Soliris jetzt als einzige Komplement-basierte Therapie und neue Behandlungsstrategie zugelassen

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1 DGN Satelliten-Symposium Alexion Pharma Germany Generalisierte therapierefraktäre Myasthenia gravis: Soliris jetzt als einzige Komplement-basierte Therapie und neue Behandlungsstrategie zugelassen Leipzig (22. September 2017) Die Myasthenia gravis ist eine chronische, neuromuskuläre Autoimmunerkrankung, die durch unterschiedlich ausgeprägte, belastungsabhängige Schwäche der quergestreiften Muskulatur mit variablem Verlauf und variabler Prognose gekennzeichnet ist. Eine Untergruppe von rund 10 % bis 15 % der Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis sind therapierefraktär und sprechen auch auf erweiterte Therapieansätze nicht an. Dies geht mit einer hohen Morbidität und Mortalität einher.1-3 Therapeutische Standards für diese Patienten gibt es nicht, die meisten Zweitlinienmedikamente sind nicht für die Behandlung der generalisierten therapierefraktären Myasthenia gravis zugelassen. Mit dem gegen den Komplementfaktor C5 gerichteten monoklonalen Antikörper Soliris (Eculizumab) steht erwachsenen Patienten mit Acetylcholinrezeptor(AChR)-Antikörper-positiver, generalisierter therapierefraktärer Myasthenia gravis nun eine neue, evidenzbasierte Therapieoption zur Verfügung.4 Im Rahmen des DGN-Kongresses berichteten Experten unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Andreas Meisel, Berlin, in einem von Alexion unterstützen Satelliten-Symposium über neue Erkenntnisse bei Patienten mit generalisierter therapierefraktärer Myasthenia gravis. 1 / 8

2 Eculizumab greift als terminaler Komplementinhibitor direkt am Effektormechanismus an Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, die klinisch mit belastungsabhängiger Muskelschwäche einhergeht und zu einer deutlichen Beeinträchtigung im Alltag und in der Lebensqualität führt.5 Initial manifestieren sich die Symptome häufig nur okulär mit einer Schwäche der Augen- und Lidmuskulatur. In 80 % bis 90 % der Fälle kommt es innerhalb der ersten zwei Jahre zu einer Generalisierung der Erkrankung mit Beteiligung der Kopf-, Hals-, Rumpf-, Extremitäten- und Atemwegsmuskulatur.6 Dies kann bis hin zu lebensbedrohlichen myasthenen Krisen mit Ateminsuffizienz und Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Betreuung führen. Pathophysiologischer Hintergrund sei die Bildung von Autoantikörper gegen unter-schiedliche Proteine der neuromuskulären Endplatte, insbesondere Autoantikörper gegen AChR (85 %), aber auch Autoantikörper gegen muskelspezifische Rezeptor-Kinase (MuSK), Low density lipoprotein receptor-related protein 4 (LRP4), und andere, erklärte PD Dr. Christiane Schneider-Gold, Bochum.6 Die AChR-Antikörper beeinträchtigen durch ihre Bindung an die postsynaptischen, nikotinergen AChR die neuromuskuläre Erregungsübertragung nur zu einem geringen Teil. Die wesentlichen Pathomechanismen seien die Quervernetzung der AChR, die zu ihrer Internalisierung und damit zur Reduktion der Rezeptorendichte führen würden, sowie die chronische Komplementaktivierung mit Bildung eines Membranangriffkomplexes, der eine Lyse der postsynaptischen Membran verursache, betonte Schneider-Gold.7, 8 Hier greift Eculizumab direkt am Effektor an: Durch seine hoch affine Bindung an den Komplementfaktor C5 verhindert der monoklonale Antikörper Eculizumab dessen Spaltung in die Fragmente C5a und C5b. Durch diesen Mechanismus wird die terminale Komplementkaskade mit der Bildung des Membranangriffkomplexes 2 / 8

