz massenspektrometrischer und morphologischer Methoden wird sicherlich zur Klärung unserer Fragestellung beitragen. 4. Titel: Untersuchung der Rolle des Rho guanine nucleotide exchange factor 12 im kardialen Remodeling bei Patienten mit Aortenklappenstenose Team: T. Ziegelhöffer, N. Wettschureck, T. Walther Beschreibung: Die molekularen Mechanismen, die die Entstehung von Herzhypertrophie als Folge einer Aortenklappenstenose und deren Übergang in Herzinsuffizienz regulieren, sind trotz intensiver Untersuchung nur teilweise verstanden. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass es bei Mäusen in Reaktion auf linksventrikuläre Drucküberlastung zu einer Aktivierung der kleinen GTPase RhoA durch das RhoGEF-Protein RhoGEF12 kommt, und dass Kardiomyozyten-spezifische Inaktivierung von Rho- GEF12 die Tiere vor Herzhypertrophie und Insuffizienz schützt. Um zu untersuchen, inwieweit diese Befunde auf die Humanpathologie übertragbar sind, soll im Rahmen dieses Projektes überprüft werden, ob es auch im Humanmyokard als Reaktion auf Drucküberlastung zur Aktivierung von RhoGEF12 bzw. RhoA kommt. Zu diesem Zweck sollen Gewebeproben aus hypertrophiertem sowie normalem Humanmyokard gewonnen und analysiert werden. Langfristiges Ziel dieser Arbeit ist es, neue Zielstrukturen für zukünftige pharmakologische Modulation von Myokardhypertrophie zu identifizieren. 61

62 Herzchirurgie Publikationen Arsalan M, Filardo G, Kim WK, Squiers JJ, Pollock B, Liebetrau C, et al.: Prognostic value of body mass index and body surface area on clinical outcomes after transcatheter aortic valve implantation. Clinical Research in Cardiology 2016;105: Arsalan M, Walther T: Durability of prostheses for transcatheter aortic valve implantation. Nature reviews. Cardiology 2016;13: Barbanti M, Webb JG, Tamburino C, Van Mieghem NM, Makkar RR, Piazza N, et al.: Outcomes of Redo Transcatheter Aortic Valve Replacement for the Treatment of Postprocedural and Late Occurrence of Paravalvular Regurgitation and Transcatheter Valve Failure. Circulation: Cardiovascular Interventions 2016;9. 4. Blumenstein J, Leick J, Liebetrau C, Kempfert J, Gaede L, Gross S, et al.: Extracorporeal life support in cardiovascular patients with observed refractory in-hospital cardiac arrest is associated with favourable short and long-term outcomes: A propensity-matched analysis. European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care 2016;5: de Waha A, Sandner S, von Scheidt M, Boening A, Koch-Buettner K, Hammel D, et al.: A randomized, parallel group, double-blind study of ticagrelor compared with aspirin for prevention of vascular events in patients undergoing coronary artery bypass graft operation: Rationale and design of the Ticagrelor in CABG (TiCAB) trial: An Investigator-Initiated trial. American Heart Journal 2016;179: Doss M, Walther T: Transcatheter/Hybrid Aortic Valves in the Young. Seminars in thoracic and cardiovascular surgery. Pediatric Cardiac Surgery Annual 2016;19: Gaede L, Kim WK, Blumenstein J, Liebetrau C, Dorr O, Nef H, et al.: Temporal trends in transcatheter and surgical aortic valve replacement : An analysis of aortic valve replacements in Germany during Herz Holzhey D, Mohr FW, Walther T, Moellmann H, Beckmann A, Kotting J, et al.: Current Results of Surgical Aortic Valve Replacement: Insights From the German Aortic Valve Registry. The Annals of Thoracic Surgery 2016;101: Khan A, Wang Y, Schultheiss HP, Moreira Mda C, Walther T: Role of Monokine Induced by Interferon Gamma in Discrimination and Prognosis of Patients With Chagas' Disease and Idiopathic Dilated Cardiomyopathy: Journal of Cardiovascular Pharmacology 2016;67: Kim WK, Liebetrau C, van Linden A, Blumenstein J, Gaede L, Hamm CW, et al.: Myocardial injury associated with transcatheter aortic valve implantation (TAVI). Clinical Research in Cardiology 2016;105: Kim WK, Meyer A, Mollmann H, Rolf A, Mollmann S, Blumenstein J, et al.: Cyclic changes in area- and perimeter-derived effective dimensions of the aortic annulus measured with multislice computed tomography and comparison with metric intraoperative sizing. Clinical Research in Cardiology 2016;105: Kobe AR, Meyer A, Elmubarak H, Kempfert J, Pavicevic J, Maisano F, et al.: Frailty Assessed by the FORECAST Is a Valid Tool to Predict Short-Term Outcome After Transcatheter Aortic Valve Replacement. Innovations (Philadelphia, Pa.) 2016;11: Kumar R, Kerins DM, Walther T: Cardiovascular safety of anti-diabetic drugs. European Heart Journal: Cardiovascular Pharmacotherapy 2016;2: Manoharan G, Linke A, Moellmann H, Redwood S, Frerker C, Kovac J, et al.: Multicentre clinical study evaluating a novel resheathable annular functioning self-expanding transcatheter aortic valve system: safety and performance results at 30 days with the Portico system. EuroIntervention 2016;12: Regueiro A, Linke A, Latib A, Ihlemann N, Urena M, Walther T, et al.: Association Between Transcatheter Aortic Valve Replacement and Subsequent Infective Endocarditis and In- Hospital Death. JAMA 2016;316: Serio D, Doss M, Kim WK, Mollmann H, Walther T: Limited Expansion of the New Self- Expandable Transcathether Aortic Valve Prosthesis (CoreValve Evolut R). The Annals of Thoracic Surgery 2016;101:e Schouten LR, Helmerhorst HJ, Wagenaar GT, Haltenhof T, Lutter R, Roelofs JJ, et al.: Age- Dependent Changes in the Pulmonary Renin-Angiotensin System Are Associated With Severity of Lung Injury in a Model of Acute Lung Injury in Rats. Critical Care Medicine 2016;44:e1226- e Sundermann SH, Czesla M, Kempfert J, Walther T, Nataf P, Raanani E, et al.: Results of mitral valve repair with an adjustable annuloplasty ring 2 years after implantation. Heart and Vessels 2016 Dec 23. Epub ahead of print. 62

63 Herzchirurgie 19. Szalay Z, Papantchev V, Walther T: Aortic root aneurysm extending into the arch as a rare complication of Kawasaki disease: surgical management. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2016 Dec 30. Epub ahead of print. 20. Tarantini G, Mojoli M, Windecker S, Wendler O, Lefevre T, Saia F, et al.: Prevalence and Impact of Atrial Fibrillation in Patients With Severe Aortic Stenosis Undergoing Transcatheter Aortic Valve Replacement: An Analysis From the SOURCE XT Prospective Multicenter Registry. JACC: Cardiovascular Interventions 2016;9: Tzikas A, Amrane H, Bedogni F, Brambilla N, Kefer J, Manoharan G, et al.: Transcatheter Aortic Valve Replacement Using the Portico System: 10 Things to Remember. Journal of Interventional Cardiology 2016;29: Vahanian A, Urena M, Walther T, Treede H, Wendler O, Lefevre T, et al.: Thirty-day outcomes in patients at intermediate risk for surgery from the SAPIEN 3 European approval trial. EuroIntervention 2016;12:e Wahlers TC, Haverich A, Borger MA, Shrestha M, Kocher AA, Walther T, et al.: Early outcomes after isolated aortic valve replacement with rapid deployment aortic valve. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2016;151: Ziegelhoeffer T, Siebel A, Markewitz A, Doll N, Barsch V, Reinartz M, et al.: Intraoperative Defibrillation Testing Should Not Be Generally Abandoned for All ICD Procedures-A Multicenter Study on 4,572 Consecutive Patients. The Thoracic and Cardiovascular Surgeon 2016;64: Kim WK, Praz F, Blumenstein J, Liebetrau C, Gaede L, Van Linden A, et al.: Transfemoral aortic valve implantation of Edwards SAPIEN 3 without predilatation. Catheterization and Cardiovas cular Interventions 2017;89:E38-e43. Epub 2016 Mar Arsalan M, Squiers JJ, Herbert MA, MacHannaford JC, Chamogeorgakis T, Prince SL, et al: Comparison of Outcomes of Operative Therapy for Acute Type A Aortic Dissections Provided at High-Volume Versus Low-Volume Medical Centers in North Texas. Am J Cardiol 2017;119: Epub 2016 Oct Arsalan M, Agricola E, Alfieri O, Baldus S, Colombo A, Filardo G, et al.: Effect of Transcatheter Mitral Annuloplasty With the Cardioband Device on 3-Dimensional Geometry of the Mitral Annulus. Am J Cardiol 2016;118: Arsalan M, Smith RL, Squiers JJ, Wang A, DiMaio JM, Mack MJ: Robotic Excision of a Papillary Fibroelastoma of the Mitral Chordae. Ann Thorac Surg 2016;101:e Hebeler KR, Squiers JJ, Arsalan M, Baumgarten H, Moore DO, Ryan WH, et al.: Aortic Regurgitation Caused by an Aberrant Mitral Chord Tethering the Anterior Mitral Leaflet to an Aortic Valve Cusp. Ann Thorac Surg 2016;101:e Arsalan M, Walther T: Durability of prostheses for transcatheter aortic valve implantation. Nat Rev Cardiol 2016;13: Baumgarten H, Squiers JJ, Arsalan M, John M, Dimaio MJ: Defining the clinical need and indications: who are the right patients for transcatheter mitral valve replacement. J Cardiovasc Surg (Torino) 2016;57: Arsalan M, Szerlip M, Vemulapalli S, Holper EM, Arnold SV, Li Z: Should Transcatheter Aortic Valve Replacement Be Performed in Nonagenarians?: Insights From the STS/ACC TVT Registry. J Am Coll Cardiol 2016;67: Arsalan M, Squiers JJ, Farkas R, Worley C, Herbert M, Stewart W: Prognostic Usefulness of Acute Kidney Injury After Transcatheter Aortic Valve Replacement. Am J Cardiol 2016;117: Arsalan M, Mack MJ: Coronary Artery Bypass Grafting Is Currently Underutilized. Circulation 2016;133: Squiers JJ, Harrington KB, Arsalan M, DiMaio JM: Preventative medicine: The next revolution in the treatment of aortic stenosis. J Thorac Cardiovasc Surg 2016;151: Hamm CW, Arsalan M, Mack MJ: The future of transcatheter aortic valve implantation. Eur Heart J 2016;37: Higashigaito K, Manka R, Taramasso M, Maisano F, Alkadhi H, Holubec T: Spontaneous Intramural Hematoma of the Left Ventricle. Circulation 2016;133: Holubcova Z, Kunes P, Mandak J, Vlaskova D, Kolackova M, Holmannova D, et al.: Pentraxin 3 and other inflammatory biomarkers related to atrial fibrillation in cardiac surgery. Perfusion 2016 Nov 15. Epub ahead of print. 39. Lamy A, Devereaux PJ, Prabhakaran D, Taggart DP, Hu S, Straka Z, et al.: Five-Year Outcomes after Off-Pump or On-Pump Coronary-Artery Bypass Grafting. The New England Journal of Medicine 2016;375:

64 Herzchirurgie 40. Reser D, Walser R, van Hemelrijk M, Holubec T, Weber A, Plass A, et al.: Long-Term Outcomes after Minimally Invasive Aortic Valve Surgery through Right Anterior Minithoracotomy. The Thoracic and Cardiovascular Surgeon 2016 Aug 30. Epub ahead of print. 41. Sahin A, Muggler O, Sromicki J, Caliskan E, Reser D, Emmert MY, et al.: Long-term follow-up after aortic root replacement with the Shelhigh biological valved conduit: a word of caution! European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2016;50: Zacek P, Holubec T, Vobornik M, Dominik J, Takkenberg J, Harrer J, et al.: Quality of life after aortic valve repair is similar to Ross patients and superior to mechanical valve replacement: a cross-sectional study. BMC Cardiovascular Disorders 2016;16: Holmannova D, Kolackova M, Mandak J, Kunes P, Holubcova Z, Holubec T, et al.: Effects of conventional CPB and mini-cpb on neutrophils CD162, CD166 and CD195 expression. Perfusion 2017;32: Epub 2016 Sep Holubec T, Higashigaito K, Belobradek Z, Dergel M, Harrer J, Alkadhi H, et al.: An Expansible Aortic Ring in Aortic Root Remodeling: Exact Position, Pulsatility, Effectiveness, and Stability in Three-Dimensional CT Study. The Annals of Thoracic Surgery 2017;103: Epub 2016 Jul de Waha A, Sandner S, von Scheidt M, Boening A, Koch-Buettner K, Hammel D, Hambrecht R, Danner BC, Schöndube FA, Goerlach G, Fischlein T, Schmoeckel M, Oberhoffer M, Schulz R, Walther T, Ziegelhöffer T, Knosalla C, Schönrath F, Beyersdorf F, Siepe M, Attmann T, Misfeld M, Mohr FW, Sievers HH, Joost A, Putman LM, Laufer G, Hamm C, Zeymer U, Kastrati A, Radke PW, Lange R, Cremer J, Schunkert H: A randomized, parallel group, double-blind study of ti cagrelor compared with aspirin for prevention of vascular events in patients undergoing coronary artery bypass graft operation: Rationale and design of the Ticagrelor in CABG (TiCAB) trial: An Investigator-Initiated trial. Am Heart J. 2016; 79: Ziegelhoeffer T, Siebel A, Markewitz A, Doll N, Bärsch V, Reinartz M, Oswald B, Bimmel D, Meyer A, Weimar T, Walther T, Burger H.: Intraoperative defibrillation testing should not be generally abandoned for all ICD Procedures - A multicenter study on 4572 consecutive patients. Thorac Cardiovasc Surg 2016;64(8): Burger H, Göbel G, Walther T, Ziegelhoeffer T: Response to Cardiac Resynchronization with Epicardial versus Transvenous left ventricular leads assessed by echocardiography in time frame of 5 years. Thorac Cardiovasc Surg 64(S1), Jan Göbel G, Ehrlich W, Ziegelhoeffer T, Burger H, Walther T: Magnetic Resonance Imaging Compatible Pacemakers in Comparison with Standard Dual-Chamber Pacemakers in 36-Month Follow-up. Thorac Cardiovasc Surg; 64(S1), Jan Burger H, Ziegelhoeffer T, Doll KN: Chapter 30 Device Therapy of Rhythm Disorders ; Cardiac Surgery: Operations on the Heart and Intrathoracic Vessels ; Ziemer G, Haverich A, Springer Verlag in Veröffentlichung 50. Burger H, Ziegelhoeffer T: Kapitel 31 Komplexe ICD und Schrittmachertherapie ; Herzchirurgie 4. Auflage, Ziemer G, Haverich A, Springer Verlag in Veröffentlichung 51. Kubin T, Cetinkaya A, Schönburg M, Beiras-Fernandez A, Walther T und Richter M.The MEK1 inhibitors UO126 and PD98059 block PDGF-AB induced phosphorylation of threonine 292 in porcine smooth muscle cells. Cytokine Feb 21;95: doi: /j.cyto Mesenchymal stem cells attenuate inflammatory processes in the heart and lung via inhibition of TNF signaling Martire A, Belema-Bedada F, Uchida S, Pöling J, Krüger M, Warnecke H, Richter M, Kubin T, Herold S und Braun T. Basic Res Cardiol Sep;111(5):54. doi: /s A proposal for Early Dosing Regimens in Heart Transplant Patients Receiving Thymoglobulin and Calcineurin Inhibition. Barten MJ, Schulz U, Beiras-Fernandez A, Berchtold-Herz M, Boeken U, Garbade J, Hirt S, Richter M, Arjang Ruhpawar A, Schmitto JD, Schönrath F, Schramm R, Schweiger M, Wilhelm M and Zuckermann A. Transplantation Direct. 2: e81; doi: /TXD Published online 20 May Binding of ATGs to Endothelial Cells in Vivo, Autoren: Beiras-Fernandez A, Hernandez- Sierra A, Schulz U, Richter M, Thein E, Moritz A and Werner I. Ann Transplant May 17;21:

65 Herzchirurgie Vorträge Cetinkaya A, Doss M, Meyer A, Richter M, Fischer-Rasokat U, Van Linden A, et al.: Mitral Valve Repair Using Partial versus Complete Annuloplasty Rings. 45. Jahrestagung der DGTHG , Leipzig, Deutschland. 2. Sündermann S, Czesla M, Jacobs S, Kempfert J, Walther T, Nataf P, et al.: Durable Mitral Valve Repair with an Adjustable Annuloplasty Ring Two Years after Implantation. 45. Jahrestagung der DGTHG , Leipzig, Deutschland. 3. Arsalan M, Filardo G, Pollock B, Kim WK, Squiers JJ, Blumenstein J, et al.: Body Surface Area or Body Mass Index: which is of Greater Prognostic Value for Clinical Outcomes after Transcatheter Aortic Valve Replacement? 45. Jahrestagung der DGTHG , Leipzig, Deutschland. 4. Arsalan-Werner A, Arsalan M, Moll W, Sauerbier M, Walther T: Alternative Treatment of Aortic Prosthesis Infections in High-Risk Patients. 45. Jahrestagung der DGTHG , Leipzig, Deutschland. 5. Burger H, Göbel G, Walther T, Ziegelhoeffer T: Response to Cardiac Resynchronization with Epicardial versus Transvenous Left Ventricular Leads Assessed by Echocardiography in Time Frame of 5 Years. 45. Jahrestagung der DGTHG , Leipzig, Deutschland. 6. Doss M, Kim WK, van Linden A, Arsalan M, Liebetrau C, Hamm C, et al.: Procedural Outcome of Patients with Bicuspid Aortic Valves Undergoing Transcatheter Aortic Valve Implantation. 45. Jahrestagung der DGTHG , Leipzig, Deutschland. 7. Doss M, Kim WK, van Linden A, Arsalan M, Liebetrau C, Hamm C, et al.: Patient Outcomes of Self-expanding versus Balloon Expandable Transcatheter Valves in the Heavily Calcified Aortic Annulus. 45. Jahrestagung der DGTHG , Leipzig, Deutschland. 8. Göbel G, Ehrlich W, Ziegelhoeffer T, Burger H, Walther T: Magnetic Resonance Imaging compatible Pacemakers in Comparison with Standard Dual-Chamber Pacemakers in 36-Month Follow-up. 45. Jahrestagung der DGTHG , Leipzig, Deutschland. 9. Hecker F, Van Linden A, Doss M, Arsalan M, Ziegelhöffer T, Köhne J, et al.: Contemporary Con ventional Aortic Valve Replacement in All-comer Patients is Associated with Excellent Results. 45. Jahrestagung der DGTHG , Leipzig, Deutschland. 10. Köhne J, Doss M, Kim WK, Van Linden A, Liebetrau C, Hamm C, et al.: Prior Hip Surgery Leads to Gender Related Increase in Complication Rates after Transcatheter Aortic Valve Implantation. 45. Jahrestagung der DGTHG , Leipzig, Deutschland. 11. Richter M, Schneider A, Maringanti R, Lautze HJ, Schönburg M, Skwara A, et al.: Transforming Growth-factor-β is a Potent Inhibitor of FGF23 Secretion from Oncostatin M Stimulated Cardio myocytes. 45. Jahrestagung der DGTHG , Leipzig, Deutschland. 12. Serio D, Liebetrau C, Doss M, Sprengel A, Ceitinkaya A, Zugic N, et al.: Echocardiographic and Clinical Outcomes of Minimally Invasive Surgical versus Transcatheter Closure of Atrial Septal Defects. 45. Jahrestagung der DGTHG , Leipzig, Deutschland. 13. Van Linden A, Blumenstein J, Kempfert J, Arsalan M, Hecker F, Sprengel A, et al.: Randomized Prospective Hemodynamic Comparison of St. Jude Trifecta and Carpentier-Edwards Perimount Magna Ease - the COTRIP Trial. 45. Jahrestagung der DGTHG , Leipzig 14. Zugic N, Doss M, Kim W, Baumgarten H, Serio D, Van Linden A, et al.: Hemodynamic Performance of Self-expandable versus Balloon-expandable Transcatheter Aortic Valve Prosthesis in Patients with a Small Annulus. 45. Jahrestagung der DGTHG , 15. Van Linden A, Arsalan M, Walther C, Kim WK, Liebetrau C, Fischer-Rasokat, Doss M, Walther T. Feasibility of a new automatic imaging tool prototype for interventional mitral valve therapy. 16. ISMICS Annual Scientific Meeting , Montreal, Canada. 16. Alkaya S, Van Linden A, Arsalan M, Hecker F, Doss M, Köhne J, Walther T. Endoscopic Radial Artery Harvesting Using a New Direct Heat Dissector In An All-Comers Clinical Setup. 16. IS MICS Annual Scientific Meeting , Montreal, Canada. 17. Sprengel AS, Doss M, Cetinkaya A, Schönburg M, Walther T. Minimally invasive resection of atri al tumors via mini antero-lateral thoracotomy. 16. ISMICS Annual Scientific Meeting , Montreal, Canada. 18. Sündermann SH, Meyer A, Kobe A, Elmubarak H, Walther T, Kempfert J, Falk V. Frailty Assessment Using the FORECAST is a Valid Tool to Predict Mortality after Transcatheter Aortic Valve Implantation: Results from the Comprehensive Assessment of Frailty Validation Study. 16. ISMICS Annual Scientific Meeting , Montreal, Canada. 19. Van Linden A, Hecker F, Kempfert J, Blumenstein J, Arsalan M, Walther T, Körschgen T. Prospective randomized comparison of of two supraannular aortic valve xenografts using 65

66 Herzchirurgie 20. Van Linden A. Energy Devices for Endoscopic Vessel Harvesting. 30th EACTS Annual Meeting , Barcelona, Spain. 21. Cetinkaya A, Skwara A, Richter M, Schönburg M, Doss M, Thaqi N, Szalay Z, Walther T. Mitral valve surgery using minimally invasive versus sternotomy approach A propensity matched comparison. 30th EACTS Annual Meeting , Barcelona, Spain. 22. Börgermann J, Kempfert J, Matschke K, Thielmann M, Furukawa N, Ensminger S, Walther T, Kim W-K. Transcatheter Aortic Valve Implantation using the ACURATE TA System 12 months Outcomes and Comparison of registries SAVI and SAVI 2. 30th EACTS Annual Meeting , Barcelona, Spain. 23. Doss M, Van Linden A, Liebetrau C, Koehene J, Arsalan M, Walther T, Kim W-K. The bicuspid aortic valve transcatheter aortic valve implantation evaluation of clinical outcomes and management strategies. 30th EACTS Annual Meeting , Barcelona, Spain. 24. Beckmann A, Welz A, Hamm C, Mohr F-W, Mellert F, Moellmann H, Cremer J, Walther T. 3-Year Outcome After Surgical and Transcatheter Aotic Valve Interventions for Aortic Valve Disease in 13,260 Patients An Analysis of the Nationwide German Aortic Valve registry. 30th EACTS Annual Meeting , Barcelona, Spain. 25. Kocher A, Haverich A, Giot C, Mohr F-W, Laufer G, Shrestha M, Walther T, Wahlers T. Long-term outcomes of a rapid deployment aortic valve: up to 5 years follow up. 30th EACTS Annual Meeting , Barcelona, Spain. 26. Holubec T. 3D CT scan study of expansible aortic ring. Aortic valve repair: a step-by-step approach , Paris, France. 66

67 Herzchirurgie 67

68 68

69 Rheumazentrum Rheumatologie & Klinische Immunologie Physikalische Medizin & Osteologie 69

70 Rheumatologie und klinische Immunologie Forschungsbericht der Abteilung Rheumatologie & klinische Immunologie 2016 Prof. Dr. med. U. Müller-Ladner Prof. Dr. med. Ulf Müller-Ladner, Direktor der Abteilung 1. Allgemeine Ausrichtung und Schwerpunkte Die Schwerpunkte in Klinik und Forschung der Abteilung für Rheumatologie der Kerckhoff-Klinik sowie des Lehrstuhls für Innere Medizin und Rheumatologie der Universität Gießen unter Leitung von Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner beinhalten klinische sowie basiswissenschaftliche Fragestellungen zur Entstehungsweise und Behandlung von chronisch entzündlichen Gelenk- und Systemkrankheiten, zur physikalischen Therapie / molekularen physikalischen Medizin von Gelenkerkrankungen, zu Wechselwirkungen des Knochenstoffwechsels mit immunologischen Vorgängen chronisch entzündlicher Erkrankungen und zur Untersuchung von Reparaturmöglichkeiten geschädigter Gelenkstrukturen. Eingegliedert in den Lehrstuhl Rheumatologie ist die Kerckhoff-Stiftungsprofessur für Internistische Rheumatologie, Osteologie und Physikalische Medizin der Universität Gießen unter Leitung von Univ.- Prof. Dr. med. Uwe Lange. In Personalunion ist er Direktor der Abteilung Physikalische Medizin und Osteologie der Kerckhoff-Klinik und stellv. Direktor der Abtlg. Rheumatologie und klinische Immunologie. Durch den Dachverband Osteologie e.v. (DVO) besteht die Zertifizierung Klinisches Osteologisches Schwerpunktzentrum sowie Osteologisches Universitätsforschungszentrum (in Kooperation mit dem UKGM Marburg (Univ.-Prof. Dr. med. Dr. phil. Peter Kann) und dem Evangelischen Krankenhaus Gießen (Prof. Dr. med. Hilmar Stracke). Univ.-Prof. Dr. med. Uwe Lange Direktor der Abteilung physikalische Medizin und Osteologie Stellv. Leiter der Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie 2. Klinische Forschung Arbeitsgruppe von Univ.-Prof. Dr. med. Uwe Lange 2.1. Osteologie a) Migrantenosteomalazie Erforschung von Ursachen, Mechanismen, Auswirkungen sowie Wirkung therapeutischer Ansätze. Risikofaktorenevaluation, Vitamin D-Status, Knochenmetabolismus, Knochendichte, VDR- Rezeptorpolymorphismen, Laktoseintoleranz (als genetischer Aspekt) (in Kooperation mit Univ.-Prof. Dr. med. Lorenz Hofbauer, Dresden; PD Dr. rer. nat. Elena Neumann, Bad Nauheim; Univ.-Prof. Dr. med. Barbara Obermayer-Pietsch, Graz) b) Osteoimmunologie Einfluss von Biologika-Therapien auf die Knochendichte, den Knochen- und Knorpelmetabolismus, Rolle von Adipokinen auf den Knochenmetabolismus 70

71 Rheumatologie und klinische Immunologie c) Osteogenetik Kandidatengene der Osteoporose bei ankylosierender Spondylitis und Sklerodermie: Kollagen Typ I alpha 1-, Parathormon-, Osteocalcin-, TGF-beta-, Östrogen-Rezeptor-Gen d) Stellenwert der Kapillarmikroskopie in der Diagnostik rheumatischer Erkrankungen und der pulmonalen Hypertonie Klärung der Fragestellungen, ob die Kapillarmikroskopie - ein geeignetes diagnostisches Tool zur Diagnose einer PAH bei chronic obstructive pulmonary disease-ph, chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie, idiopathischer pulmonaler Hypertonie, left-heart disease associated pulmonary hypertension, systemischer Sklerose mit und ohne pulmonaler Hypertonie darstellt. - dazu beitragen kann, die unterschiedlichen Ursachen einer pulmonalen Hypertonie zu unterscheiden. Mitarbeiter der Arbeitsgruppe: Dr. med. Gabriel Dischereit, Dr. med. Florian Meier, Dr. med. Yasemin Tastan 2.2. Physikalische Medizin a) Sport bei Osteoporose und rheumatischen Erkrankungen Analyse der Wirkeffekte eines standardisierten Osteoporosetrainings auf die Knochendichte und Marker des Knochenmetabolismus sowie das Sturzrisiko bei postmenopausaler Osteoporose und rheumatischen Erkrankungen. b) molekulare Physikalische Medizin Analyse des Einflusses differenter Physiotherapeutika in serieller Applikation bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen auf Parameter der funktionalen und funktionellen Gesundheit, auf zentrale Botenstoffe des Entzündungsgeschehens und Wechselwirkungen zwischen Knochen- und Immunzellen. analysierte Physiotherapeutika: 1. Evaluation des Therapieeffektes kohlensäurehaltiger Handbäder und Paraffinbäder auf die akrale Durchblutung bei Patienten mit systemischer Sklerose mittels Doppler- sonographie und Kapillarmikroskopie 2. Evaluation serieller biomechanischer Stimulationstherapie (BMS) auf die orale Mundöffnung bei Sklerodermie mit Gesichtsbefall 3. Vergleich der Wirkung von CO 2 -Handbäder und Paraffinbädern bei Patienten mit Sklerodermie 4. Wirkung serieller Radonstollentherapie auf das Beschwerdebild und osteologische Marker bei ankylosierender Spondylitis, rheumatoider Arthritis und Arthrose 5. Wirkeffekte einer additiven serielle manuellen Therapie der thorakalen Wirbelsäule zur Standardphysiotherapie auf Parameter der funktionalen und funktionellen Gesundheit bei ankylosierender Spondylitis 6. Wirkungen einer lokalen Heiltorftherapie und von Heiltorfbädern auf Parameter der funktionalen und funktionellen Gesundheit sowie zentrale Zytokine des Entzündungsgeschehens bei entzündlichen und degenerativen rheumatischen Erkrankungen 7. Wirkungen serieller Ganzkörperkältetherapie im Criostream bei entzündlichrheumatischen Erkrankungen und Fibromyalgie 8. Wirkungen serieller biomechanischer Stimulationstherapie bei systemischer Sklerodermie und Mikrostomie 9. Wirkungen serieller biomechanischer Stimulationstherapie auf klinische Parameter bei Fibromyalgie 10. Wirkungen serieller lokaler Infrarot-A-Bestrahlung bei Spondyloarthritiden und systemischer Sklerodermie mit sek. Raynaud-Phänomen 11. Wirkeffekte von seriell sternal appliziertem mittelfrequentem (mf-) Strom im Rehabilitationskonzept bei sternotomierten Patienten Mitarbeiter der Arbeitsgruppe: Johanna Becker, Stefan Cebulla, Dr. med. Michael Coch, Dr. med. Gabriel Dischereit, Markus Ehnert, Jan-Eric-Goronzy, Jutta Hofmann, Michael Oehler, Dr. med. Katrin Richter-Bastian, Dr. med. Martin Sperling 71

72 Rheumatologie und klinische Immunologie Arbeitsgruppe von Herrn Dr. med. Walter Hermann Dr. med. W. Hermann, Leitender Oberarzt Rheumatologische Ambulanz 1. Schwerpunkt Zulassungsstudien neuer Pharmaka Unter der Leitung von Herrn Dr. Hermann werden kontinuierlich mehr als 10 Phase I-IV Studien im Rahmen der Zulassung neuer innovativer Medikamente zur Therapie rheumatischer Erkrankungen durchgeführt. Koordinierende Studienassistentin hierbei ist Dr. med. Ramona König, unterstützt von Frau Susanne Vogt und allen ärztlichen Mitarbeitern der Klinik sowie dem Ambulanzteam. Die administrative Studienverwaltung obliegt der Kerckhoff Forschungs-GmbH (Geschäftsführung Dr. W. Ricken) 2. Schwerpunkt Kapillarmikroskopie Die Kapillarmikroskopie als Untersuchungsmethode zu Durchblutungsstörungen der Finger bei Kollagenosen wurde auf die Untersuchung von Fingern und Zehen bei anderen rheumatischen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis übertragen. Dieses Projekt wurde durch ein Forschungsstipendium der europäischen Rheumatologengesellschaft EULAR an Frau Dr. Lambova gefördert. Studien zu Veränderungen bei primärer pulmonaler Hypertonie und zum Einfluss von Statinen auf das Gefäßmuster ergaben sich als nachfolgende Fragestellungen aus diesem Projekt. Mitarbeiter: Dr. med. Sevdalina Lambova, Dr. rer. nat. med. habil. Silvia Capellino Arbeitsgruppe von Dr. med. Ingo H. Tarner Dr. med. I. H. Tarner, Leitender Oberarzt Rheumatologische Stationen 1. Schwerpunkt neue Bildgebungsverfahren FP7-Projekt "IACOBUS : Internationale Forschungsprojekte mit Förderung durch die Europäische Kommission innerhalb des 7. Rahmenprogramms (FP7) Diagnosis and Monitoring of Inflammatory and Arthritic Diseases using a Combined Approach Based on Ultrasound, Optoacoustic and Hyperspectral imaging Für eine erfolgreiche Therapie der entzündlichen Gelenkerkrankungen des rheumatischen Formenkreises ist eine zuverlässige Frühdiagnose von entscheidender Bedeutung, um dem zerstörerischen Entzündungsprozess rechtzeitig Einhalt gebieten zu können. Die bedeutsamsten Krankheitsbilder sind dabei die rheumatoide Arthritis, die Arthritis psoriatica und die Osteoarthrose, die sich jedoch in ihren jeweiligen Frühstadien stark ähneln und somit häufig nur schwer voneinander abzugrenzen sind. Initiiert durch Herrn Prof. Dr. Dinser (ɫ) wurde auf der Basis einer längeren Zusammenarbeit mit dem Fraunhofer Institut St. Ingbert ein internationales Forschungsprojekt initiiert, das den Prototyp eines innovativen Bildgebungssystems entwickelt, welches eine zuverlässige Frühdiagnose und Unterscheidung der entzündlichen und arthrotischen Gelenkerkrankungen ermöglichen soll. Unter der Leitung des Fraunhofer Instituts wird ein Bildgebungssystem entwickelt, das durch die kombinierte Anwendung von Ultraschall, Optoakustik und hyperspektraler Bildgebung eine innovative Abbildung der Entzündungsprozesse ermöglicht. Nach der vorklinischen Entwicklung wird dieses System weltweit erstmalig in der Kerckhoff-Klinik an Patienten validiert werden. Mitarbeiter: Wolfgang Pietrowski, Dr. med. Marc Frerix, Antonina Sosnovskaya 72

73 Rheumatologie und klinische Immunologie 2. Kooperationsprojekt mit Univ.-Prof. Dr. med. U. Lange zur physikalischen Therapie: Retrospektive und prospektive Evaluation der stationären multimodalen rheumatologischen Komplexbehandlung (MRKB) Intensive physikalische Therapiemaßnahmen sind unverzichtbar für moderne Therapiekonzepte der chronischen entzündlich-rheumatischen Krankheiten wie auch der degenerativen Erkrankun gen und chronischen Schmerzerkrankungen des Bewegungssystems. Neben der ambulanten physikalischen Therapie, deren Umsetzung verschiedenen Einschränkungen unter worfen ist, besteht auch die Möglichkeit, im Rahmen der akutrheumatologischen Versorgung intensive physikalische Therapiemaßnahmen unter stationären Bedingungen durchzuführen. Dazu kann seit 2005 eine fachrheumatologische Komplexbehandlung (OPS 8-983) kodiert werden. In Abgrenzung zu den rheumatologischen REHA-Kliniken wurde hierdurch ein Versor gungs instru ment geschaffen, welches innerhalb von mindestens 14 Tagen durch Erhöhung der Behand lungs intensität und des Einsatzes eines multiprofessionellen Behandlungsteams Vergleichbares vorhalten sollte für Patienten, die aufgrund der Krankheitsschwere, der Akuität der Erkrankung und der Funktionseinschränkungen, der Komorbidität oder anderer Gründe eine akutstationäre Behandlung benötigen. In Deutschland werden seither etwa 7000 Patienten pro Jahr mit der rheumatologischen Komplextherapie (Daten aus 2010) behandelt (DRG I97Z: Rheumatologische Komplexbehandlung bei Krankheiten und Störungen an Muskel-Skelett -System und Bindege webe). Eine strukturierte wissenschaftliche Evaluation der klinischen Wertigkeit und etwaiger molekulärer Effekte dieser Therapieform ist bisher in der Literatur noch nicht beschrieben und soll daher in Form einer retrospektiven Datenerhebung und einer prospektiven Evaluation mit ambulanter Nachuntersuchung sowie Untersuchung verschiedener molekularer Faktoren für die einzelnen Krankheitsbilder des rheumatischen Formenkreises analysiert und bewertet werden, was Gegenstand einer Promotionsarbeit von Frau Paulina Reuther sein wird. Mitarbeiter: Paulina Reuther 3. "DeSScipher : To decipher the optimal management of systemic sclerosis. EU-gefördertes Projekt im Rahmen des FP7 Die systemische Sklerose (SSc) stellt eine der größten Herausforderungen auf dem Fachgebiet der Rheumatologie dar, insbesondere, weil es sich weltweit um eine sehr seltene Erkrankung (sog. orphan disease) handelt, für die bisher nur sehr begrenzte Behandlungsmöglichkeiten bestehen. Das Ziel des DeSScipher-Projekts ist die Erarbeitung evidenzbasierter Empfehlungen zum Management der SSc auf der Basis einer internationalen prospektiven Datensammlung im Rahmen definierter Observationsstudien. Die EU-finanzierte 3- jährige erste Projektphase wurde mit dem im November 2015 an der Kerckhoff-Klinik durchgeführten International Dissemination Meeting zu Ende gebracht, die Langzeitstudie wird derzeit europaweit im Rahmen des EUSTAR-Netzwerks bzw. der World Scleroderma Foundation weitergeführt und soll bis 2019 zum Abschluss gebracht werden. Mitarbeiter: Die Koordination obliegt Prof. Dr. U. Müller-Ladner und die wissenschaftliche Leitung dieses weltweit einzigartigen Projekts Dr. I.H. Tarner und Dr. M. Frerix mit Unterstützung durch Frau Christina Schröder und Frau Antonina Sosnovskaya. 73

74 Rheumatologie und klinische Immunologie 3. Basiswissenschaftliche Forschung im Jahr 2016 PD Dr. rer. nat. E. Neumann Die Erforschung der Ursache und neuer Therapiemöglichkeiten von chronisch entzündlichen sowie degenerativen Gelenkerkrankungen liegt im Mittelpunkt der Arbeitsgruppe. Veränderungen lokaler Gelenkzellen, die zur Entzündung und Zerstörung der betroffenen Gelenke führt, werden durch Destruktions- sowie Entzündungsprozesse beeinflusst. Auch weitere Gewebe im Gelenk, wie z.b. das Fettgewebe, setzen hochaktive, entzündungsmodulatorische Faktoren frei, die eine Entzündung im Gelenk beeinflussen. 1. Arbeitsgruppe von PD Dr. rer. nat. E. Neumann Gelenkfibroblasten von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) migrieren im lebenden Organismus über weite Distanzen durch das Blutgefäßsystem und wandern aktiv zu entfernt gelegenem Knorpel. Fibroblasten sind zentrale Zellen der aktiven Zerstörung des Gelenkknorpels und tragen durch ihr erhöhtes migratorisches Potential zur Ausbreitung der Erkrankung bei. Der aktive Abbau der Bindegewebematrix fördert das aggressive, migratorische Verhalten der Gelenkfibroblasten. Durch die Gelenkdestruktion freigesetzte, matrix-assoziierte Proteine tragen aktiv zur lokalen Rekrutierung weiterer Fibroblasten und zur Knorpelinvasion durch Fibroblasten bei. Bei der systemischen Sklerose, einer primär fibrotischen Bindegewebserkrankung, bei der Fibroblasten vermehrt Bestandteile des Bindegewebes bilden, weist eine Ausbreitung über die Haut als auch eine Beteiligung verschiedener Organe auf. Allerdings besitzen dermale Fibroblasten von Patienten mit systemischer Sklerose im Gegensatz zu RA ein reduziertes Migrations-potential. Das verstärkte Migrationspotential erscheint daher RA-spezifisch. Für die Migration der RA synovialen Fibroblasten zum Knorpel sowie die Anheftung der Zellen an den Knorpel sind Adhäsionsmoleküle verantwortlich. CD82, ein Tetraspanin, ist an der Aggregation von Adhäsionsmolekülen wie Integrinen beteiligt und wird vermehrt an der Invasionszone in den Knorpel exprimiert. Die Kolokalisation von CD82 mit Integrinen insbesondere in der synovialen Deckzellschicht und Invasionszone ließ sich histologisch nachweisen. Die Überexpression von CD82 in RA synovialen Fibroblasten resultierte in einer reduzierten zellulären Migration, wohingegen der sirna-vermittelte Knockdown die Migration verstärkte. Abbildung: Doppel-Immunflureszenz zum Nachweis von CD82 mit einem Integrin im RA-Synovium. Die Expression der Adhäsionsmoleküle bzw. deren Liganden ist für die Interaktion von systemisch migrierenden RA synovialen Fibroblasten mit aktivierten Endothelzellen notwendig. Unter Zugabe von pro-entzündlichen Adipokinen und anti-entzündlichen Medikamenten (z.b. Methotrexat, Glukokortikoiden) wird die Fibroblasten-Endothelzell-Interaktion unter statischen sowie unter Flussbedingungen des Gefäßsystems verändert. Für die Interaktion der Fibroblasten sind durch Entzündungsfaktoren induzierte Liganden des Adhäsionsmoleküls E-Selektin, das auf aktivierten Endothelzellen vorkommt, verantwortlich. Weiterhin konnten aktive Mechanismen des bei RA synovialen Fibroblasten ausgeprägten proangiogenen Potentials nachgewiesen werden. Somit interagieren RA synoviale Fibroblasten im RA-Synovium aktiv mit dem Gefäßsystem. Abbildung: CD25s, ein E-Selektin-Ligand, wird durch Serum von RA-Patienten auf RA synovialen Fibroblasten (RASF) induziert. Pro-entzündliche Stimuli, wie z.b. über die Moleküle Aktivin, dessen intrazelluläre Signalwege derzeit untersucht werden sowie Sekretprodukte des Fettgewebes, die Adipokine, tragen nicht nur zur lokalen Aktivierung der Gelenkzellen bei, sondern verstärken die Migration der RA synovialen Fibroblasten. Pro-entzündliche Adipokine werden primär von Fettzellen gebildet, allerdings lokal im RA-Synovium zusätzlich durch weitere Zellen, wie z.b. durch synoviale Fibroblasten. Verschiedene Effektorzellen der RA werden durch Visfatin und Adiponektin aktiviert und weisen daraufhin ein verstärkt proentzündliches und prodestruktives Verhalten auf. Hierzu zählen z.b. synoviale Fibroblasten, Endothelzellen und Chondrozyten. 74