3 blockiert und die lytische Zerstörung an der postsynaptischen Membran verhindert. Mit seinem neuen Wirkansatz direkt am Effektor könne Eculizumab als erste und einzige Komplement-basierte Therapie vielversprechende Erfolge bringen, so Schneider-Gold. Refraktäre Pat ienten haben ein erhöhtes Risiko für Exazerbat ionen, Krisen und Klinikaufenthalte Rund 10 % bis 15 % der Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis sind therapierefraktär:1-3 Sie sprechen auf die Standardtherapie bestehend aus symptomatischer, chirurgischer und immuninterventioneller Behandlung nur unzureichend an oder weisen Kontraindikationen gegen die Therapie auf. Therapierefraktäre Patienten hätten ein höheres Risiko für Exazerbationen und myasthene Krisen mit Notwendigkeit einer Eskalationstherapie sowie für Aufenthalte im Krankenhaus und intensivmedizinische Behandlungen, sagte Meisel. Eine Schärfung der Definition der generalisierten therapierefraktären Myasthenia gravis, die national wie international nicht vorliege, sei essenziell, betonte Meisel, insbesondere da ein hoher ungedeckter Bedarf in der Behandlung dieser seltenen Erkrankung besteht: aktuell existiert kein einheitlicher Behandlungs-algorithmus und nur wenige der derzeit eingesetzten, steroidsparenden Immunsuppressiva sind zur Behandlung der generalisierten therapierefraktären Myasthenia gravis zugelassen. Mit Eculizumab als evidenzbasierte Therapie stünde nun eine gute und zugelassene Behandlungsoption für die AChR-Antikörper-positive, generalisierte therapierefraktäre Myastenia gravis zur Verfügung, so Meisel.9 Soliris : gutes Sicherheitsprofil bei klinisch signifikanter Verbesserung innerhalb der ersten sechs Wochen Bereits seit Jahren wird der Komplementinhibitor Eculizumab erfolgreich eingesetzt zur Behandlung des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms (ahus) und der paroxysmalen, 3 / 8

4 nächtlichen Hämoglobinurie (PNH), bei denen die unkontrollierte Komplementaktivierung eine zentrale Rolle in der Pathogenese spielt. Nun wurde Soliris im August 2017 auch für erwachsene Patienten mit AChR-Antikörper-positiver, generalisierter therapierefraktärer Myasthenia gravis zugelassen. Gute Sicherheitsdaten lägen durch Erfahrungen in der Behandlung mit ahus und PNH bereits vor, betonte Prof. Dr. Benedikt Schoser, München. Wie bei jeder immunsuppressiven Therapie sei ein besonderes Augenmerk auf den Impfstatus zu richten. So ist auch vor dem Behandlungsstart mit Eculizumab die Impfung gemäß den nationalen Impfempfehlungen insbesondere gegen Meningokokken (Serogruppen A, C, Y, W135 und B) eine Voraussetzung, da aufgrund seines Wirkmechanismus Eculizumab ein Infektionsrisiko insbesondere mit bekapselten Bakterien birgt. Wenn aus klinischen Gründen ein sofortiger Therapiebeginn erforderlich ist, kann die Zeit bis zum Impfschutz mit einer adäquaten Antibiotikaprophylaxe überbrückt werden. In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (REGAIN) wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Soliris (Eculizumab) bei erwachsenen Patienten mit AChR-Antikörper-positiver, generalisierter therapierefraktärer Myasthenia gravis untersucht. Die Studie wird voraussichtlich im Oktober 2017 veröffentlicht. Die vorläufigen Ergebnisse10 seien ermutigend, so Schoser: Dreimal mehr Patienten, die mit Soliris behandelt wurden, hätten eine klinisch signifikante Verbesserung der Muskelkraft und des Aktivitätsniveaus erreicht. Des Weiteren hätten die Patienten in der Soliris -Gruppe eine zehnmal höhere Chance, in den Myasthenia gravis-spezifischen Scores besser abzuschneiden als die Patienten der Placebo- Gruppe. Von besonderem Interesse sei, dass man die Verbesserungen bereits innerhalb der ersten zwei Wochen feststellen könne und diese für die Dauer der Erhaltungstherapie anhielten, betonte Schoser. Dies ist vor dem Hintergrund zu sehen, dass ein Problem der derzeit bei der generalisierten therapierefraktären Myasthenia gravis eingesetzten, steroidsparenden Immun-suppressiva 4 / 8