75 Rheumatologie und klinische Immunologie Derzeit wird die Bedeutung von Adipokinen bei chronisch entzündlich rheumatischen Erkrankungen vergleichend bei der RA und Psoriasisarthritis im Vergleich zur primär degenerativen Arthrose untersucht. Auch Zellen des Knochenumbaus werden durch Adipokine beeinflusst, wie primäre Osteoblasten von Patienten mit RA und Osteoarthritis sowie aus dem Primärblut dieser Patienten differenzierte Osteoklasten. Auch die Differenzierung mesenchymaler Vorläuferzellen in Osteoblasten, Adipozyten und Chondrozyten werden durch Adipokine beeinflusst und weisen verändere Expressionsmuster z.b. von Matrix-Metalloproteinasen auf. Diese Untersuchungen finden im Rahmen des Transregio79 in enger Zusammenarbeit mit den Teilnehmenden Gruppen statt. Der Einfluss von Adipokinen auf die Differenzierung aus mesenchymalen Vorläuferzellen mit bzw. ohne Einfluss der lokalen Knochenspongiosa zeigt bereits, dass der Kontakt der Fettzellen an den artikulären Grenzflächen zwischen Knochen und Knochenmark einen Einfluss auf die Osteoporose sowie Arthrose nehmen und somit die Integration von Implantatmaterialien in den Knochen modifizieren können. Im Rahmen der Arthrose wird ebenfalls der Einfluss systemisch/metabolischer Veränderungen, wie z.b. Adipositas und/oder Insulinresistenz, auf die systemischen sowie lokalen Adipokinspiegel im Gelenk untersucht. Der Einfluss der metabolischen Veränderungen auf die Arthrose sind deutlich und werden weiterhin im Rahmen des METARTHROS-Verbundprogrammes untersucht. Verschiedene Adipokine sind zudem in der entzündlichen Phase der systemischen Sklerose erhöht. Ist die Fibrose fortgeschritten und dominant, ist in den fibrotischen Arealen Adiponektin stark reduziert und teils nicht mehr nachweisbar. Auf Fibroblasten wirken die Adipokine zwar ebenfalls pro-entzündlich, gleichzeitig wirkt Adiponektin aber anti-fibrotisch. Damit würde Adiponektin dem Hauptmerkmal der systemischen Sklerose, der exzessiven Fibrose der Haut und beteiligten Organe, entgegenwirken. Dies ist jedoch nicht möglich, da Adiponektin bei fortschreitender Fibrose zunehmend herunter reguliert wird. Im Kontext metabolisch relevanter Faktoren wurde zudem die Wirkung von freien Fettsäuren auf verschiedene Effektorzellen der RA untersucht. Interessanterweise reagieren synoviale RA Fibroblasten mit vermehrter Freisetzung proentzündlicher und prodestruktiver Faktoren, unabhängig von Länge und dem Sättigungsgrad der Fettsäuren. Weiterhin scheint der Transport der freien Fettsäure in die Zelle für die Effekte der freien Fettsäuren notwendig zu sein und von Toll-like-Rezeptoren abzuhängen. Auch zentrale Zellen des Knochenumbaus, die Osteoblasten und Osteoklasten, weisen eine erhöhte Produktion proentzündlicher Faktoren auf. Die funktionellen Untersuchungen der Zellen des Knochenumbaus werden stehen derzeit im Fokus der Untersuchungen. Weiterhin konnten wir zeigen, dass aktiv freigesetzte extrazelluläre RNA sowie durch die Destruktionsprozesse freigesetzte DNA einen proentzündlichen Einfluss auf RA synoviale Fibroblasten nehmen und dass extrazelluläre RNA insbesondere in der synovialen Deckzellschicht exprimiert wird. Abbildung: DNA (blau gefärbt, DAPI) und RNA (grün gefärbt) in der synovialen Deckzellschicht von RA-Patienten. Das durch Prof. Dr. Robert Dinser initiierte und in seinem Sinne weitergeführte Projekt im rotgetüpfelten Teichmolch zur Transkriptom- sowie RNAseq-Analysen zu verschiedenen Zeitpunkten der Gelenkregeneraten wurde in Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung fortgeführt bzgl. einer Analyse von Kandidatengenen, die zum erhöhten Regenerationspotentials dieser Tiere beitragen. Die identifizierten Kandidatengene aus Pathwayanalysen wurden in Geweben der Arthrose-Modelle immunhistologisch und molekularbiologisch verifiziert. Interessanterweise scheint die Gelenkregeneration mit intensiven muskulären Veränderungen im Bereich der Regeneration nach Arthrose-Induktion einher zu gehen. Mitarbeiter: Dr. rer. nat. Klaus Frommer, Dr. rer. nat. Christiane Schönfeld, MSc Lali Tsiklauri, MSc Marie -Lisa Hülser, BSc Maria Schwarz, Rosel Engel, Carina Schreiyäck, Rebecca Hasseli, Dennis Küppers, Dr. rer. nat. med. habil Silvia Capellino, Lina van Nie 75

76 Rheumatologie und klinische Immunologie 2. Arbeitsgruppe von Dr. med. Ingo H. Tarner Primäres Ziel des Projekts ist der Brückenschlag zwischen basiswissenschaftlicher Forschung und klinischer Anwendung in der Rheumatologie mit einem Schwerpunkt auf dem Krankheitsbild der rheumatoiden Arthritis. Die für die rheumatoide Arthritis charakteristische Knorpel- und Knochendestruktion, die unter anderem durch Matrix-abbauende Enzyme vermittelt wird, wurde mittels molekularer in vivo-fluoreszenzbildgebung untersucht und eine molekulare Beeinflussung durch den TNF- Hemmer Etanercept sichtbar gemacht. Als ein möglicher weiterer Mechanismus bei der arthritischen Knochendestruktion soll in vitro und in vivo ein prodestruktiver Effekt synovialer natürlicher Killerzellen untersucht werden, was Gegenstand einer Promotionsarbeit von Frau Dimah Baaj ist. Mitarbeiter: Dimah Baaj 3. Arbeitsgruppe von PD Dr. rer. nat. Silvia Capellino Im Rahmen des EU Horizon 2020 Programms gelang Frau Dr. Capellino und Prof. Müller-Ladner die Einwerbung des Forschungsprojekts Deborah mit dem Ziel der Erforschung der Rolle von Dopamin und Dopamin-abhängigen Stoffwechselwegen bei der rheumatoiden Arthritis. Durch diese erfolgreiche Einwerbung wurde Dr. Capellino auf eine AG-Leitung der Universität Dortmund berufen, das Projekt wird daher an beiden Standorten (Dortmund/Univ. Gießen- Kerckhoff Klinik aufgebaut und etabliert). Publikationen Abd-Elshafy D.N., Pietschmann T., Mueller-Ladner U., Neumann E., Anggakusuma Bahgat M.M., Pessler F., Behrendt P.: Erratum: Cell culture-derived HCV cannot infect synovial fibroblasts. Sci Rep 2016; 6: ^ 2. Baughman R.P., Lower E.E., für die deutsche Ausgabe Hermann W.: Sarkoidose. Harrisons Innere Medizin, 19. Auflage. ABW Wissenschaftsverlag GmbH Kapitel 390, S Berg W., Tarner I.H., Riemekasten G., Müller-Ladner U., Lange U.: Biomechanical stimulation therapy - an efficacious method for facial scleroderma with reduced oral aperture. J Rheum Dis Treat 2016; 2: Braun J., Krause A., Aringer M., Burmester G., Bessler F., Engel J.M., Faubel U., Fischer-Betz R., Genth E., Gromnica-Ihle E., Hellmich B., Kötter I., Krüger K., Lakomek J., Lorenz H.M., Manger B., Märker- Hermann E., Minden K., Müller-Ladner U. et al.: Standards of care for people with rheumatoid arthritis in Europe: Translation and comments of the eumusc.net recommendations supported by EULAR performed by a national task force of the professional organisations DGRh and VRA supported by "Deutsche Rheumaliga". Z Rheumatol 2016; 75: Croft A.P., Naylor A.J., Marshall J.L., Hardie D.L., Zimmermann B., Turner J., Desanti G., Adams H., Yemm A.I., Müller-Ladner U., Dayer J.M., Neumann E., Filer A., Buckley C.D.: Rheumatoid synovial fibroblasts differentiate into distinct subsets in the presence of cytokines and cartilage. Arthritis Res Ther 2016; 18: Dobrota R., Maurer B., Graf N., Jordan S., Mihai C., Kowal-Bielecka O., Allanore Y., Distler O.; EUSTAR coauthors ( Müller-Ladner U ). Prediction of improvement in skin fibrosis in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a EUSTAR analysis. Ann Rheum Dis 2016; 77: Dischereit G., Müller-Ladner U., Lange U.: Effects of osteoporosis specific standardized physical therapy on bone mineral density, bone metabolism, and functional capacity a 2-year randomized study. Phys Med Rehab Kuror 2016; 26: Dischereit G., Fetaj S., Lange U.: Moortherapie Neue Einblicke in eine alte Methode. Der Allgemeinmediziner 2016; 3: Frerix M., Kröger K., Szalay G., Müller-Ladner U., Tarner IH.: Is osteonecrosis of the lunate bone an underestimated feature of systemic sclerosis? A case series of nine patients and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2016; 45: Frommer K., Neumann E., Lange U.: Entzündung und Osteoporose. Morbus-Bechterew-Journal 2016; 147: Frommer K., Neumann E., Lange U.: Entzündung und Knochen osteoimmunologische Aspekte. Z Rheumatol 2016; 75:

77 Rheumatologie und klinische Immunologie 12. Frommer K.W., Neumann E.: Influence of extracellular RNAs, released by rheumatoid arthritis synovial fibroblasts, on their adhesive and invasive properties. J Immunol 2016; 149: Garn H., Bahn S., Baune B.T., Binder E.B., Bisgaard H., Chatila T.A., Chavakis T., Culmsee C., Dannlowski U., Gay S., Gern J., Haahtela T., Kircher T., Müller-Ladner U. et al.: Current concepts in chronic inflammatory diseases: interactions between microbes, cellular metabolism and inflammation. J Allerg Clin Immunol 2016; 138: Henkemeier U., Alten R., Bannert B., Baraliakos X., Behrens F., Heldmann F., Kiltz U., Köhm M., König R., Leipe J., Müller-Ladner U. et al.: Brauchen wir noch klinische Studien in der Rheumatologie? Z Rheumatol 2016; 75: Hermann W., Stapfer G., Richter K.: Fibromyalgie und seine differenzialdiagnostische Bedeutung bei HWS-Beschwerden. Akt Rheumatol 2016; 40: Hermann W.: Kapillarmikroskopie. Z Rheumatol 2016;75: Hunzelmann N., Riemekasten G., Becker M.O., Moinzadeh P., Kreuter A., Melchers I., Müller-Ladner U. et al.: The predict study: Low risk for digital ulcer development in systemic sclerosis patients with increasing disease duration and lack of topisomerase I antibodies. Br J Dermatol 2016; 174: Jaeger V.K., Wirz E.G., Allanore Y., Riemekasten G., Hachulla E., Distler O., Airò P., Carreira P.E., Tikly M., Vettori S., Balbir Gurman A., Damjanov N., Müller-Ladner U. et al., and EUSTAR coauthors: Incidences and risk factors of organ manifestations in the early course of systemic sclerosis: a longitudinal EUSTAR study. PLOS One 2016; 11: e Junker S., Frommer K.W., Krumbholz G., Tsiklauri L., Gerstberger R., Rehart S., Steinmeyer J., Rickert M., Wenisch S., Schett G., Müller-Ladner U., Neumann E. : Expression of adipokines in osteoarthritis osteophytes and their effect on osteoblasts. Matrix Biol 2016 [Epub ahead of print]. 20. Junker S., Krumbholz G., Frommer K.W., Rehart S., Steinmeyer J., Rickert M., Schett G., Müller-Ladner U., Neumann E.: Differentiation of osteophyte types in osteoarthritis - proposal of a histological classification. Joint Bone Spine 2016; 83: Khanna D., Denton C.P., Jahreis A., van Laar J.M., Frech T.M., Anderson M.E., Baron M., Chung L., Fierlbeck G., Lakshminarayanan S., Allanore Y., Pope J.E., Riemekasten G., Steen V., Müller-Ladner U. et al.: Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis: week 48 results from the randomized controlled fasscinate trial. Lancet 2016; 387: Khanna D., Denton C.P., Merkel P.A., Krieg T., Le Brun F.O.,, Hermann W. et al.: Effect of Macitentan on the Development of New Ischemic Digital Ulcers in Patients With Systemic Sclerosis: DUAL-1 and DUAL-2 Randomized Clinical Trials. JAMA 2016; 10; 315: Kiltz U., Alten R., Fleck M., Krüger K., Manger B., Müller-Ladner U. et al.: Langfassung zur S2e-Leitlinie Gichtarthritis (fachärztlich). Evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh). Z Rheumatol 2016; 75 (Suppl 2): Lange U., Sperling M., Richter K., Dischereit G., Müller-Ladner U., Tarner I.H.: The effects of manual mobilization on the mobility of the thoracic spine in patients with ankylosing spondylitis. J Musculoskeletal Disord Treat 2016; 2: Lange U.: Osteoporose und Sarkopenie. Osteoporose Special Report. Orthopädische Nachrichten 2016; 1: Lange U.: Seronegative Spondyloarthritiden: Gemeinsamkeiten, Diagnostik inklusive konventionellem Röntgen und Magnetresonanztomographie. Der Nuklearmediziner 2016; 39: Lange U., Schett G.: Editorial Osteoporose. Z Rheumatol 2016; 75: Lange U., Tarner I.H., Dischereit G., Müller-Ladner U.: Wirkung und Wirkungsmechanismen physikalischer Therapiemaßnahmen bei Morbus Bechterew. Morbus Bechterew Journal 2016; 144: Lange U.: Update Rheumatologie: Osteologie und Physikalische Medizin. Z Rheumatol 2016; 75: Lange U.: Molekulare physikalische Medizin bei rheumatischen Krankheitsbildern. Z Rheumatol (Jubiläumsband) 2016; 75: Lange U.: Neue Wirksamkeitsstudien zur Physikalischen Medizin. Physikalische Therapieoptionen sind wichtiger Teil des Behandlungskonzepts. Current Congress Highlights, 2016, S Lange U., Pszcolla M.: 121. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Physikalische Medizin und Rehabilitation, Kongress der Deutschen Gesellschaft für Manuelle Medizin. Phys Med Rehab Kuror 2016; 26: Lange U., Müller-Ladner U.: Zum 80. Geburtstag von Prof. Dr. a. D. med. Klaus L. Schmidt. Z Rheumatol 2016; 75: Lange U.: Rheumatologische und neurologische Differenzialdiagnosen. In: Rückenschmerzen und Nackenschmerzen aus interdisziplinärer Sicht. Cassens/Hasenbrink/Becker/Baron (Hrsg.), Springer,

78 Rheumatologie und klinische Immunologie 35. Lange U.: Physikalische Verfahren. In: Rückenschmerzen und Nackenschmerzen aus interdisziplinärer Sicht. Cassens/Hasenbrink/Becker/Baron (Hrsg.), Springer, Lange U.: Studienübersicht Effekte physikalischer Therapie bei Rheuma. Rheuma Guide 2016; 6: Lange U.: Jahresbericht des DGPMR-Vorstandes Kongress der DGPMR. Phys Med Rehab Kuror 2016; 16: Moinzadeh P., Riemekasten G., Siegert E., Fierlbeck G., Henes J., Blank N., Melchers I., Müller-Ladner U., Frerix M. et al.; German Network for Systemic Scleroderma.: Vasoactive therapy in systemic sclerosis: Real-life therapeutic practice in more than 3000 patients. J Rheumatol 2016; 43: Müller-Ladner U.: Gut and liver in vasculitic disorders. Dig Dis 2016; 34: Müller-Ladner U., Aden K., Beyer L., Neumann T.: Chronische Entzündung Ein Blick über Entitätsund Organgrenzen hinweg. Thieme Drug Report 2016; 10: Müller-Ladner U., Lorenz H.M., Schneider M.: Meilensteine in der Rheumatologie: 75 Bände Innovation. Z Rheumatol 2016; 75: Müller-Ladner U.: Das Mikrobiom bei rheumatischen Erkrankungen. Treibende Kraft oder verwirrender Einflussfaktor? Z Rheumatol 2016; 75: Müller-Ladner U.: Therapie der rheumatoiden Arthritis. Pharmakon 2016; 4: Neumann E., Junker S., Schett G., Frommer K., Müller-Ladner U.: Adipokines in bone disease. Nat Rev Rheum 2016; 12: Patermann J., Ehlebracht-König I., Lind-Albrecht G., Genth E., Reusch A., Küffner R., Müller-Ladner U., Braun J.: EULAR recommendations for patient education of people with inflammatory arthritis: Translation and evaluation in Germany. Z Rheumatol 2016; 75: Rautenstrauch J., Müller-Ladner U.: Das JOINT-Weiterbildungsstipendium der Stiftung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie. Z Rheumatol 2016; 74: Riemekasten G., Aringer M., Baerwald C.G.O., Meyer-Bahlburg A., Bergner R., Feuchtenberger M., Gebhardt C., Keyßer G., Lorenz H.M., Kneitz C., Witte T., Müller-Ladner U. et al..: Rheumatologie Integration in die studentische Ausbildung (RISA). Zur aktuellen Struktur der internistischen Rheumatologie an deutschen Hochschulen. Z Rheumatol 2016; 75: Smith V., Beeckman S., Herrick A., Decuman S., Deschepper M., De Keyser P., Foeldvari I., Ingegnoli F., Müller-Ladner U., Riccieri V., Riemekasten G., Sulli A., Voskuyl AE.: An EULAR study group pilot study on reliability of simple capillaroscopic definitions to describe capillary morphology in rheumatic diseases. Rheumatology 2016; 55: Wegner F., Müller-Ladner U., Meier F.: Moyamoya disease and Systemic Sclerosis (MoSys syndrome) a combination of two rare entities. Clin Exp Rheumatol 2016; 34 (Suppl 100): Wirz E.G., Jaeger V.K., Allanore Y., Riemekasten G., Hachulla E., Distler O., Airò P., Carreira P.E., Tikly M., Vettori S., Balbir Gurman A., Damjanov N., Müller-Ladner U. et al., and EUSTAR coauthors: Incidence and predictors of cutaneous manifestations during the early course of systemic sclerosis: a 10 -year longitudinal study from the EUSTAR database. Ann Rheum Dis 2016; 75: Zimmermann-Geller B., Koeppert S., Fischer S., Cabrera-Fuentes H.A., Lefèvre S., Rickert M., Steinmeyer J., Rehart S., Umscheid T., Schönburg M., Müller-Ladner U., Preissner K.T., Frommer K.W., Neumann E.: Influence of extracellular RNAs, released by rheumatoid arthritis synovial fibroblasts, on their adhesive and invasive properties. J Immunol 2016; 149:

79 Rheumatologie und klinische Immunologie Abstracts Baaj D., Tarner I.H., Neumann E., Müller-Ladner U.: The role of natural killer (NK) cells in rheumatoid arthritis (RA) osteoclastogenesis and bone erosion. Poster Präsentation auf der Jahrestagung der DGRh Capellino S., Frommer K.W., Ricker, M., Steinmeyer J., Rehar, S., Müller-Ladner U., Neumann E.: Dopamine Pathway and Bone Metabolism in Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis 2016; 75, Cebulla S., Tarner I., Müller-Ladner U., Lange U.: Untersuchung der Wirksamkeit biomechanischer Stimulationstherapie bei Fibromyalgie-Syndrom. Phys Med Rehab Kuror 2016; 26:194, Coch M., Vo V.G., Lange U.: Effekte von sternal seriell appliziertem mittelfrequentem (mf-) Strom im Rehabilitationskonzept bei sternotomierten Patienten auf Parameter der funktionalen und funktionellen Gesundheit. Phys Med Rehab Kuror 2016; 26: 194, Dura A., Gaudek R., Lange U.: Schwerpunktcurriculum Physikalische und Rehabilitative Medizin und Naturheilverfahren im Fachbereich Humanmedizin der Universität Gießen. Phys Med Rehab Kuror 2016; 26: 195, Ehnert M., Goronzy J.E., Fetaj S., Lange U.: Wirkungen von seriellen Moorbädern und Packungen bei degenerativen Erkrankungen. Phys Med Rehab Kuror 2016; 26: 195, Frommer K., Schäffler A., Lange U., Rehart S., Steinmeyer J, Rickert M., Müller-Ladner U., Neumann E.: Divergent Effects of Free Fatty Acids on Cells of Bone Metabolism. 44. DGRh-Kongress, Abstract CD, Thema: Experimentelle Rheumatologie, ER Frommer K.W., Schäffler A., Lange U., Rehart S., Steinmeyer J., Rickert M., Müller-Ladner U., Neumann E.: (2016) Bone Metabolism in Rheumatic Diseases May be Affected By Free Fatty Acids. Arthritis Rheum 2016; 68, # Frommer K., Schäffler A., Lange U., Rehart S., Steinmeyer J., Rickert M., Müller-Ladner U., Neumann E.: Divergente Wirkung freier Fettsäuren auf Zellen des Knochenstoffwechsels. Der Internist 2016; 57, S Frommer K.W., Schäffler A., Lange U., Rehart S., Steinmeyer J., Rickert M., Müller-Ladner U., Neumann E.: Divergent Effects of Free Fatty Acids on Cells of Bone Metabolism. Ann Rheum Dis 2016; 75, Goronzy J.E., Ehnert M., Fetaj S., Lange U.: Wirkungen von seriellen Moorbädern bei entzündlichrheumatischen und degenerativen Erkrankungen. Phys Med Rehab Kuror 2016; 26: 196, Hasseli R., Frommer K. W., Schönburg M., Rehart S., Müller-Ladner U., Neumann E.: Adipokines Alter the Interaction Between Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts Adhesion and Endothelial Cells. Arthritis Rheum 2016; 68, # Hasseli R., Frommer K., Umscheid T., Rehart S., Schönburg M., Müller-Ladner U., Neumann E.: Der Einfluss von Adipokinen auf die Interaktion von synovialen Fibroblasten von Patienten mit rheumatoider Arthritis und Endothelzellen. Der Internist 2016; 57, S Hasseli R., Frommer K.W., Zimmermann B., Schönburg M., Rehart S., Müller-Ladner U., Neumann E.: Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts Adhesion To Endothelial Cells Is Changed by Stimulation with Adipokines. Ann Rheum Dis 2016; 75, Hasseli R., Frommer K. W., Zimmermann B., Schönburg M., Rehart S., Müller-Ladner U., Neumann E.: Adipokines influence the interaction between rheumatoid arthritis synovial fibroblasts and endothelial cells. Ann Rheum Dis 2016; 75, A Hofmann J., Oehler M., Lange U.: Serielle Ganzkörperkältetherapie (sgkkt) bei rheumatoider Arthritis (RA). Phys Med Rehab Kuror 2016; 26: 198, König R., Hermann W., Tarner I.H., Lange U., Müller-Ladner U.: Der Patient im Fokus: Libidoverlust unter Anti-TNF alpha Therapie? Therapieentscheid am Rand von Leitlinien und Empfehlungen bei rheumatoider Arthritis (RA) in klinischer Remission. 44. DGRh-Kongress, Abstract CD, Thema: Der besondere Fall, FA Lange U., Classen K., Ahle T.: Osteoporose-Prävention und Therapie nach Herztransplantation mit oralen Bisphosphonaten im 2-Jahres-Verlauf. Osteologie 1/2016: A8, V Lange U., Ahle T., Frommer K., König R., Neumann E., Müller-Ladner U.: Knochendichteminderung nach Herztransplantation lässt sich mit oralen Bisphosphonaten aufhalten. 44. DGRh-Kongress, Abstract CD, Thema: Osteologie, OS Lange U., Dischereit G.: Wirkungen eines Osteoporose-spezifischen Trainings eine zweijährige Prospektivstudie. Phys Med Rehab Kuror 2016; 26: 199, Lange U., Dischereit G., Richter K., Frommer K., Schoenfeld C., Tarner I.H., Neumann E., Müller-Ladner U.: Wirkeffekte serieller Heiltorfbäder bei degenerativen Gelenkerkrankungen. 44. DGRh-Kongress, Abstract CD, Thema: Verschiedenes, VS

80 Rheumatologie und klinische Immunologie 22. Oehler M., Hofmann J., Lange U.: Serielle Ganzkörperkältetherapie bei (sgkkt) bei Spondyloarthritiden (SpA). Phys Med Rehab Kuror 2016; 26: 201, Richter K., Dischereit G., Müller-Ladner U., Tarner I., Lange U.: Wirkungen der seriellen wassergefilterten Infrarot-A-Ganzkörperhyperthermie (wira-gkht) bei ankylosierender Spondylitis (AS). Phys Med Rehab Kuror 2016; 26: 204, Schoenfeld C., Geyer M., Schreiyaeck C., Junker S., Lange U., Looso M., Braun M., Neumann E., Müller -Ladner U.: RNA-Seq based identification of factors involved in knee joint regeneration after induced osteoarthritis in Notophtalmus viridescens. 44. DGRh-Kongress, Abstract CD, Thema: Verschiedenes, VS Tsiklauri L., Werner J., Frommer K.W., Müller-Ladner U., Rehar, S., Wenisch S., Neumann E.: Differentiation of Spongiosa-Derived Mesenchymal Stromal Cells from Osteoporosis and Osteoarthritis Patients Are Influenced By Adipokines. Arthritis Rheum 2016; 68, # Tsiklauri L., Werner J., Frommer K., Müller-Ladner U., Wenisch S., Neumann E.: Adipokine beeinflussen die Differenzierung der Spongiosa-abgeleiteten mesenchymalen Stammzellen. Der Internist 2016; 57, S Tsiklauri L., Werner J., Frommer K.W., Müller-Ladner U., Wenisch S., Neumann E.: Adipokine Effects on Differentiation of Osteoporosis and Osteoarthritis Spongiosa-Derived Mesenchymal Stromal Cells. Ann Rheum Dis 2016; 75: Promotionen Jan-Eric Goronzy (Betreuer: Univ.-Prof. Dr. med. Uwe Lange) Wirkeffekte serieller Heiltorfbäder im Rahmen einer physikalischen Komplextherapie bei degenerativen und entzündlich-rheumatischen Erkrankungen Note: magna cum laude (1), Stefan Cebulla (Betreuer: Univ.-Prof. Dr. med. Uwe Lange; Dr. med. Ingo Tarner) Untersuchung der Wirksamkeit biomechanischer Stimulationstherapie bei Fibromyalgie-Syndrom Note: cum laude (2), Nina Lepper (Betreuer: Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner) Organbezogene Adipokin- und Immunzellexpression in der systemischen Sklerose Note: magna cum laude (1) Abgeschlossene Habilitation Verleihung des Titels Privatdozentin im Fach Experimentelle Rheumatologie an PD Dr. rer. nat. Elena Neumann 80

81 Rheumatologie und klinische Immunologie 81

82 82

83 Lungenzentrum Thoraxchirurgie & Allgemeine Pneumologie, Pneumologische Onkologie 83

84 Thoraxchirurgie Forschungsbericht der Abteilung Thoraxchirurgie 2016 Dr. med. Stefan Guth Prof. Dr. med. Eckhard Mayer Die Abteilung Thoraxchirurgie der Kerckhoff-Klinik hat 2 Schwerpunkte in der Behandlung thorakaler Erkrankungen: Onkologische Tumorchirurgie thorakaler Tumore mit dem Lungenkarzinom als Haupttumor. Chirurgische und interventionelle Therapie der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH). Der Schwerpunkt der Forschungstätigkeit liegt im Bereich der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie. 1. Lungenkarzinom Die wissenschaftliche Tätigkeit im Rahmen der Behandlung des Lungenkarzinoms liegt zum einen in der kontinuierlichen prospektiven Datenerfassung in einer Tumordatenbank, die für die Auswertung der 5-Jahres-Überlebensdaten operierter Lungenkrebspatienten genutzt werden soll. Derzeit liegt ein Schwerpunkt auf Patienten, die sich in einem fortgeschrittenen Tumorstadium (N2- Lymphknotenbefall) befinden. Dieser Bereich wird aktuell im Rahmen einer Promotionsarbeit von Herrn Bartmann untersucht. Ein weiterer Schwerpunkt stellen die das Parenchym (Lungengewebe) erhaltenden Operationstechniken zur Resektion des Lungenkarzinoms dar, welche gegenüber z.b. einer Pneumektomie eine bessere Überlebensprognose und vor allem eine bessere Lebensqualität aufweist. Dieses Operationskonzept wird in einem hohen Anteil in unserer Klinik durchgeführt, wobei sowohl die sogenannte bronchoplastischen als broncho-und angioplastischen Verfahren angewendet werden. Der Patientenanteil, der durch diese Verfahren operiert wird, liegt im Mittel bei 26,6%. Abb. 1: Entwicklung der Operationen bei Lungenkarzinom mit dem Anteil bronchoplastischer Resektionen 84

85 Thoraxchirurgie 2. Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie Die Gewebesammlung von Endarteriektomiepräparaten der PEA-Patienten in einer humanen Gewebebank ist in Zusammenarbeit mit dem MPI für Herz- und Lungenforschung etabliert (Pullamsetti, Iloska, Mayer, Guth, Wiedenroth). Es werden Proben der Endarteriektomiezylinder nach stenosierten und verschlossenen Abschnitten getrennt untersucht. Seit Anfang 2014 und fortgeführt für das Jahr 2016 besteht eine Kooperation mit dem Centrum für Thrombose und Hämostase der Universitätsmedizin Mainz, welches ebenfalls Gewebeproben von PEA-Patienten erhält (Konstantinidis, Lankeit, Mayer, Guth, Wiedenroth). Für dieses Projekt wurden 93 PEA-Präparate für die pathologischen und immunhistochemischen Untersuchungen gesammelt sowie parallel hierzu Blutproben asserviert. Abb 2: Auswahl von Präparaten nach pulmonaler Endarteriektomie Die klinische Forschung hat zum Ziel, die operativen und klinischen Ergebnisse nach pulmonaler Endarteriektomie (PEA) und nach pulmonaler Ballonangioplastie (BPA) zu evaluieren. Hierzu werden insbesondere hämodynamische Parameter (Rechtsherzkatheter, UKG) sowie Surrogatparameter (Spiroergometrie, 6-Minuten Gehtest, NT-proBNP) vor und nach dem operativen Eingriff bzw. der Katheterintervention erfasst. In Zusammenarbeit mit der Abteilung Kardiologie der Kerckhoff-Klinik werden die Patienten prä- und postoperativ mittels Cardio-MRT untersucht, um morphologische und funktionelle Veränderungen im Rahmen reverse remodeling des rechten Ventrikels zu erfassen. Für beide Therapieverfahren der CTEPH sind die Patientenzahlen kontinuierlich steigend und parallel zu den therapeutischen Interventionen werden auch zunehmend diese Patienten in unterschiedliche Forschungsprojekte eingeschlossen. Hervorzuheben ist ein internationales multizentrisches Register, das Daten der Behandlung von CTEPH-Patienten sammelt, um die aktuellen Therapieentscheidungen bei CTEPH-Patienten zu erfassen und hinsichtlich der Therapieergebnisse auszuwerten. Das Register umfasst 38 internationale Zentren, die insgesamt 1019 Patienten, davon 255 Patienten aus der Kerckhoff-Klinik, eingeschlossen haben. Abb. 3: Patientenzahlen für pulmonale Endarteriektomie und pulmonale Ballonangioplastie aufgeschlüsselt nach Jahren 85

86 Thoraxchirurgie Für in der Kerckhoff-Klinik therapierte CTEPH Patienten werden in Zusammenarbeit mit der Abteilung Kardiologie (PD Dr. C. Liebetrau, Prof. C. Hamm) kontinuierlich Blutproben sowohl vor als auch nach abgeschlossener Behandlung und im Langzeitverlauf 6 bis 12 Monate nach der Operation bzw. interventioneller Ballonangioplastie für das Kerckhoff Biomarkerregister (BioREG) gesammelt. Dieses Material steht für zukünftige wissenschaftliche Untersuchungen und Fragestellungen zur Verfügung. Für inoperable CTEPH-Patienten ist seit 2014 die Ballonangioplastie (BPA) als weitere Therapieoption etabliert und die Anzahl der Interventionen (BPAs) konnte bis 2016 deutlich gesteigert werden. Dieses Katheterverfahren wird durch ein etabliertes interdisziplinäres Team bestehend aus Kardiologen, Radiologen und Thoraxchirurgen ausgeführt (Liebetrau, Haas, Breithecker, Wiedenroth, Guth, Mayer, Hamm). Abb. 4: Durchführung einer Ballonangioplastie der Pulmonalarterien im Hybrid-OP BPA-Zahlen für 2014 bis 2016: Patienten Anzahl BPA-Sitzungen Anzahl Segmente BPAs / Patient 2,4 2,8 3,2 Segmente / BPA 1,5 1,9 2,1 Segmente / Patient 3,7 5,4 6,7 Im Jahr 2016 wurden insgesamt 71 Patienten interventionell an den Lungenarterien dilatiert, wobei 224 BPA-Sitzungen durchgeführt und hierbei 476 Segmentarterien behandelt wurden. Im Durchschnitt wurden 3,2 BPAs pro Patient durchgeführt. Parallel hierzu werden prospektiv klinische und diagnostische Daten (Rechtsherzkatheter, UKG, Spiroergometrie, 6-Minuten Gehtest, Blutentnahmen [NTproBNP], Urinproben) erfasst, um nach Abschluss des Behandlungszyklus eine Reevaluation der Patienten durchzuführen und die Ergebnisse dieses innovativen Therapieverfahrens abschließend bewerten zu können. Während der BPAs wird zu Beginn der jeweiligen Sitzung, heparinisiertes Blut aus dem Aortenbulbus als auch aus der Pulmonalarterie entnommen und zur weiteren Verarbeitung das Serum abgetrennt, aliquotiert und tiefgefroren. Dieses Material steht für weitere wissenschaftliche Untersuchungen zur Verfügung. Ein weiteres Projekt, das im Zusammenhang des Sonderforschungsbereichs (SFB 1213): Pulmonary hypertension and Cor pulmonale) der Justus-Liebig-Universität Gießen und des Max-Planck-Instituts für Herz- und Lungenforschung seit 2016 begonnen wurde, beinhaltet eine Muskelbiopsie aus dem rechten Ventrikel während der pulmonalen Endarteriektomie, um Muskelgewebe eines chronisch belasteten rechten Ventrikels für weitergehende Untersuchungen bereitzustellen. Gleichzeitig werden den Patienten Blut- und Urinproben abgenommen sowie anamnestische, epidemiologische sowie funktionelle Untersuchungsdaten erfasst. Im Rahmen der postoperativen Reevaluation nach einem Jahr wird neben der Erfassung der funktionellen Parameter nochmals eine kathetergestützte transvenöse Muskelbiopsie erfolgen, um mögliche Prozesse des Reverse-Remodeling zu erfassen. 86

87 Thoraxchirurgie Die im Jahr 2016 begonnenen oder fortgeführten Projekte 1. Projekt: Prospektive Datenerfassung aller operierten Tumorpatienten Ziel: Erfassung der Indikationsstellung, Eingriffsart, postoperativen Komplikationen, Mortalität und des postoperativen Tumorstadiums aller operierten Lungenkarzinom-Patienten. Bereits seit werden hierzu Daten in einer Datenbank prospektiv erfasst. Neben der Erfassung von Komplikationen und Mortalität soll vor allem auch das chirurgische Resektionsausmaß in Abhängigkeit vom Tumorstadium untersucht werden. Stand: prospektive Datenerfassung bis abgeschlossen, kontinuierlicher Einschluss Projektleitung: Dr. S. Beqiri Weitere Mitarbeiter: Dr. C. B. Wiedenroth, PD D. Prüfer, Dr. S Guth, Hr. S. Bartmann 2. Projekt: Entwicklung operativer Techniken zur Senkung der Pneumonektomierate Ziel: Entsprechend den Angaben in der Literatur wird eine Pneumonektomierate in der chirurgischen Behandlung des Lungenkarzinoms mit 15 bis über 20 % angegeben. Die Pneumonektomie hat dabei im Vergleich zur Lobektomie ein erhöhtes perioperatives Letalitätsrisiko und auch ein erhöhtes Risiko für postoperative Komplikationen. Durch die Etablierung Parenchym sparender Resektionen mit ggf. plastischen Eingriffen am Bronchial- und / oder Gefäßsystem der Lungenstrombahn kann eine Pneumonektomie umgangen werden. Hier kommen neben Lappenresektionen, Bilobektomien auch Segmentresektionen mit Reanastomosierung des verbliebenen Lungenanteils (sog. Manschettenresektionen) in Frage. Auch isolierte (Haupt-)Bronchusresektionen, ganz ohne Parenchymverlust, werden hierfür durchgeführt. Die Durchführung und fortwährende Verbesserung dieser speziellen Eingriffe sind neben der Erfassung von Komplikationen und Mortalität sowie des jeweiligen Tumorstadiums Ziel dieser Studie. Stand: prospektive Datenerfassung; Auswertung der bisherigen Eingriffe und Differenzierung nach der angewendeten Parenchym sparenden Technik. Projektleitung: Dr. S. Beqiri Weitere Mitarbeiter: PD Dr. D. Prüfer, Dr. S. Guth, Dr. C. B. Wiedenroth, Hr. K. Ariobi 3. Projekt: Kurative Resektionen bei initial gestellter Indikation zur palliativen Lungenresektion bei Lungenkarzinompatienten Ziel: Im Rahmen der interdisziplinären Tumorkonferenz werden immer wieder Patienten zur palliativen Resektion bei bedrohlichen Komplikationen (Blutung, Hämoptysen/Hämoptoe, Einschmelzung mit beginnender Sepsis) vorgestellt. Bei einigen dieser Patienten konnte durch den chirurgischen Eingriff eine R0- Situation erreicht und Patienten somit einer kurativen Therapie zugeführt werden. Ziel dieser Studie ist eine retrospektive Analyse dieser speziellen Patientengruppe mit Darstellung von klinischem Stadium (präoperativ), Indikationsstellung zur OP, Resektionsausmaß, pathologischem Stadium, Komplikationen und Mortalität sowie 5-Jahres-Überleben. Stand: Datenerfassung und retrospektive Analyse Projektleitung: Dr. S. Beqiri Weitere Mitarbeiter: Dr. C. B. Wiedenroth, Hr. K. Ariobi 4. Projekt: Stellenwert der erweiterten radikalen Lymphknoten-Kompartiment-Dissektion in der chirurgischen Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms. Über die prognostische Signifikanz und das Ausmaß der Lymphadenektomie in der chirurgischen Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit kurativem Therapieansatz herrscht bis heute kein einheitlicher Konsens. In der Kerckhoff-Klinik ist die erweiterte radikale Lymphknoten-Kompartiment-Dissektion als radikalste Form der pulmonalen und mediastinalen Lymphknotenentfernung der chirurgische Standard bei der Behandlung von NSCLC. Mit dem Projekt soll der Einfluss dieser Lymphknotenentnahme-Technik auf das Outcome der Patienten mit NSCLC, die in dem Zeitraum von operiert wurden, in Form einer retrospektiven Datenanalyse erarbeitet werden. Projektleitung: Dr. Safet. Beqiri Weiter Mitarbeiter: Prof. Dr. med. H. A. Ghofrani, Prof. Dr. med. E. Mayer, Dr. med. S. Guth, Dr. med. C. B. Wiedenroth, PD Dr. D. Prüfer, S. Bartmann. 5. Projekt: N.E.O.C.A.R.E. Reduction of cerebral air microembolisation improves NEuropsychological OutCome After pulmonary Endarteriectomy Ziel: Wesentliches Ziel des hier beantragten Forschungsvorhabens ist die Erhebung des allgemeinen zerebralen Risikos von PEA-Operationen: 87

88 Thoraxchirurgie Dazu gehört die Ermittlung frischer ischämischer Hirnläsionen durch sensitive MRT-Verfahren ebenso, wie der Anstieg etablierter (NSE, S100b) und experimenteller (GFAP) Neurodestruktionsparameter, sowie Veränderungen der kognitiven Leistungsfähigkeit mittels neuropsychologischer Testbatterie. Darüber hinaus soll die neuroprotektive Wirksamkeit der dynamischen Gasbläschenfalle (dynamic bubble trap, DBT), deren Einsatz sich bisher auf die Herzchirurgie beschränkte, bei PEA-Operationen getestet werden. Stand: Patientenrekrutierung, die Studie ist um 1 weiteres Jahr verlängert worden. Projektleitung: Prof. Dr. T. Gerriets, Prof. Dr. G. Bachmann, Dr. S. Guth Weitere Mitarbeiter: Dr. T. Kramm, Dr. phil. Dipl. psych. N. Schwarz, J. El Shazly, M. Butz 6. Projekt: Untersuchung der inadäquaten Thrombusauflösung und des fibrotischen Umbaus des Thrombus am Endarteriektomiematerial Ziel: Untersuchung der pathophysiologischen Vorgänge, die bei Patienten mit CTEPH die normale Thrombusauflösung nach einer Lungenembolie verhindern. Neben der Thrombophilie spielen lokale Faktoren in der Gefäßwand wahrscheinlich die wesentliche Ursache für die inadäquate Thrombusauflösung und bewirken den fibrotischen Umbau, der zur Integration des Thrombus in die Gefäßwand führt. Zur weiteren Abklärung sollen in dieser Studie die bei der Operation entnommenen Endarteriektomie-Präparate histopathologisch und immunhistochemisch untersucht werden. Ziel ist hierbei, die Umbauvorgänge in den organisierten Thrombembolien und der damit einhergehenden Verdickung der Intima der Pulmonalarterien nach abgelaufener Lungenembolie besser zu verstehen. Stand: Materialgewinnung und Analyse Projektleitung: Dr. C. B. Wiedenroth, Prof. E. Mayer Weitere Mitarbeiter: Dr. S. Guth, Dr. T. Kramm 7. Projekt: Perioperative Appositionsthrombose an Rechtsherzkathetern bei Patienten mit Chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie Ziel: Im Rahmen der pulmonalen Endarteriektomie findet sich in ca. 1/3 der Patienten an perioperativ eingelegten PA-Kathetern frisches Thrombusmaterial an der Katheterspitze. Mit dieser Studie soll zum einen die akute Thrombusentstehung quantifiziert werden, die sich ab dem Zeitpunkt der Katheterplatzierung ereignet. Im Weiteren soll untersucht werden, ob mittels thromboseprophylaktischer Heparingabe (70 IE / kg KG) die Thrombusentwicklung reduziert oder vermieden werden kann. Stand: Patientenrekrutierung und Datenauswertung abgeschlossen, Publikationsvorbereitung Projektleitung: Dr. S. Guth, T. Risch, Prof. E. Mayer, PD Dr. M. Arlt Weitere Mitarbeiter: Dr. C. B. Wiedenroth 8. Projekt: Lebensqualität und Leistungsfähigkeit von CTEPH-Patienten der WHO-Funktionsklasse II vor und 1 Jahr nach pulmonaler Endarteriektomie Ziel: Ca. 20% der Patienten, die einer pulmonalen Endarteriektomie unterzogen werden, befinden sich in der WHO-Funktionsklasse II. Von diesen erfüllen wiederum einige nicht das Kriterium der CTEPH, da bei diesen Patienten der pulmonalarterielle Mitteldruck in Ruhe unter 25 mmhg liegt und somit nur eine chronische thromboembolische Erkrankung vorliegt. Dennoch sind diese Patienten in ihrer täglichen Lebensqualität soweit eingeschränkt, dass sie diese komplexe Operation wünschen. Mit dieser Studie sollen objektive Parameter mit Fragen zur Symptomatik, Aktivität und Lebensqualität der Patienten korreliert und die Morbidität sowie Letalität untersucht werden. Stand: Datenerhebung abgeschlossen, Datenauswertung Projektleitung: Dr. S. Guth, Prof. E. Mayer Weitere Mitarbeiter: Dr. T. Kramm, Dr. C. B. Wiedenroth, S. Karschkes (Doktorandin) 9. Projekt: Lebensqualität und Leistungsfähigkeit von inoperablen CTEPH-Patienten nach Ballonangioplastie (BPA). Ziel: Während der Evaluation von Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie sind ca. 40% dieser Patienten aufgrund zu peripher gelegener Veränderungen inoperabel. Diesen Patienten wird seit 2014 die pulmonale Ballonangioplastie als Therapieverfahren angeboten. Mit dieser Studie sollen objektive Parameter mit Fragen zur Symptomatik, Aktivität und Lebensqualität der Patienten korreliert und die Morbidität sowie Letalität untersucht werden. Stand: Datenerhebung, Projektleitung: Dr. C. B. Wiedenroth, PD Dr. C. Liebetrau, Prof. E. Mayer Weitere Mitarbeiter: Dr. S. Guth, Dr. M. Haas, Dr. A. Breithecker 88

89 Thoraxchirurgie 10. Projekt: Inzidenz der CTEPH in Deutschland Ziel: In einer multizentrischen Studie wird die Inzidenz von Patienten mit CTEPH erfasst. Hierbei werden alle Patienten, deren Diagnose CTEPH nicht älter als 6 Monate ist als inzidenter Fall gezählt. Um Doppelzählungen zu vermeiden, wird ein anonymisierter Patientenabgleich über eine Hashfunktion (MD5-Hash) durchgeführt. Erfasst werden die Patienteninitialen, das Geschlecht und das Geburtsdatum. Stand: Datenerhebung Projektleitung: Dr. T. Kramm, Prof. E. Mayer Weitere Mitarbeiter: Dr. S. Guth, Dr. C. B. Wiedenroth 11. Projekt: Einfluss des Alters von CTEPH-Patienten auf Morbidität, Letalität und klinischem Outcome nach einer PEA Ziel: Die CTEPH betrifft Patienten aller Altersgruppen von sehr jungen Patienten unter 20 Jahre bis alte Patienten über 80 Jahre, die in ausgewählten Fällen ebenfalls mittels pulmonaler Endarteriektomie operiert werden. Deskriptiv soll für verschiedene Alterskollektive dieser Patienten die perioperativen Komplikationen, Intensivstationsaufenthalt mit Beatmungszeiten, das Outcome hinsichtlich der Hämodynamik und Lebensqualität und die Letalität verglichen werden. Eingeschlossen in diese Untersuchung werden alle Patienten, die zwischen 2014 bis Ende 2016 operiert worden sind. Stand: Datenerhebung Projektleitung: Dr. S. Guth, Prof. E. Mayer Weitere Mitarbeiter: Dr. T. Kramm, Dr. C. B. Wiedenroth, K. Ariobi (Doktorand) 12. Projekt: New International CTEPH Database (International CTEPH Registry) Objective: The New International CTEPH Database is a prospective disease registry, run by the International CTEPH Association, which will collect data in CTEPH patients worldwide. Scheduled to start last quarter 2014, it will run for approximately 5 years. Its objective is to provide an overview on diagnosis and treatment approaches worldwide, as well as outcome measured by functional class and death. Stand: Datenerhebung Investigator: Dr. S. Guth, Dr. C. B. Wiedenroth, Prof. E. Mayer Weitere Mitarbeiter: Nicole Häberle 13. Projekt: Entnahme von RV-Muskelbiopsien während der PEA für den SFB 1213 Pulmonale Hypertonie und Cor pulmonale Ziel: Die CTEPH geht mit Remodeling des rechten Ventrikels aufgrund der zunehmenden Druckbelastung im zeitlichen Ablauf der Erkrankung einher. Hierbei zeigen sich unterschiedliche Anpassungen, die entweder zu einer erheblichen Hypertrophie oder zu einer Dilatation des rechten Ventrikels führen. Während der PEA besteht die Möglichkeit eine Nadelbiopsie aus dem rechten Ventrikel zu entnehmen, um diese Proben für immunhistologische bzw. molekularbiologische Untersuchungen zu nutzen. Weiterhin soll für diese Patientengruppe bei der 1-Jahres-Nachuntersuchung nochmals eine kathetergestützte Biopsie aus dem Septum des rechten Ventrikels erfolgen. Stand: Biopsieentnahme und Datenerhebung Projektleitung: Dr. S. Guth,, Prof. E. Mayer Weitere Mitarbeiter: Dr. C. B. Wiedenroth, PD Dr. D. Prüfer 14. Projekt: Die Bedeutung der belastungsabhängigen Rechtsherzkatheteruntersuchung bei Patienten mit chronisch thromboembolischer Erkrankung (CTED) Ziel: Die chronisch thromboembolischer Erkrankung (CTED) ist eine Unterform der CTEPH, die sich dadurch auszeichnet, dass bei den Patienten die unter Belastungsdyspnoe leiden die gleichen thromboembolischen Veränderungen in der Lungenstrombahn wie bei CTEPH-Patienten zu finden sind, aber die CTED-Patienten nach der Definition noch keine pulmonale Hypertonie aufweisen, da bei ihnen der Mitteldruck in Ruhe noch kleiner 25 mmhg ist. Unter Belastung steigen die Lungendruckwerte jedoch überproportional an bei unzureichender Steigerung des Herz-Zeit-Volumens. Aktuell werden die prä- und postoperativen 1-Jahres- Daten dieses Patientenkollektives untersucht. Stand: Datenerhebung Projektleitung: Dr. S. Guth, Prof. E. Mayer Weitere Mitarbeiter: Dr. A. Rieth, Dr. C. B. Wiedenroth, PD Dr. D. Prüfer 89

90 Thoraxchirurgie Publikationen 2016 Poster / Vorträge 1. Wiedenroth CB, Liebetrau C, Breithecker A, Guth S, Haas M, Krombach G, Mayer E. Hybrid-Eingriffe zur Behandlung von Hochrisiko-Patienten mit chronisch thrombo-embolischer pulmonaler Hypertonie. 13. PneumoUpdate vom Juni 2016, Igls, Österreich 2. Wiedenroth CB, Liebetrau C, Breithecker A, Haas M, Guth S, Krombach G, Mayer E Pulmonale Ballonangioplastie (BPA) zur Behandlung von Patienten mit inoperabler chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH). 13. PneumoUpdate vom Juni 2016, Igls, Österreich 3. Zaatar M, Wiedenroth CB, Richter MJ, Mayer E, Beqiri S Vorhofflimmern als seltene klinische Präsentation einer bronchogenen Zyste Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie 4. Stefan Guth 4 (MD), Manuel Jonas Richter 1,2 (MD), Christoph B. Wiedenroth 4 (MD), Thorsten Kramm (MD), Thomas Risch (MD), Marc Wollenschläger 5, Matthias Arlt (MD) and Eckhard Mayer 4 (MD) Short-term Venousarterial Extracorporeal Membrane Oxygenation Support for Treatment of massive Life-Threatening Endobronchial Bleeding after Pulmonary Endarterectomy. ISHLT 36 th Annual Meeting and Scientific Sessions, Washington DC, April 27-30, 2016 Literatur 1. Bandorski, D., H. Bogossian, A. Ecke, C. Wiedenroth, E. Gruenig, N. Benjamin, M. Arlt, W. Seeger, E. Mayer, A. Ghofrani, R. Hoeltgen and H. Gall (2016). "Evaluation of the prognostic value of electrocardiography parameters and heart rhythm in patients with pulmonary hypertension." Cardiol J 23(4): Delcroix, M., I. Lang, J. Pepke-Zaba, P. Jansa, A. M. D'Armini, R. Snijder, P. Bresser, A. Torbicki, S. Mellemkjaer, J. Lewczuk, I. Simkova, J. A. Barbera, M. de Perrot, M. M. Hoeper, S. Gaine, R. Speich, M. A. Gomez-Sanchez, G. Kovacs, X. Jais, D. Ambroz, C. Treacy, M. Morsolini, D. Jenkins, J. Lindner, P. Dartevelle, E. Mayer and G. Simonneau (2016). "Long-Term Outcome of Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results From an International Prospective Registry." Circulation 133(9): Doellinger, F., O. Weinheimer, I. Zwiener, E. Mayer, R. Buhl, U. L. Fahlenkamp, C. Dueber and T. Achenbach (2016). "Differences of airway dimensions between patients with and without bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation-computer-assisted quantification of computed tomography." Eur J Radiol 85(8): Dumitrescu, D., F. Gerhardt, T. Viethen, M. Schmidt, E. Mayer and S. Rosenkranz (2016). "Case report: Subjective loss of performance after pulmonary embolism in an athlete- beyond normal values." BMC Pulm Med 16: Guth, S., C. B. Wiedenroth, T. Kramm and E. Mayer (2016). "Pulmonary endarterectomy for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension." Expert Rev Respir Med 10(6): Hecker, M., N. Sommer, A. Hecker, D. Bandorski, M. A. Weigand, G. A. Krombach, E. Mayer and D. Walmrath (2016). "[Pulmonary embolism]." Med Klin Intensivmed Notfmed 111(2): Jenkins, D. P., A. Biederman, A. M. D'Armini, P. G. Dartevelle, H. L. Gan, W. Klepetko, J. Lindner, E. Mayer and M. M. Madani (2016). "Operability assessment in CTEPH: Lessons from the CHEST-1 study." J Thorac Cardiovasc Surg 152(3): e Kim, N. H., A. M. D'Armini, F. Grimminger, E. Grunig, M. M. Hoeper, P. Jansa, E. Mayer, C. Neurohr, G. Simonneau, A. Torbicki, C. Wang, A. Fritsch, N. Davie and H. A. Ghofrani (2016). "Haemodynamic effects of riociguat in inoperable/recurrent chronic thromboembolic pulmonary hypertension." Heart. 9. Konstantinides, S. V., S. Barco, S. Rosenkranz, M. Lankeit, M. Held, F. Gerhardt, L. Bruch, R. Ewert, M. Faehling, J. Freise, H. A. Ghofrani, E. Grunig, M. Halank, N. Heydenreich, M. M. Hoeper, H. H. Leuchte, E. Mayer, F. J. Meyer, C. Neurohr, C. Opitz, A. Pinto, H. J. Seyfarth, R. Wachter, B. Zapf, H. Wilkens, H. Binder and P. S. Wild (2016). "Late outcomes after acute pulmonary embolism: rationale and design of FOCUS, a prospective observational multicenter cohort study." J Thromb Thrombolysis 42(4): Kramm, T., S. Guth, C. B. Wiedenroth, H. A. Ghofrani and E. Mayer (2016). "[Treatment of acute and chronic right ventricular failure]." Med Klin Intensivmed Notfmed 111(5): Madani, M., E. Mayer, E. Fadel and D. P. Jenkins (2016). "Pulmonary Endarterectomy. Patient Selection, Technical Challenges, and Outcomes." Ann Am Thorac Soc 13 Suppl 3: S

91 Thoraxchirurgie 12. Mathai, S. C., H. A. Ghofrani, E. Mayer, J. Pepke-Zaba, S. Nikkho and G. Simonneau (2016). "Quality of life in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension." Eur Respir J 48(2): Richter, M. J., K. Milger, S. Haase, N. Sommer, K. Tello, W. Seeger, E. Mayer, C. B. Wiedenroth, F. Grimminger, W. George, H. A. Ghofrani, S. Guth and H. Gall (2016). "The Clinical Significance of HbA1c in Operable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension." PLoS One 11(3): e Richter, M. J., K. Milger, K. Tello, P. Stille, W. Seeger, E. Mayer, H. A. Ghofrani and H. Gall (2016). "Heart rate response during 6-minute walking testing predicts outcome in operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension." BMC Pulm Med 16(1): Roller, F. C., C. Wiedenroth, A. Breithecker, C. Liebetrau, E. Mayer, C. Schneider, A. Rolf, C. Hamm and G. A. Krombach (2016). "Native T1 mapping and extracellular volume fraction measurement for assessment of right ventricular insertion point and septal fibrosis in chronic thromboembolic pulmonary hypertension." Eur Radiol. 16. Schneeweis, C., A. Magedanz, S. Guth and T. Voigtlander (2016). "Pulmonary artery sarcoma mimicking pulmonary embolism." Clin Res Cardiol 105(11): Simonneau, G., A. M. D'Armini, H. A. Ghofrani, F. Grimminger, P. Jansa, N. H. Kim, E. Mayer, T. Pulido, C. Wang, P. Colorado, A. Fritsch, C. Meier, S. Nikkho and M. M. Hoeper (2016). "Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: data from the CHEST-2 open-label, randomised, long-term extension trial." Lancet Respir Med 4(5): Triantafyllidi, H., K. Katogiannis, E. Mayer, A. Anthi, S. Orfanos and J. Lekakis (2016). "The time difference between clinical improvement and exercise tolerance increase following pulmonary thromboendarterectomy." Int J Cardiol 222: Wiedenroth, C. B., C. Liebetrau, A. Breithecker, S. Guth, H. J. Lautze, E. Ortmann, M. Arlt, G. A. Krombach, D. Bandorski, C. W. Hamm, H. Mollmann and E. Mayer (2016). "Combined pulmonary endarterectomy and balloon pulmonary angioplasty in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension." J Heart Lung Transplant 35(5): Wilkens, H., S. Konstantinides, I. Lang, A. C. Bunck, M. Gerges, F. Gerhardt, A. Grgic, C. Grohe, S. Guth, M. Held, J. Hinrichs, M. M. Hoeper, W. Klepetko, T. Kramm, U. Kruger, M. Lankeit, B. C. Meyer, K. M. Olsson, H. J. Schafers, M. Schmidt, H. J. Seyfarth, S. Ulrich, C. B. Wiedenroth and E. Mayer (2016). "[Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2016]." Dtsch Med Wochenschr 141(S 01): S62-S69. 91

92 92

93 Labormedizin & Krankenhaushygiene 93

94 Labormedizin & Krankenhaushygiene Forschungsbericht der Abteilung Labormedizin & Krankenhaushygiene 2016 Dr. med. Katharina Madlener Frau Dr. Katharina Madlener Direktorin der Abteilung 1. Labormedizin 1.1. Übersicht Etwa 70% der klinischen Diagnosen werden heutzutage anhand der vorliegenden Laborbefunde erstellt. Wesentliche Aufgaben im Labor sind dabei die Bereitstellung der notwendigen Laborergebnisse innerhalb sehr kurzer Zeit bei möglichst geringen Kosten, die exzellente elektronische Verfügbarkeit der Daten, sowie eine medizinische Beratung bei unklaren Konstellationen. Um medizinisch in der Klinik auf höchstem Niveau zu arbeiten, muss die Mehrzahl der Parameter sofort 24 h/7 d im eigenen Labor innerhalb kurzer Zeit analysiert werden. Daher können jederzeit mehr als 100 verschiedene Laborwerte aus nur geringen Mengen Blut eines Patienten bestimmt werden. Viele Ergebnisse liegen bereits in deutlich weniger als 60 Minuten dem behandelnden Arzt vor. Die Schnelligkeit und hohe Qualität der Befunde wird durch eine hochmoderne apparative Ausstattung, insbesondere aber durch ein kompetentes Team von Fachärzten und medizinisch-technischen Assistenten, gewährleistet. Neben der Arbeit im Routinebereich erfordert die wissenschaftliche Ausrichtung der Kerckhoff-Klinik in vielen Projekten die Einbeziehung des Labors, z.b. bei der Bereitstellung studienbezogener Labordaten oder bei der Evaluierung neuer Laborparameter Aufgaben Das Routinelabor Die Klinische Chemie untersucht die funktionellen Zusammenhänge im Organismus. Es werden mit chemischen, physikalischen und biologischen Methoden spezifische Elektrolyte, Enzymaktivitäten und Proteinkonzentrationen bestimmt. In der Hämostaseologie oder Gerinnungsdiagnostik werden Analysen zur Untersuchung des plasmatischen und thrombozytären Gerinnungssystems durchgeführt. Diese Analysen dienen der Diagnostik beziehungsweise dem Ausschluss einer Blutungsneigung oder einer Thromboseneigung. Die Infektionsserologie und Autoimmundiagnostik befassen sich mit der Erkennung von immunologischen Veränderungen der normalen Serumbeschaffenheit. In der Infektionsserologie ist dies in erster Linie die Bestimmung von Antikörpern bei Infektionskrankheiten. Die Autoimmundiagnostik erfasst im Wesentlichen Antikörper, die mit bestimmten Autoimmunerkrankungen assoziiert sind. Die molekularbiologische Diagnostik bedient sich der PCR-Technik zum Nachweis von Veränderungen des menschlichen Genoms, die mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert sind (z.b. Faktor-V- Leiden, Faktor-II-Mutation) und dem Nachweis von Fremderbgut zur Diagnostik von Infektionen/ Kolonisationen (z.b. MRSA-Diagnostik). Mittels PCR-Technik wird zunächst durch Amplifikation die Konzentration des gesuchten Erbguts (DNA, RNA) erhöht und anschließend nachgewiesen. Das Notfalllabor Im Fall eines Notfalls steht der komplette Befund spätestens 60 min nach Blutentnahme zur Verfügung. Innerhalb dieser Zeit erfolgt der Transport der Proben ins Labor, die Zentrifugation der Blutproben, die Bearbeitung im Gerät und die qualifizierte Bewertung, die sogenannte Befundfreigabe. Blutbildbefunde, Gerinnungsbefunde aber auch Herzinfarktmarker können zum Beispiel in der Regel nach 40 Minuten vom behandelnden Arzt eingesehen werden. 94

95 Labormedizin & Krankenhaushygiene Das Blutdepot Die sichere Versorgung mit Blut und Blutprodukten ist eine wesentliche Grundlage für operative und interventionelle Eingriffe in der Kerckhoff-Klinik. Alle immunhämatologischen Untersuchungen und deren Beurteilung erfolgen zur Patientensicherheit doppelt nach dem Vier-Augen-Prinzip. Die Abteilung stellt zudem die Transfusionsverantwortliche Ärztin, die nach dem Transfusionsgesetz verschiedene Aufgaben zur sicheren Versorgung mit Blut übernimmt. POCT-Projekt In der Kerckhoff-Klinik werden Point-of-Care-Untersuchungen mittels Blutzuckergeräten, Blutgasanalysegeräten und Gerinnungsautomaten durchgeführt. POCT-Untersuchungen haben den Vorteil, dass die Ergebnisse bereits nach kurzer Zeit vorliegen. Die Turn-around-Time (TAT), also die Zeit, die verstreicht, bis das Ergebnis vorliegt, liegt oft unter 5 Minuten. Sie liegt somit deutlich unter der selbst unter optimalen Bedingungen erzielbaren TAT im Zentrallabor. In Kooperation mit der Pflegedienstleitung und der Medizintechnik wurden die Wartung, Pflege und Lagerung der Reagenzien weiter konsequent umstrukturiert. Jeweils ein POCT-Beauftragter wurde auf allen Stationen benannt. Ziel ist es, die Kosten niedrig zu halten und die Fehlerraten bei POCT- Messungen auf ein Minimum zu reduzieren. Um die Kollegen auf Station besser einzubinden, wurde unter Leitung des Labors ein Qualitätszirkel POCT etabliert. Etablierung neuer Testverfahren In Kooperation mit der Firma Siemens wurde die Evaluierung neuer Testverfahren fortgesetzt, die zur Überwachung einer Antikoagulation eingesetzt werden können. In Kooperation mit der Firma Brahms wurde der klinische Nutzen des Kardiomarkers Copeptin für die Kerckhoff-Klinik erprobt. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Ausschlussdiagnostik für einen Myokardinfarkt mit einer einzelnen Blutentnahme möglich ist: bei hochsensitiv gemessenem Troponin unterhalb des Grenzwertes (99. Perzentile; hs-ctnt < 14 ng/l) und zusätzlichem negativem Copeptin (< 10 pmol/l) kann ein akuter Myokardinfarkt mit sehr hoher Sicherheit ausgeschlossen werden (negativprädiktiver Wert: 99%). Die Ergebnisse der letzten prospektiven Registerstudie werden von den kardiologischen Kollegen auf dem diesjährigen ESC-Kongress vorgestellt werden. Auftragsforschung / Kooperation mit der Forschungsgesellschaft mbh Kaum eine klinische Untersuchung oder Studie kommt ohne Blutuntersuchungen aus. Dementsprechend stellt das Zentrallabor in Kooperation mit der Forschungs-GmbH die Organisationsstruktur und das know how zur Bearbeitung von Untersuchungsproben bei vielen nationalen und internationalen Studien zur Verfügung. Gerinnungsambulanz Bei der Arbeit in der Gerinnungsambulanz steht die Behandlung von Patienten mit Gerinnungsstörungen im Mittelpunkt. Neben der Betreuung von Patienten aus der Region, die sich persönlich in der Gerinnungsambulanz vorstellen, erhalten wir deutschlandweit Untersuchungsmaterial und werden konsiliarisch zur Beratung hinzugezogen. Insgesamt wurden weit über Patienten betreut bzw. Fälle bearbeitet Das Team Die im Labor beschäftigten Mitarbeiter/ -innen arbeiten rund um die Uhr, 24 Stunden, 7 Tage die Woche. Ärztlicherseits wird das Labor nachts und am Wochenende mit einem Rufdienst vertreten. Neben medizinisch-technischen Laborassistenten/ -innen (MTLA s) sind medizinische Fachangestellte und ein Humanbiologe im Labor tätig. In der Gerinnungsambulanz arbeiten drei ärztliche Kolleginnen, davon tragen zwei Kolleginnen die Bezeichnung Fachärztin für Transfusionsmedizin und die Zusatzbezeichnung Hämostaseologie. 95

96 Labormedizin & Krankenhaushygiene 2. Projekte Bereich Krankenhaushygiene 2.1. Übersicht Patienten und Mitarbeiter vor einer ungewollten Übertragung von Keimen zu schützen, ist eines der wichtigsten Ziele des Hygienemanagements. Pro Jahr infizieren sich rund 2,6 Millionen Europäer mit Keimen im Krankenhaus, etwa Patienten sterben an bakteriellen Infektionen. Wissenschaftler vom Europäischen Zentrum für Prävention und Kontrolle von Krankheiten (ECDC) nennen hierbei an erster Stelle die Pneumonie, gefolgt von Sepsis, Harnwegs- und Wundinfektionen (Cassini et al., 2016). Diese Zahlen umfassen alle Infektionen, die sich Patienten in Krankenhäusern zuziehen nicht nur die mit multiresistenten Keimen. Das Hygienemanagement hat in der Klinik bei Verwaltung und medizinischen Kollegen ein hohes Ansehen und wird intensiv unterstützt. Hygiene herunter gebrochen auf den einzelnen Arbeits- und Prozessschritt in der Klinik, stellt dennoch gelegentlich einen Störfaktor dar, da er die Kollegen vermeintlich hindert, schnell und effizient zu arbeiten. In diesem Spannungsfeld bewegt sich das Hygieneteam und überzeugt die am Patientenbett tätigen Kollegen immer wieder, warum Hygiene notwendig, sinnvoll und auch nicht umständlich ist. Surveillance und Qualitätssicherung sind neben der Arbeit im klinischen Alltag wesentliche Bausteine der Arbeit des Hygieneteams. Die Beteiligung an verschiedenen, freiwilligen und verpflichtenden Qualitätssicherungssystemen ist zeitlich umfangreich, ermöglicht aber eine Einschätzung, ob eine kritische Situation vorliegen könnte und damit ein frühzeitiges Agieren darauf um negativen Konsequenzen bzw. Schäden rechtzeitig vorzubeugen Wichtige Projekte Ausweitung der Arbeit in Qualitätszirkeln Viele Aufgaben im Bereich der Hygiene müssen fachbereichs- und berufsgruppenübergreifend geplant und umgesetzt werden. Bewährt hatte sich dabei die Arbeit in sogenannten Qualitätszirkeln, die sich regelmäßig, in der Regel monatlich, treffen. In kleinen Gruppen von bis zu 8 Mitarbeitern ist eine effiziente interdisziplinäre Arbeit möglich. Befunde können in diesen Arbeitsgruppen offen diskutiert, bewertet und Maßnahmen gemeinsam abgeleitet werden. Inzwischen haben sich verschiedene Zirkel gebildet. Die Arbeit wird protokolliert und ggf. an Abteilungsleiter kommuniziert. QZ allgemeine Stationen QZ IME QZ hygienebeauftragte Ärzte QZ hygienebeauftragte Pflegekräfte QZ ZSVA QZ Kardiotechnik/OP QZ Küche Internationales Ausbruchsgeschehen mit nicht-tuberkulösen Mykobakterien im Zusammenhang mit Temperaturregulierungsgeräten bei Herzoperationen Erstmals wurde aus Zürich berichtet, dass eine Infektion mit nicht-tuberkulösen Mykobakterien im Zusammenhang mit Temperaturregulierungsgeräten, sogenannten Heater Cooler Units (HCU s) gesehen werden musste, die bei Herzoperationen eingesetzt werden. Atypische Mykobakterien, die im Tankwasser dieser Kühlgeräte nachgewiesen wurden, waren auch Auslöser einer schweren Endocarditis lenta. Inzwischen wurde weltweit von etwa 100 Mycobacterium chimaera-infektionen berichtet, davon auch Patienten in der Kerckhoff-Klinik. Durch eine Kooperation mit dem Team aus Zürich wurde mit der Einleitung von umfangreichen Maßnahmen in Bad Nauheim begonnen, noch bevor die Behörden wie BfArM und RKI reagierten. Zielsetzung war, Patienten mit einer Infektion frühzeitig zu identifizieren und zu therapieren, aber auch Patienten künftig vor einer Infektion zu schützen. Zu den Maßnahmen zählte eine erweiterte Labordiagnostik für Patienten mit einer Endokarditis oder anderen Anzeichen einer unklaren chronischen Infektion bei Zustand nach Herzoperation. Zu den Maßnahmen zählte auch die Einleitung von sofortigen Baumaßnahmen im OP, um HCU s aus dem OP-Saal zu entfernen und außerhalb der OP s zu positionieren. Die vorhandenen HCU s wurden durch einen anderen Gerätetyp ersetzt, bei denen bedingt durch eine andere Konstruktion, von einem niedrigeren Infektionsrisiko ausgegangen wurde. Alle Geräte werden kontinuierlich umfangreichen Desinfektionsmaßnahmen unterzogen, die von der Hygiene kontrolliert und bewertet werden. 96

97 Labormedizin & Krankenhaushygiene Zertifizierung 2016 wurde der Bereich Hygienemanagement zertifiziert. Die Rückmeldungen der externen Auditorinnen waren durchweg positiv. Obwohl die Erstzertifizierung nach der DIN EN ISO 9001:2008 durchgeführt wurde, bestanden keine Bedenken für eine künftige Zertifizierung nach der DIN EN ISO 9001:2015. Hintergrund hierfür waren die umfangreichen Unterlagen, die für die Bereiche Risiko- und Wissensmanagement bereits vorhanden waren. Ausbildung von Hygienbeauftragten der Pflege Die Ausbildung von 22 Mitarbeitern aus der Pflege zu Hygienbeauftragten der Pflege mit insgesamt 40 Stunden wurde 2015/2016 abgeschlossen. Die Ausbildung von weiteren 25 Mitarbeitern wurde Ende 2016 begonnen und im Januar 2017 abgeschlossen. Die Ausbildung orientierte sich am Curriculum der Deutschen Gesellschaft für Krankenhaushygiene DGKH. Die Ausbildung wurde durch in- und externe Referenten umgesetzt. Ziel dieser Fortbildung ist die Vermittlung von praxisnaher Hygienekompetenz, damit die Hygienebeauftragten in der Pflege in die Lage versetzt werden, als Multiplikatoren und zur Unterstützung der in den jeweiligen Fachbereichen/Stationen tätigen Hygienefachkräfte fungieren können. Etablierung eines wöchentlichen Endokarditis-Boards Im Herbst 2016 nahm eine interdisziplinäre Arbeitsgruppe, bestehend aus Kardiologen, Herzchirurgen, Anästhesisten und Mikrobiologen ihre Arbeit auf, um Patienten mit einer Endokarditis optimal betreuen zu können. Anlass waren Studien, die gezeigt haben, dass durch solche Besprechungen die Morbidität und Mortalität von Endokarditis-Patienten gesenkt werden kann. Die ESC-Leitlinien zur Endokarditisbehandlung empfehlen dementsprechend die Bildung einer solchen interdisziplinären Arbeitsgruppe, die von der Hygiene organsiert wird. Patienten mit einer Endokarditis werden wöchentlich vorgestellt und das weitere therapeutische Vorgehen wird im Team abgesprochen. Die Ergebnisse werden systematisch erfasst, der patientenbezogene Protokollbogen wird als Bestandteil der Patientenakte hinterlegt. Das Team Das Hygieneteam der Kerckhoff-Klinik besteht aus 3 ärztlichen Kollegen mit der Zusatzweiterbildung Krankenhaushygiene 4 Hygienefachkräften 1 Hygiene-Ingenieur Im erweiterten Hygiene Team arbeiten zusätzlich mit 11 Hygienbeauftragte Ärzte 50 Hygienbeauftragte der Pflege Als externe Berater sind ein Facharzt für Krankenhaushygiene und Umweltmedizin sowie ein Facharzt für Mikrobiologie eingebunden. Publikationen Maneg D, Sponsel J, Müller I, Lohr B, Penders J, Madlener K, Hunfeld KP: Advantages and Limitations of Direct PCR Amplification of Bacterial 16S-rDNA from Resected Heart Tissue or Swabs Followed by Direct Sequencing for Diagnosing Infective Endocarditis: A Retrospective Analysis in the Routine Clinical Setting.. Biomed Res Int. 2016; 2016: doi: /2016/ Epub 2016 Mar 2 2. Herzberger P, Madlener K, Kramm T, Rieth A, Hunfeld KP: Bartonella quintana als seltener Erreger einer kulturnegativen Endokarditis. Der Mikrobiologe 26/1, S , S. Lange, M. Merz, K. Madlener: Performance Evaluation of a New INNOVANCE Heparin Assay for the Quantitative Determination of Both Unfractionated Heparin and Low-molecular-weight Heparin Using a Hybrid Calibration Curve. Clinical Chemistry, Vol. 62, No. 10, Supplement, 2016 A

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99 Diagnostische Radiologie 99

100 Diagnostische Radiologie Forschungsbericht der Abteilung Diagnostische Radiologie 2016 Prof. Dr. med. Georg Bachmann Prof. Dr. med. Georg Bachmann, Direktor der Abteilung Einleitung Im März 2016 wurde das neue CT Force (Firma Siemens) in Betrieb genommen, das als Dual-Source Multi-Detektor Spiral-CT mit zwei Strahlern und zwei Detektoren (jeweils 192 Zeilen) arbeitet und eine Detailauflösung von 0,3mm und eine Zeitauflösung von 66ms (für Herzuntersuchungen) bietet. Zugleich wird die Strahlendosis für den Patienten auf 1/5 und die Kontrastmittelmenge für Kontraststudien auf 1/3 bisheriger Systeme bei vergleichbaren Organuntersuchungen reduziert. Im Juli 2016 wurde dann das neue MRT Sykra (Firma Siemens) eingeweiht, das mit 3T eine doppelt so hohe Magnetfeldstärkte hat wie die meisten Vergleichssysteme. Die kompakte Bauweise des Magneten mit der großen Tunnelöffnung von 70cm reduziert aufkommende Platzangst erheblich. Das doppelt so hohe Nutzsignal bei 3T kann eingesetzt werden, um die Untersuchungsdauer zu verkürzen oder die Detailauflösung zu verbessern oder noch größere Körperabschnitte (bis zum ganzen Körper) zu untersuchen. 1. Wissenschaftliche Fragestellungen Somit stehen seit letztem Jahr ein neues CT und MRT im high-end Segment zur Verfügung, das nicht nur Patientenschonende Untersuchungen für klinische Fragestellungen in optimaler Qualität anbietet, sondern auch zahlreiche Forschungsvorhaben mit hohen Ansprüchen an die bildgebenden Verfahren unterstützt. Weitere Modalitäten der Abteilung sind das konventionelle Röntgen für die Intensiv- und Allgemeinstationen sowie das PET-CT für die Thoraxchirurgie. Für die vier Zentren der Kerckhoff-Klinik (Herz-, Lungen-, Rheuma- und Gefäßzentrum) bieten die drei Schnittbildverfahren (CT, MRT, PET-CT) zahlreiche Möglichkeiten für die Forschung, die in verschiedenen Arbeitskreisen auch genutzt werden und an anderer Stelle von den jeweiligen Arbeitsgruppen exakter beschrieben werden: 1.1. Untersuchungen des Herzens in CT und MRT werden von den Kollegen der Kardiologie selbst durchgeführt. Besondere Schwerpunkte sind: Stressuntersuchungen in der MRT zur Erfassung der Kontraktilität, Perfusion und Vitalität des Herzmuskels bei koronarer Herzerkrankung unter Einsatz eines Koronardilatators zur Ausschöpfung der koronaren Flussreserve. Einsatz der MRT bei Myokarditiden und Kardiomyopathien, um interstitielle Fibrosen und akute Entzündungen in ihrer Verteilung und Schwere zu erfassen. Mit dem sog. mapping, also dem pixelweise Berechnen und der farbkodierten Darstellung der T1- und T2-Werte steht mit dem neuen MRT-Gerät ein quantitatives Verfahren zur Texturanalyse des Myokard zu Verfügung. Mit verbesserter Detaillauflösung und Unterdrückung von Bewegungsartefakten (z.b. mit Navigatoren) kann auch das vergleichsweise dünne Myokard der Vorhöfe hinsichtlich ischämischer oder entzündlicher Prozesse untersucht werden, die für vorhofinduzierte Rhythmusstörungen verantwortlich sind. Hier beteiligen sich die Kardiologen und die Rhythmologen des Hauses bereits an den DECAAF-Studien. Mit der CT können jetzt die Koronararterien (und Bypässe) in wesentlich verbesserter Qualität mit ihren Hauptstämmen und Seitästen abgebildet werden, wodurch die diagnostische Genauigkeit im Nachweis oder Ausschluss von Koronarstenosen bei KHK weiter verbessert wird. Die Wandveränderungen in den Koronargefäßen, die zu Stenosen führen (Kalkplaques und Soft- Plaques) lassen sich exakter abklären. 100

101 Diagnostische Radiologie Ein Schwerpunkt im Herzzentrum liegt in der kathetergestützten Implantation von Aortenklappen (TAKI), wofür ein transapikaler Zugang durch die Herzspitze oder ein trans-femoraler Zugang über die Leiste möglich sind. Das CT nutzen die Kardiologen und Kardiochirungen im Heart-Team zu der Planung der TAKI, um eine exakte Passgenauigkeit der neuen Klappe (durch die CT-Untersuchung des Herzens) und die Möglichkeit des trans-femoralen Zuganges über die Leiste (durch das CT des Abdomens) zu erreichen Untersuchungen des Bewegungsapparates für die Rheumatologen eröffnen ebenfalls neue Möglichkeiten für die CT und MRT: Untersuchungen der ganzen Wirbelsäule (mit ISG) sind bereits häufige Fragestellungen in der klinischen Routine mittels CT und MRT. Ein weiterführendes Ziel ist die Ausweitung der MRT- Untersuchung auf den gesamten Körper, um die Verteilung von Entzündungen an der Wirbelsäule, den Gelenken und inneren Organen in einem Untersuchungsgang zu erfassen ( Ganzkörper-MRT ).^ Mit der Dual-energy CT können einzelne Gelenke und auch größere Körperabschnitte untersucht werden, um Uratkristallablagerungen bei Gichtpatienten direkt zu visualisieren. Die Dosisbelastung für den Patienten liegt bei Untersuchungen der Hände oder Füße bei ca. 0,3 msv so dass sogar Verlaufsuntersuchungen mittels CT sinnvoll sind, um die Auflösung der Uratkristalle unter Therapie zu bestätigen. Die Radiologische Abteilung unterstützt zahlreiche Multi-Center-Studien mit bildgebenden Verfahren. Die häufigste Frage betrifft hierbei den Einsatz von Biologica (z.b. TNF-α-Blocker) in der Therapie von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (Rheumatoide Arthritis, Ankylosierende Spondylitis) Untersuchungen der Lunge werden mit Schwerpunkt PET-CT und DE-CT bei Patienten mit Lungentumoren und CTEPH durchgeführt: Das PET-CT hat sein diagnostisches Alleinstellungsmerkmal in der Dignitätsbewertung von Lungentumoren und in der Bestimmung des Tumorstadiums bei gesicherten Lungenkarzinomen. Vor der Untersuchung wird dem Patienten das Nuklid 18F-FDG injiziert, ein mit dem Positronenstrahler 18F markiertes Zuckermolekül, das in stoffwechselaktive Tumorzellen (aktiv) aufgenommen und gespeichert wird. Durch Überlagerung der PET-Bilder mit den simultan aufgenommenen CT-Bildern gelingt eine additive Aussage zur anatomischen Struktur und biologischen Aktivität von Tumoren und deren Metastasen. Die Bilder werden in einer wöchentlichen Tumorkonferenz demonstriert, um anhand des PET-CT s die weitere Therapie festlegen zu können. Das Dual-Energy-CT eröffnet die Möglichkeit, neben den hoch auflösenden CT-Bildern (HRCT) und der Darstellung von kontrastunterstützten angiographischen Bildern (CTA) auch Aussagen zur Lungenperfusion an allen Punkten beider Lungen (3D-Perfusionsbilder) zu bekommen. Damit können mit der CT umfassende Information zur CTEPH vor und nach PEA gewonnen werden Untersuchungen der Gefäße sind mit der CT und MRT schonend und nicht invasiv möglich. Die Vorteile der MRT sind fehlende Strahlenbelastung, geringe KM-Menge (14-20ml) und fehlende Artefakte trotz Verkalkungen der Gefäßwände. Die Vorteile der CT liegen in der schnellen Durchführung der Messung, geringer Dosisbelastung (3-5mSv) und akzeptabler KM-Menge (50-60ml). Ein Schwerpunkt für das CT liegt in der Ausmessung von Aortenaneurysmen vor geplanter Implantation eines Aortenstents in die thorakale oder abdominelle Aorta (TEVAR bzw. EVAR). Für die Planung der Aortenstents wird meist eine Darstellung der gesamten Aorta und abgehenden Arterien mit hohem Binnenkontrast bei möglichst geringem KM-Verbrauch gefordert, die das CT Force zuverlässig leisten kann. 101

102 Diagnostische Radiologie 1.5. Erforschung kognitiver Störungen nach kardiologischen/kardiochirurgischen Eingriffen: In Zusammenarbeit mit den Neurologen aus Gießen, den Kardiologen sowie den Herzund Thoraxchirurgen der Kerckhoff-Klinik (Heart & Brain Research Group) konnte gezeigt werden, dass viele Eingriffe am Herzen und den großen Arterien mit kognitiven Störungen der Hirnfunktion, erhöhten Destruktionsmarkern im Blut (HSE, GFAP) und Mikroinfarkten im Gehirn (Diffusionswichtung im Hirn-MRT) einher gehen. Je nach Eingriff liegt die Rate der kognitiven Störungen bei 20-40% und die Rate an Mikroinfarkten bei 10-20%. Nur bei etwa der Hälfte der Patienten bilden sich die postoperativen kognitiven Störungen (auch als Durchgangssyndrom bezeichnet) wieder komplett zurück. Aktuelle Studien zu diesem Thema sind: NEOCARE-Studie: Erfassung von kognitiven Störungen und dessen Out-come bei Patienten nach PEA. Der Einsatz eines Gasbläschenfilters ( Bubble-trapp ) in der Herz-Lungenmaschine wird dabei mit untersucht. Die Studie soll in der ersten Hälfte 2017 mit der Rekrutierung von 100 Patienten abgeschlossen werden Reduce-TE-Studie: In dieser (von Biotronik unterstützten) Multi-Center-Studie sollen kognitive Störungen und Mikroinfarkte in der MRT im Rahmen von kathetergestützten Interventionen (hier: Pulmonalvenenisolation bei intermittierendem VHF) am linken Vorhof erfasst werden. Die Studie soll Anfang 2017 nach Rekrutierung von 125 Patienten abgeschlossen werden INCOGNITO-Studie (Increasing cognitive abilities to improve patient s daily living functions after heart surgery): Interessant ist die Frage, ob sich kognitive zerebrale Funktionsstörung nach Herz-OP durch ein gezieltes Hirntraining während der Rehabilitation zuverlässiger zurückbil den als bei Patienten ohne spezielle Intervention. In der geplanten Studie sollen zwei Gruppen zu je 50 Patienten gebildet werden, die per kognitiver Testung und MRT-Überwachung unter sucht werden. Die Studie wurde 2015 begonnen. 2. Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut am Tier-MRT Das Tier-MRT im Franz-Grödel-Institut wird von den einzelnen Abteilungen des Max-Planck-Instituts für zahlreiche Forschungsvorhaben genutzt, wobei die Radiologische Abteilung ihre Expertise in der Bildgebung im Tier-MRT zur Verfügung stellt (Dr. C. Müller und Prof. G. Bachmann). Das Tier-MRT wurde aktuell mit Kryospulen, starken Gradienten und Mehrkanalempfängern auf ein high-end level hochgerüstet und eröffnet damit neue Studienkonzepte an Kleintieren. Aktuelle Forschungsvorhaben am Tier-MRT betreffen: 1. Darstellung des Herzens von Mäusen, Teichmolchen und aktuell von Zebrafischchen, um die genetisch definierte Herzentwicklung und die Herzmuskelregeneration zu erforschen, 2. die Untersuchung der Lunge von Mäusen (Quantifizierung von Lungenemphysem und Lungenfibrose) 3. Erfassung von zerebralen Infarkten an der Ratte 102

103 Diagnostische Radiologie 103

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105 Gefäßzentrum Gefäßchirurgie & Angiologie 105

106 Gefäßchirurgie Forschungsbericht des Gefäßzentrums (Abt. Gefäßchirurgie & Angiologie) 2016 Dr. med. Simon Classen Dr. med. Simon Classen Direktor des Gefäßzentrums 1. Allgemeine Ausrichtung und Schwerpunkte Die Abteilung für Gefäßchirurgie und Angiologie im Rahmen des Harvey Gefäßzentrums zeigt einen sehr breiten vaskulären Versorgungsschwerpunkt. Insbesondere wird ein erhöhtes Augenmerk auf einen interdisziplinären Behandlungsansatz für die gefäßerkrankten Patienten gelegt. Im Harvey Gefäßzentrum werden in den täglichen Fallkonferenzen (Gefäßchirurgie, Angiologie, Anästhesie, Radiologie, Kardiologie) Patientenversorgungspfade festgelegt. Somit liegt es sehr nah neben klinischer Forschung, insbesondere den Aspekt der Versorgungs-Forschung in den Mittelpunkt zu rücken. Im klinischen Auftrag werden täglich sowohl in der KV Ambulanz als auch im Krankenhaus Diagnostik und Therapie auch unter den Gesichtspunkten Prävention durchgeführt. In den neu eingeführten interdisziplinären Fallkonferenzen mit dem Fachgebiet der Rheumatologie werden Grenzgebiete (Vaskulitis) zwischen den einzelnen Falldisziplinen im Sinne einer Schnittstellen Bearbeitung besprochen und auch hier Behandlungen empfohlen. Dies ist auch für die auswärtig behandelnden Ärzte eine mögliche Anlaufstelle. Die enge Zusammenarbeit zwischen unserem Thrombosezentrum und der Abteilung für Pulmonologie und Thoraxchirurgie zeigt auf dem Gebiet der Nachsorge den engen Versorgungsanspruch bei Patienten nach stattgehabter Lungenembolie. Die interdisziplinäre Klärung von Gerinnungsstörung mit der Abteilung für Hämostaseologie am Campus führt zu einer engen Verzahnung der Behandlungsprozesse. Aus den nachfolgenden Aufzählungen zeigt sich die Breite des Behandlungsspektrums. 2. Versorgungsschwerpunkte Prävention Messung der Gefäßwandstruktur (Intima-Media Dicke) Arterielle Perfusion Farbkodierte Duplexsonografie Knöchel-Armindex (ABI, FAD) Oszillografie Laufbandergometrie Transcutane Sauerstoffmessung Venöse Perfusion Farbkodierte Duplexsonografie Lichtreflexionsrheografie (LRR) Venöse Verschlussplethysmografie (VVP) Phlebodynamometrie Kompartmentdruckmessung 106

107 Gefäßchirurgie Mikrozirkulation Transkutane Sauerstoffmessung Kapillarmikroskopie Oxymetrische Messung des Sauerstoffverbrauch (O2C-Messungen) Kardiopulmonale Diagnostik Belastungs-EKG / Ergometrie / Laufbandergometrie Spirometrie: Lungenfunktionsprüfung Bildgebung mit Großgeräten Angiografie einschließlich CO2-Angiografie (in der kooperierenden Praxis) Phlebografien (in der kooperierenden Praxis) CT-Angiografie / MR-Angiografie CT-Phlebografie / MR-Phlebografie 24-Stunden-Blutdruckmessung 24-Stunden-EKG 3. Therapie Karotis (Halsgefäße) Operation von Stenosen und akuten Verschlüssen der hirnversorgenden Arterien Stentversorgung von Stenosen der hirnversorgenden Arterien Therapie des akuten Schlaganfalls in Kooperation mit der Neurologie (Stroke-Unit in Friedberg) Aorta (Große Schlagader im Bauch und Brustkorb) Operative Therapie thorakaler Aortenaneurysmen Endovaskuläre Therapie thorakaler Aortenaneurysmen Operative Therapie abdomineller Aortenaneurysmen Endovaskuläre Therapie abdomineller Aortenaneurysmen Endovaskuläre Therapie thorakoabdomineller Aortenaneurysmen (gefensterte oder verzweigte Aortenstentprothesen) Operative Therapie der Aortendissektion Endovaskuläre Therapie der Aortendissektion Viszeralarterien (Arterien des Darms), Nierenarterien Operative Therapie akuter und chronischer Verschlüsse der Viszeralarterien (Mesenterialischämie) Endovaskuläre Therapie akuter und chronischer Verschlüsse der Viszeralarterien (Mesenterialischämie) Operative Therapie von Nierenarterienstenose bzw. Verschlüssen Endovaskuläre Therapie von Nierenarterienstenose bzw. Verschlüssen Interventionelle und offene Behandlung von Aneurysmen der Viszeralarterien 107

108 Gefäßzentrum Periphere arterielle Gefäße Endovaskuläre Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK) an Armen und Beinen einschließlich der Aorta und der Unterschenkelarterien durch Ballondilatation, Stentplatzierung, Atherektomie und Fibrinolyse Operative Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit an Armen und Beinen einschließlich komplexer Bypasschirurgie im Bereich der Aorta, Becken-, Oberschenkel- und Unterschenkelarterien sowie lokaler Thrombendarterektomie Endovaskuläre Therapie des Diabetischen Fußsyndroms Operative Therapie des Diabetischen Fußsyndroms mit Rekonstruktion der Fußarterien Endovaskuläre Therapie akuter embolischer Verschlüsse (Aspirationsthrombektomie) Operative Therapie akuter embolischer Verschlüsse und arterieller Thrombosen Publikationen Perkutane endovaskuläre Therapie der infrainguinalen PAVK, Multicenter PSI-Registerstudie an 74 deutschen Gefäßzentren: Print: Behrendt, CA., Heidemann, F., Haustein, K. Classen, S. et al. Gefässchirurgie (2016) 21: 320. doi: /s z 2. PAD- Studie: Internationale Multicenter - ongoing Zur Erforschung der Effizient von DOAK Medikation( Rivaroxaban) nach peripherer Pevascularisation Vascular Outcomes study of ASA along with rivaroxaban in Endovascular or surgical limb Revascularization for peripheral artery ( An international, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial investigating the efficacy and safety of rivaroxaban to reduce the risk of major thrombotic vascular events in patients with symptomatic peripheral artery disease undergoing lower extremity revascularization procedures) 3. Grundlagenforschung mit dem MPI Bad Nauheim: GPCR expression in vascular cells: A comparative analysis on the single cell level (Single-cell profiling reveals heterogeneity and functional patterning of GPCR expression in the vascular system) 4. Zusammenarbeit mit der Abt. Rheumatologie PD. Dr. Neumann Signalmuster / Endothelzellisolation 5. Studie zur klinische Kontrolle von neuen antimicrobiellen Standards (zusammenarbeit mit O.Assadian - Univ. Huddersfield -UK und Kramer Universität Greifswald) Proposed phase 2/ step 2 in-vitro test on basis of EN for standardised testing of the wound antiseptics PVP-iodine, Chlorhexidine digluconate, Polihexanide and Octenidine dihydrochloride 6. Single Center Studie Bad Nauheim HGZ RCT Wundinfektion bei Leisteneingriffen: Vermeidung von WI durch Applikation von Microdacyn LSG / Hyperchlore Nacl Lsg. 108

109 Gefäßzentrum 109

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111 Anästhesiologie & Intensivmedizin 111

112 Anästhesiologie und Intensivmedizin Forschungsbericht der Abteilung Anästhesiologie & Intensivmedizin 2016 PD Dr. med. Matthias Arlt PD Dr. med. Matthias Arlt, Direktor der Abteilung 1. Versorgungsschwerpunkte Anästhesiologische Versorgung aller Patienten / Innen der Kerckhoff-Klinik Intensivmedizinische Versorgung (in enger Kooperation mit den chirurgischen / kardiologischen Kollegen) Postoperative Schmerztherapien Notfallversorgung (im interdisziplinären Crash-Team) Behandlung und Dokumentation komplexer Intensivmedizinischer Krankheitsfälle Differenzierte Beatmungstechniken Anlage passagerer transvenöser Schrittmacher Analgesierungs- und Sedierungsverfahren Differenzierte Therapien mit vasoaktiven Substanzen Anwendung extrakorporaler Ersatzverfahren bei akutem Organversagen (IABP, EKMO, Novalung, Kunstherztherapie, Hämofiltration, Kardioversion) Perioperative Versorgung der thoraxchirurgischen Patienten mit einem Periduralkatheter (PDK) zur postoperativen Schmerztherapie nach Thorakotomien. Bei Kontraindikationen des PDK verwenden wir als Alternative die sog. Patient Controlled Intravenous Analgesia (PCIA) Bereitstellung eines Anästhesie-Schmerzdienstes (24 Std., 365 Tage) zur postoperativen Nachsorge/Überwachung der PDK / PCIA-Systeme Mitwirkung der Abteilung an der interdisziplinär-standardisierten Schmerztherapie in der Kerckhoff-Klinik. 112

113 Anästhesiologie und Intensivmedizin Wie in den letzten Jahren ist die Abteilung in Forschungsprojekte der Abteilungen Kardiologie, Herzchirurgie und Thoraxchirurgie integriert: 2. Kooperationen in Forschungsprojekten Narkosen bei interventionellen Verfahren in der Kardiologie (perkutane Aortenklappenimplantationen. Ablationsverfahren bei Herzrhythmusstörungen sowie Implantationen von Herzschrittmacher- u. Defibrillator-Systemen). Narkosen bei thoraxchirurgischen Eingriffen (Lungenchirurgie), Mediastino- u. starre Bronchoskopien (unter Jet-Ventilation) einschließlich Narkosen zur chirurgischen Therapie der pulmonalen Hypertonie. Anwendung computergestützter Applikationssysteme im Rahmen der TIVA als Target- Controlled-Infusion ( TCI) und Analgosedierungsverfahren einschließlich der Wachsedierung (Conscious Sedation: angstfreier Patient bei erhaltenem Bewusstsein). Airway-Management: fiberoptisch gesicherte links- und rechtsgängige Doppellumentubus- Platzierungen in der Lungenchirurgie. Transösophageale Echokardiographie (TEE) vor und nach kardiochirurgischen Operationen. Medikamentöse Behandlung des schweren Herzversagens einschließlich der Anwendung der intraaortalen Ballongegenpulsation (IABP) und ventrikulärer Assist-Devices sowie die Therapie maligner Herzrhythmusstörungen vor, während und nach herzchirurgischen Operationen. 113

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115 Rehabilitationszentrum Rehabilitation & Psychokardiologie 115

116 Rehabilitation Forschungsbericht der Abteilung Rehabilitation 2016 Prof. Dr. med. Thomas Mengden Prof. Dr. med. Thomas Mengden Direktor der Abteilung Wissenschaftliche Projekte 1. Prä-Rehabilitation vor Bypass-Operation ein interdisziplinäres, sektorübergreifendes Pilotprojekt. Kardiochirurgie, Kardiologie, Rehabilitation Gefördert durch die Kerckhoff Stiftung, Deutsche Herzstiftung und Pitzer Stiftung 2. Sekundärprävention der KHK zwei Jahre nach stationärer kardiologischer Rehabilitation Ergebnisse einer deskriptiven Fragebogenanalyse Dissertationen Frau Steinmetz, Bad Nauheim. Prä-Rehabilitation vor Bypass-Operation ein interdisziplinäres, sektorübergreifendes Pilotprojekt. Kardiochirurgie, Kardiologie, Rehabilitation. Gefördert durch die Kerckhoff Stiftung, Deutsche Herzstiftung und Pitzer Stiftung 2. Frau Schönheider, Göttingen. Sekundärprävention der KHK zwei Jahre nach stationärer kardiologischer Rehabilitation Ergebnisse einer deskriptiven Fragebogenanalyse 3. Herr Schmidseder, Frankfurt. Der arteriovenöse Quotient des Augenhintergrunds in der kardiovaskulären Risikostratifikation. Beziehung zu PROCAM-Score, Pulswellenanalyse und karotidaler Intima-Media-Dicke Publikationen Stergiou GS, Parati G, Vlachopoulos C, Achimastos A, Andreadis E, Asmar R, Avolio A, Benetos A, Bilo G, Boubouchairopoulou N, Boutouyrie P, Castiglioni P, de la Sierra A, Dolan E, Head G, Imai Y, Kario K, Kollias A, Kotsis V, Manios E, McManus R, Mengden T, Mihailidou A, Myers M, Niiranen T, Ochoa JE, Ohkubo T, Omboni S, Padfield P, Palatini P, Papaioannou T, Protogerou A, Redon J, Verdecchia P, Wang J, Zanchetti A, Mancia G, O'Brien E. Methodology and technology for peripheral and central blood pressure and blood pressure variability measurement: current status and future directions - Position statement of the European Society of Hypertension Working Group on blood pressure monitoring and cardiovascular variability. J Hypertens Sep;34(9): doi: /HJH Tholl U, Lüders S, Bramlage P, Dechend R, Eckert S, Mengden T, Nürnberger J, Sanner B, Anlauf M The German Hypertension League (Deutsche Hochdruckliga) Quality Seal Protocol for blood pressure-measuring devices: 15-year experience and results from 105 devices for home blood pressure control. Blood Press Monit Aug;21(4): Beime B, Deutsch C, Gomez T, Zwingers T, Mengden T, Bramlage P.Validation protocols for blood pressure-measuring devices: status quo and development needs. Blood Press Monit Feb;21(1): Bjarnason-Wehrens, B., Steinmetz & Mengden, T Risikofaktoren & körperl. Aktivität älterer Patienten mit KHK 2 Jahre nach stationärer AHB in : Deutsche Zeitschrift für Sportmedizin. 5. Bjarnason-Wehrens, B., Steinmetz, C., Mengden, T. & Walther, Preoperative aerobic exercise training in patients scheduled for CABG: a feasibility 2016 in : Deutsche Zeitschrift für Sportmedizin. 6. ASSESSMENT OF SYSTOLIC AORTIC PRESSURE AND WAVE FORM CALIBRATION CRITICALLY DEPENDS ON THE ACCURATE DETERMINATION OF MEAN ARTERIAL PRESSURE: A CASE REPORT.Mengden, T.; Wassertheurer, S. Journal of Hypertension. 34:e360, September

117 Rehabilitation Vorträge 2016 DGK Tagung Mannheim 1. C. Walther, C. Steinmetz, H. Baumgarten, C. Borst, C. W. Hamm, T. Mengden, T. Walther (Bad Nauheim, Gießen) Impact of preoperative exercise training on cardiorespiratory fitness and quality of life in patients scheduled for coronary artery bypassgraft surgery: A prospectively randomized comparison 2. T. Mengden. Entlassmedikation nach der Akutversorgung und Reha: Überfordern wir die Patienten? ESC Kongress Rom 1. T. Mengden. Role of telemonitoring of home blood pressure values DGPR Tagung Frankfurt 1. C. Steinmetz, B. Bjarnason-Wehrens,T. Mengden. Risikofaktoren & körperliche Aktivität älterer Patienten mit KHK 2 Jahre nach stationärer AHB Jahrestagung Deutsche Hochdruckliga Berlin 1. T. Mengden (Bad Nauheim), S. Wassertheurer (Wien/AT) Assessment of systolic aortic pressure and wave form calibration critically depends on the accurate determination of mean arterial pressure a case report 2. T. Mengden (Bad Nauheim)Telemedizin, Blutdruckselbstmessung und Adhärenz 3. T. Mengden (Bad Nauheim) Eine seltene juvenile, refraktäre Hypertonieform mit Tachykardie und massiver autonomer Dysbalance 4. W. Sehnert. T. Mengden. Das T2-TARGET Register (Screening zur Anwendung der ambulanten 24-Stunden Blutdruckmessung bei Typ-2-Diabetikern 2-Jahres Follow-up 5. T. Mengden (Bad Nauheim Arrhythmie-Gefährdung des Hypertonie-Patienten. Was kann man präventiv tun? 6. T. Mengden (Bad Nauheim). Methodik der Blutdruckmessung in SPRINT und in der Praxis 117

118 Psychokardiologie Forschungsbericht der Abteilung Psychokardiologie 2016 Prof. Dr. Jochen Jordan / Fr. L. Peregrinova Prof. Dr. Jochen Jordan Direktor der Abteilung Forschungsprojekte 1. Das von der W.R. Pitzer Stiftung finanzierte Projekt zur Behandlung von Menschen nach multiplen Defischocks und posttraumatischer Belastungsstörung wurde 2016 ausgewertet. Es wurde eine Publikation geschrieben und eingereicht. 2. Die Auswertungen der Daten der Multicenter-Studie A Stepwise Psychotherapy Intervention for Reducing Risk in Coronary Artery Disease (SPIRR-CAD), an der die Abteilung maßgeblich beteiligt ist, wurde abgeschlossen und hierzu eine Publikation veröffentlicht. 3. Die Auswertungen der Daten der multizentrischen Studie MOOD_HF : Effects of selective serotonin re-uptake inhibition on MOrbidity, mortality and mood in Depressed Heart Failure patients (EudraCT-Nr ) wurde abgeschlossen und hierzu eine Publikation veröffentlicht. Publikationen Herrmann-Lingen, C., Beutel, M.E., Bosbach, A., Deter,.H.C, Fritzsche, K., Hellmich, M., Jordan, J., Jünger, J., Ladwig, K.H., Michal, M., Petrowski, K., Pieske, B., Ronel, J., Söllner, W., Stöhr, A., Weber, C., de Zwaan M, Albus, C,; SPIRR-CAD Study Group (2016). A Stepwise Psychotherapy Intervention for Reducing Risk in Coronary Artery Disease (SPIRR-CAD): Results of an Observer-Blinded, Multicenter, Randomized Trial in Depressed Patients With Coronary Artery Disease. 2. Peregrinova, L. Jordan, J. (2016 eingereicht und akzeptiert). Psychological indices in patients after multiple shocks with implantable cardioverter defibrillator (ICD) and psychotherapy. In: G. M. Manzoni, R. Proitetti, G. Pietrabissa, G. Castelnuovo (Hrsg.).Psychological, emotional, social and cognitive aspects implantable cardiac devices. Springer-Verlag. 3. Peregrinova, L., Jordan, J. (2016 eingereicht). Psychotherapy for posttraumatic stress disorders among cardiac patients after ICD shocks. Feasibility and implementation of a psychocardiological therapy manual in inpatient cardiac rehabilitation. Heart and Mind Journal. 118

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122 Heart & Brain Research Group Forschungsbericht der Heart & Brain Research Group 2016 Prof. Dr. med. Tibo Gerriets Prof. Dr. med. Tibo Gerriets Heart & Brain Research Group Klinische Studien Laufende Projekte: 1. NEOCARE-Studie Ziel: Erforschung neuroprotektiver Effekte, insbesondere in Bezug auf das neuropsychologische Outcome, durch die intraoperative Verwendung eines Gasbläschen-Filters während Pulmonaler Endarteriektomie. Stand: laufende Rekrutierung und Datenerhebung bis März Projektleitung: Prof. Dr. T. Gerriets (Neurologe), Dr. S. Guth (Thoraxchirurg), Dr. T. Kramm (Thoraxchirurg), J. El Shazly (Psychologin) Weitere Mitarbeiter und Kooperationspartner: Dr. M. Yenigün (Neurologe), Dr. M. Jünemann (Neurologe), Prof. Dr. G. Bachmann (Radiologe), M. Butz (Diplompsychologe) 2. INCOGNITO-Studie Ziel: Trainingsstudie zur frühzeitigen neuropsychologischen Intervention bei postoperativen kognitiven Defiziten nach herzchirurgischen Eingriffen. Stand: Laufende Rekrutierung und Datenerhebung bis Juli 2018 Projektleitung: Prof. Dr. T. Gerriets (Neurologe), M. Butz (Diplompsychologe), J. El Shazly (Psychologin), Dr. M. Jünemann (Neurologe), Dr. M. Yenigün (Neurologe), Prof. Dr. M. Schönburg (Herzchirurg) Kooperationspartner: Prof. Dr. G. Bachmann (Radiologe), Prof. Dr. T. Mengden (Rehabilitationsmedizin), Prof, Dr. A. Böning (Herzchirurg), Prof. Dr. G. Sammer (Psychologe) 3. COFAS 1000 Ziel: Erhebung kognitiver Fehlleistungseinschätzungen nach herzchirurgischen Eingriffen bei 1000 Patienten und ihren Angehörigen. Vergleich mehrerer herzchirurgischer Verfahren. Stand: Patientenrekrutierung und Datenerhebung Projektleitung: Prof. Dr. M. Schönburg (Herzchirurg), Prof. Dr. T. Gerriets (Neurologe), Dr. M. Yenigün (Neurologe), Dr. M. Jünemann (Neurologe), J. El Shazly (Psychologin) Weitere Mitarbeiter und Kooperationspartner: Prof. Dr. G. Bachmann (Radiologe), Prof. Dr. A. Böning (Herzchirurg) 4. InEAS Ziel: Inzidenz epileptischer Anfälle und Störungen der cerebrovaskulären Autoregulation nach offener Herzklappenchirurgie, eine EEG-Pilotstudie. Stand: Datenerhebungsphase Projektleitung: Dr. P. Schramm (Anästhesist, Neurologie), Prof. Dr. M. Schönburg (Herzchirurg), Prof. Dr. T. Gerriets (Neurologe), Dr. M. Jünemann (Neurologe) Weitere Mitarbeiter und Kooperationspartner: J. El Shazly (Psychologin), M. Butz (Diplompsychologe), Dr. M. Yenigün (Neurologe) 122

123 Heart & Brain Research Group 5. PICAS Ziel: Auftreten von Pseudohalluzinationen nach operativen Eingriffen am Herz- und Gefäßsystem mit und ohne Herz-Lungen-Maschine. Stand: Patientenrekrutierung und Datenerhebung Projektleitung: Sa-Ra Lie (Chirurgin), Prof. Dr. T. Gerriets (Neurologe), Prof. Dr. M. Schönburg (Herzchirurg), Dr. M. Jünemann (Neurologe) Projekte in Planung: 1. Psychosoziale und endokrine Faktoren der Tako Tsubo Kardiomyopathie- Reproduzierbarkeit erster Pilotstudienergebnisse Ziel: Konfirmatorische Multizenter-Studie zur Überprüfung erster Pilotstudienergebnisse über eine herabgesetzte Cortisol-Stressreaktion bei Patienten mit Tako Tsubo Kardiomyopathie. Stand: Multizentrische Projektplanung- Antragstellung Projektleitung: Prof. Dr. T. Gerriets (Neurologe) Weitere Mitarbeiter und Kooperationspartner: Dr. M. Jünemann (Neurologe), Dr. M. Yenigün (Neurologe), Prof. Dr. H. Möllmann (Kardiologe), Prof. Dr. H. Nef (Kardiologe), Prof. Dr. C. Hamm (Kardiologe), Prof. Dr. G. Sammer (Psychologe), Prof. Dr. Dr. J. Hennig (Psychologe), Prof. Dr. G. Bachmann (Radiologe) 2. Psychosoziale und endokrine Faktoren der Transienten Globalen Amnesie (TGA) Ziel: Erforschung der TGA hinsichtlich möglicher kausaler psychologischer Mechanismen. Konkret sollten prädisponierende Persönlichkeitsmerkmale identifiziert und Besonderheiten der individuellen Cortisol-Stressreaktion gemessen werden. Stand: Projektplanung Projektleitung: Prof. Dr. T. Gerriets (Neurologe), Dr. M. Jünemann, J. El Shazly (Psychologin) 3. Erhebung neuropsychologischer Daten nach TAVI Ziel: Erhebung neuropsychologischer Daten nach TAVI (Transcatheter Aortic Valve Implantation) und konventionellen Aortenklappen-Operationen. Vergleich TAVI und konventionelle Aortenklappen- Operationen. Stand: Projektplanung Projektleitung: Prof. Dr. M. Schönburg (Herzchirurg), Prof. Dr. T. Gerriets (Neurologe), Dr. M. Yenigün (Neurologe), Dr. M. Jünemann (Neurologe), J. El Shazly (Psychologin) Weitere Mitarbeiter und Kooperationspartner: Prof. Dr. G. Bachmann (Radiologe) 4. Neurophysiologische Korrelate postoperativer kognitiver Dysfunktion nach herzchirurgischen Operationen Ziel: Untersuchung postoperativ bedingter Veränderungen in der funktionellen Neurophysiologie bei herzchirurgischen POCD Patienten. Stand: Projektplanung Projektleitung: Prof. Dr. M. Schönburg (Herzchirurg), Prof. Dr. T. Gerriets (Neurologe), Dr. M. Yenigün (Neurologe), M. Butz, (Dipl. Psychologe), Dr. M. Jünemann (Neurologe), J. El Shazly (Psychologin) Weitere Mitarbeiter und Kooperationspartner: Prof. Dr. G. Bachmann (Radiologe) Publikationen Kastaun S, Lie SR, Yeniguen M, Schoenburg M, Gerriets T, Juenemann M. Pseudohallucinations After Cardiac Surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth Apr;30(2):

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126 Kerckhoff-Klinik Forschungsgesellschaft mbh Kerckhoff-Klinik Forschungsgesellschaft mbh Jahresbericht 2016 Prof. Dr. med. Veselin Mitrovic Geschäftsführer Medizinischer Direktor Dr. med. Wolfgang Ricken Prof. Dr. med. Veselin Mitrovic Mitarbeiter Abteilung Klinische Pharmakologie: Hr. Edis Gasanin (Assistenzarzt) Fr. Annerose Peil (Arzthelferin) Abteilung Rheumatologie: Fr. Dr. Ramona König (Studienärztin) * Fr. Christine Kendall (Study Nurse) * Fr. Susann Vogt (Study Nurse) ** Abteilung Kardiologie: Dr. Roland Klingenberg (Assistenzarzt) * ( ) Fr. Cornelia Kisselbach (Study Nurse) Fr. Heike Wagner, jetzt Strohschnitter (Study Nurse) Fr. Rita Michel (Study Nurse) Fr. Nicole Engelhardt (Study Nurse) Fr. Kornelia Speth (Study Nurse) * Fr. Yvonne Peter (Study Nurse) * Fortbildungsbetreuung: Frau Astrid Mexia ** Verwaltung: Fr. Swantje Corrigox (Finanzbuchhaltung) ( Sep. 2016) Fr. Petra Laudt (Finanzbuchhaltung) (seit ) Fr. Christina Reuschling (Sekretariat) Hr. Andreas Henn (Berater für Personal) * Hr. Frank Milchsack (Berater für Personal) * * Teilzeit ** freiberuflich Abteilung Elektrophysiologie: Fr. Christine Scheld (Study Nurse) Dr. Alexander Berkowitsch (Statistik) ** Abteilung Herzchirurgie: Fr. Nicole Engelhardt (Study Nurse) Fr. Rita Michel (Study Nurse) * Fr. Cornelia Kisselbach (Study Nurse) Fr. Margot Mayo (Study Nurse) 126

127 Kerckhoff-Klinik Forschungsgesellschaft mbh Die Kerckhoff-Klinik Forschungsgesellschaft mbh ist vor 16 Jahren als Tochtergesellschaft der Kerckhoff-Klinik GmbH gegründet worden. Seit 1. Juli 2012 ist Herr Dr. Wolfgang Ricken alleiniger Geschäftsführer der Gesellschaft. Herr Professor Dr. Veselin Mitrovic ist seit ihrer Gründung medizinischer Direktor der Kerckhoff-Klinik Forschungsgesellschaft mbh. Der Aufsichtsrat besteht aus fünf Mitgliedern, die vom Gesellschafter ernannt werden. Gegenstand der Forschungsgesellschaft mbh ist die Durchführung von Forschungsprojekten im Auftrag oder in Zusammenarbeit mit der Industrie sowie die Durchführung sogenannter Investigator-Initiated Studien. 1. Schwerpunkt der Tätigkeiten und wissenschaftliche Zielsetzungen Seit der Gründung des Unternehmens liegt der Schwerpunkt der Tätigkeiten primär in der Durchführung klinisch orientierter Studien, vorwiegend im Auftrag der im In- und Ausland tätigen Pharmaunternehmen und Gerätehersteller. Zur Durchführung der Forschungsprojekte, sowohl eigener Projekte (Investigator-Initiated Studies) als auch Projekte der Industrie, bedient sich die Forschungsgesellschaft sowohl ihrer eigenen Einrichtungen, wie zum Beispiel einer eigenen Hämodynamik Unit, als auch der Einrichtungen der Kerckhoff-Klinik. Die eigenen Forschungstätigkeiten sowie Studienaufträge industrieller Dritter werden in sechs Sparten: Klinische Pharmakologie, Kardiologie, Elektrophysiologie, Rheumatologie, Herzchirurgie und Sonstige (hauptsächlich Bearbeitung laborchemischer Fragestellungen) untergliedert. Voll- und Teilzeit beschäftige Ärzte und Study Nurses der einzelnen Sparten sind der obigen Aufstellung zu entnehmen. Im Jahr 2016 wurden insgesamt 133 Studien geführt, von denen 14 im Geschäftsjahr abgebrochen und 15 beendet wurden. Im Geschäftsjahr wurden zusätzlich 26 neue Forschungsprojekte akquiriert. Es gab 26 Amendments zu laufenden Studien. Insgesamt 107 Studien werden aktiv geführt (Tab. 1). Im Fokus der wissenschaftlichen Aktivitäten der Forschungsgesellschaft standen im Jahr 2016 wie auch in den vergangenen Jahren Forschungsprojekte im Zusammenhang mit der Funktionsdiagnostik und Therapie der verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen, vorwiegend die Entwicklung neuer pharmakologischer Therapiestrategien zur Behandlung von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Abb. 1) und koronarer Herzerkrankung sowie neue antithrombotische Substanzen bei Patienten mit Vorhofflimmern und akutem Koronarsyndrom. Weitere wissenschaftliche Schwerpunkte lagen im Bereich der Herzchirurgie und Rheumatologie. Wissenschaftliche Fragestellungen auf dem Gebiet der Herzschrittmacher- und AICD-Therapie wurden zum Teil in enger Kooperation mit der Herzchirurgie und den Industrieunternehmenbehandelt. Eine Vielzahl von Forschungsprojekten wird fortlaufend in enger Zusammenarbeit mit den verschiedenen Abteilungen der Kerckhoff-Klinik durchgeführt. Im Rahmen der Qualitätssicherung werden wie auch in den vorangegangenen Jahren gegenwärtig mehrere Registerstudien durchgeführt. 2. Publikationen Die Ergebnisse der wissenschaftlichen Arbeiten waren Gegenstand mehrerer Publikationen (siehe Anhang) und Vorträge auf nationaler und internationaler Ebene. Die Abbildungen 2, 3, und 4A+B veranschaulichen den Wirkmechanismus der in Abbildung 1 aufgeführten Substanzen und dienen der Illustration der Tätigkeitsfelder. 3. Fortbildungsveranstaltungen Neben der wissenschaftlichen Tätigkeit organisierte die Forschungsgesellschaft auch im Geschäftsjahr 2016 eine Vielzahl von Fortbildungsveranstaltungen sowohl intern für die klinisch tätigen Ärzte als auch für die externen niedergelassenen Hausärzte, Kardiologen und Internisten. Das Fortbildungsangebot ist dem Jahreskalender 2016 zu entnehmen (siehe Anhang). 4. Betreuung von Doktoranden und Medizinstudenten Auch in diesem Jahr war die Betreuung von Doktoranden (Tab. 2) ein Bestandteil der wissenschaftlichen Arbeit, vorwiegend des medizinischen Direktors der Forschungsgesellschaft. Im Fokus der Doktorarbeiten standen klinisch orientierte Themen, die von Medizinstudenten sowie internen und externen Assistenzärzten durchgeführt wurden. 127

128 Kerckhoff-Klinik Forschungsgesellschaft mbh Neben der Betreuung von Doktoranden wurde auch in diesem Jahr ein reichliches Ausbildungsprogramm für die Medizinstudenten der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main in Form des bedside teaching angeboten. Klinisch-pharmakologische Visiten fanden im Zusammenhang mit Hauptvorlesungen an der Johann Wolfgang Goethe-Universität zu den Themen Therapie der Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung und arterielle Hypertonie statt, die vom medizinischen Direktor der Forschungsgesellschaft abgehalten wurden. 5. Doktoranden 2016 (Prof. V. Mitrovic) 1. Dragutinovic, Ivana, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Promotion eingereicht 2. Sandu, Madalina, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Promotion in Arbeit 3. Tajdivand, Mitra, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Promotion in Arbeit 4. Gerhardt, Elena, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Promotion in Arbeit 5. Erdlen, Melina, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Promotion in Arbeit 6. Gasanin, Edis, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Promotion in Arbeit 7. Zarogiannis, Georgios, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Promotion in Arbeit 6. Publikationen 2016 (Prof. V. Mitrovic) 1. G. Magnani, R.P. Giugliano, C.T. Ruff, S.A. Murphy, F. Nordio, M. Metra, T. Moccetti, V. Mitrovic, M.Shi, M. Mercuri, E.M. Antman, E. Braunwald. Efficacy and safety of edoxaban compared with warfarin in patients with arterial fibrillation and heart failure: insights from ENGAGE AF- TIMI 48: Edoxaban inpatients with heart Failure. Eur J Heart Fail Sep; 18(9): doi: /ejhf.595. Epub 2016 Jun J.R. Teerlink, G.M. Felker, J.J.V. Mc Murray, S.D. Solomon, K.F.Adams Jr, J.G.F. Cleland, J.A. Ezekowitz, A.Goudev, P. Macdonald, M. Metra, V. Mitrovic, P. Ponikowski, P. Serpytis, J. Spinar, J. Tomcsányi, H.J. Vandekerckhove, A. A. Voors, M. L. Monsalvo, J. Johnston, F. I. Malik, N. Honarpour, for the COSMIC-HF Invesitgators. Chronic Oral Study of Myosin Activation to Increase Contractility in Heart Failure (COSMIC-HF): a phase 2, pharmacokinetic, randomized, placebo-controlled trial. Lancet 2016; 388: T.B. Dschietzig, R. Klüsener, F. Boschann, J. Ruppert, F.P. Armbruster, A. Meinitzer, D. Bankovic, V. Mitrovic, C. Melzer. Plasma Zonulin and its Association with Kidney Function, Severity of Heart Failure, and Metabolic Inflammation. Clin Lab. 2016; 62: Hotlines V. Mitrovic. Positive hemodynamic effects of CXL-1427, a novel nitroxyl prodrug in advanced heart failure patients. Late Breaking Trials I: Focus on acute heart failure. Special session during 3rd World Congress on Acute Heart Failure, May 21, 2016, Florence, Italy 8. Abstracts A. Rieth, M.J. Richter, H. Gall, W. Seeger, A. Ghofrani, V. Mitrovic, C.W. Hamm. Prognostic Relevance of Pulmonary Hemodynamic Response to Exercise in Patients with Chronic Left Heart Failure. 82. Jahrestagung der DGK, Mannheim ( ), Postervortrag Herzinsuffizienz: Biomarker/Prognose, , P1734 (4) 128

129 Omecamtiv Kerckhoff-Klinik Forschungsgesellschaft mbh Abb. 1: Neue Hoffnungsträger New drugs on the horizon Myosine Activator (Omecamptiv Mecarbil) HNO Prodrugs (CXL-1427) sgc-modulators (Cinaciguat, Riociguat ) Vasoactive Peptid (Relaxin) New Natriuretic Peptides (Ularitide, Nesiritide, CD-NP) LCZ 696 (ARNi) Na + -K + Inh. +SERCA-Activators (Istaroxime) MRA (TRC 4185) Aldosterone Syntase Inhibitors (LCI, FAD 286) Abb. 2: Novel vasoactive and inotropic drugs in ADHF Novel vasoactive and inotropic drugs in ADHF Omecamtiv mecarbil HNO (Nitroxyl) Prodrugs Ularitide Cinaciguant Relaxin HNO Prodrugs 1 st Generation: CXL nd Generation: CXL-1427 Substantial Load Reduction Moderate Inotropy Substantial Lusitropy Abb. 3: Wirkmechanismus von Nitroxyl HNO Enhances Myocardial Contractility and Relaxation via Unique Mechanisms Cardiomyocyte HNO enhances RyR activity Open probability of RyR increased Molecular target(s) to be determined HNO enhances SERCa activity Formation of disulfide bonds between Phospholamban monomers S-glutathiolation of SERCa at cysteine HNO enhances myofilament Ca² + sensitivity Formation of disulfide bonds in Actin, Myosin light chain, and Tropomyosin Adapted from Tochchetti, et. al., Antioxid Redox Signal How Does a Myosin Activator Work? The Chemical and Mechanical Cycles are Linked The Actin Myosin Cycle Omecamtiv mecarbil Increases Weak to Strong Binding Transition Rate Myosin S1 Domain Actin Omecamtiv mecarbil increases the number of independent force generators (myosin heads) interacting with the actin filament More hands pulling on the rope Malik FI, et al. Science

130 Kerckhoff-Klinik Forschungsgesellschaft mbh Veranstaltungsübersicht 2016 Veranstaltungsort: Rehabilitationszentrum der Kerckhoff-Klinik, Kristallsaal Ludwigstraße Bad Nauheim, wenn nicht anders angegeben. Veranstalter: Kerckhoff-Klinik Forschungsgesellschaft mbh Küchlerstr Bad Nauheim FEBRUAR Mittwoch, 10. Februar 2016, Uhr KARDIOLOGIE / HERZCHIRURGIE / THORAXCHIRURGIE / RHEUMATOLOGIE / GEFÄSSCHIRURGIE Thema: Besondere Fälle aus der Kerckhoff-Klinik Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. T. Walther, Prof. Dr. C. Hamm, Dr. C. Liebetrau MÄRZ Mittwoch, 9. März 2016, Uhr KARDIOLOGIE Thema: Behandlung von Vorhofflimmern-Update 2016 Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. C. Hamm, Dr. M. Kuniss, Prof. Dr. T. Neumann Donnerstag, 10. März Samstag, 12. März 2016, ganztägig RHEUMATOLOGIE 3. SSc Masterclass - Thema Systemic Sclerosis (SSc) interactive Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. med. Ulf Müller-Ladner APRIL Mittwoch, 20. April 2016, Uhr KARDIOLOGIE / HERZCHIRURGIE / REHABILITATION Thema: Koronare Herzerkrankung Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. T. Walther, Prof. Dr. C. Hamm, Prof. Dr. T. Mengden MAI Mittwoch, 11. Mai 2016, Uhr RHEUMATOLOGIE Thema: 12. Frühlingssymposium 2016 Muskeln nicht nur Myositis Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. U. Müller-Ladner Mittwoch, 18. Mai 2016, Uhr GEFÄSSZENTRUM Thema: Medizinhistorie Bad Nauheim vom Salz zum MPI (mit Führung) Wissenschaftliche Leitung: Dr. K. Kainer JUNI Samstag, 18. Juni 2016, ganztägig KARDIOLOGIE / HERZCHIRURGIE 15. Herzinsuffizienz-Symposium Thema: Herzinsuffizienz 2016 aktuelle Strategien und neue Herausforderungen Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. C. Hamm, Dr. A. Rieth, Prof. Dr. V. Mitrovic, Prof. Dr. T. Walther 130

131 Kerckhoff-Klinik Forschungsgesellschaft mbh JULI Mittwoch, 6. Juli 2016, Uhr GEFÄSSZENTRUM Thema: Gefäßchirurgie im Alter Handlungsempfehlungen für die Praxis Wissenschaftliche Leitung: Dr. C. Classen, Dr. K. Kainer SEPTEMBER Donnerstag, 8. Sep Freitag, 9. Sep KARDIOLOGIE 27. Symposium und Seminar für angewandte PCI Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. C. Hamm, Prof. Dr. H. Nef, Dr. C. Liebetrau, Prof. V. Schächinger OKTOBER Mittwoch, 12. Oktober 2016, Uhr HERZCHIRURGIE / KARDIOLOGIE Thema: Klappeninterventionen Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. T. Walther, Prof. Dr. C. Hamm, PD Dr. C. Walther, Dr. W.-K. Kim NOVEMBER Mittwoch, 23. November 2016, Uhr KARDIOLOGIE / HERZCHIRURGIE / PNEUMOLOGIE / THORAXCHIRURGIE / ANGIOLOGIE / GEFÄSSCHI- RURGIE / RHEUMATOLOGIE / REHABILITATION Thema: Kerckhoff-Update 2016 Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. C. Hamm, Prof. Dr. T. Walther, Prof. Dr. H.-A. Ghofrani, Prof. Dr. E. Mayer, Dr. S. Classen, Prof. Dr. U. Müller-Ladner, Prof. Dr. T. Mengden DEZEMBER Mittwoch, 14. Dezember 2016, Uhr KARDIOLOGIE Thema: EKG für Könner Teil III Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. C. Hamm, Dr. M. Kuniss, PD Dr. J. Sperzel, Prof. Dr. T. Neumann 131