5 ihr später Wirkeintritt erst nach 6 bis 18 Monaten ist.9 Eculizumab zeige ein günstiges Sicherheitsprofil, berichtete Schoser weiter: Im Allgemeinen wurde die Therapie gut vertragen. Die aufgetretenen Nebenwirkungen waren insbesondere Kopf-schmerzen, respiratorische Infekte, Nasopharyngitis und Nausea. Diese traten in der Placebo- Gruppe mit einer vergleichbaren Häufigkeit auf. Eine Meningokokkeninfektion wurde nicht beobachtet. Von Eculizumab als neu zugelassener Behandlungsstrategie können erwachsene Patienten mit AChR-Antikörper-positiver, generalisierter therapierefraktärer Myasthenia gravis sehr profitieren, so das Fazit von Meisel. Referenzen 1. Silvestri N et al. Treatment-refractory myasthenia gravis. J Clin Neuromuscul Dis. 2014; 15: Howard J et al. Targeting the complement system in refractory myasthenia gravis. Suplement to Neurology Reviews. Februar Sanders DB et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology 2016; 87: Howard J et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of eculizumab in patients with refractory generalized myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2013; 48: Silvestri N et al. Myasthenia gravis. Semin Neurol 2012; 32: Melzer N et al. Clinical features, pathogenesis, and treatment 5 / 8

6 of myasthenia gravis: a supplement to the guidelines of the German Neurological Society. J Neurol 2016; 263: Sathasivam S et al. Diagnosis and management of myasthenia gravis. Progress in Neurology and Psychiatry Kusner L et al. Targeting therapy to the neuromuscular junction: proof of concept. Muscle Nerve 2014; 49: Meisel A et al. Neue Erkenntnisse bei Patienten mit therpaierefraktärer Myasthenia gravis. DGN Kongress 2017, Leipzig, Satelliten-Symposium. 10. Howard J et al. Efficacy of eculizumab is maintained beyond 26 weeks in patients with AChR+ refractory generalized myasthenia gravis. Posterpresentation at the 64th Annual Meeting of the American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine, Phoenix, USA.Poster # Soliris 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Eculizumab. Zusammensetzung: Eine Durchstechflasche mit 30 ml enthält 300 mg Eculizumab (10 mg/ml). Sonstige Bestandteile: Natriumphosphat monobasisch, Natriumphosphat dibasisch, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiet: Behandlung von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit Paroxysmaler Nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (ahus). Behandlung von Erwachsenen mit refraktärer generalisierter Myasthenia gravis (gmg) bei Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper positiven Patienten. 6 / 8

7 Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Eculizumab, murine Proteine oder sonstige Bestandteile. Nicht ausgeheilte Infektion mit Neisseria meningitidis. Fehlender aktueller Impfschutz gegen Neisseria meningitidis (es sei denn, die Patienten erhalten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis zwei Wochen nach der Impfung). Nebenwirkungen: Sehr häufig ( 1/10): Kopfschmerzen. Häufig ( 1/100,<1/10): Pneu-monie, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Lippen-herpes, Leukopenie, Anämie, Insomie, Schwindelgefühl, Dysgeusie, Tremor, Hypertonie, Husten, oropharyngale Schmerzen, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in Extremitäten, Fieber, Schüttelfrost, Fatigue, grippeähnliche Erkrankung. Gelegentlich ( 1/1.000, <1/100): Meningokokken-Infektion, Sepsis, septischer Schock, Peritonitis, Infektion der unteren Atemwege, Pilzinfektion, Virusinfektion, Bronchitis, Abszess, Zellulitis, Influenza, gastrointestinale Infektion, Zystitis, Infektion, Sinusitis, Zahninfektion, Thrombozytopenie, Lymphopenie, anaphylaktische Reaktion, Hypersensitivität, Appetitverlust, Depression, Angst, Stimmungsschwankungen, Parästhesie, verschwommenes Sehen, Tinnitus, Ver-tigo, Palpitation, akzelerierte Hypertonie, Hypotonie, Hitzewallungen, Venenerkrankung, Dyspnoe, Nasenbluten, Rachenreizung, verstopfte Nase, Rhinorrhoe, Obstipation, Dys-pepsie, abdominales Spannungsgefühl, Urtikaria, Erythem, Petechien, Hyperhidrose, trockene Haut, Muskelspasmen, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Nacken-schmerzen, Gelenkschwellung, Nierenfunktionsstörung, Dysurie, Spontanerektion, Men-struationsstörungen, Ödeme, Thorax-Beschwerden, Asthenie, Schmerzen im Brustraum, Schmerzen an der Infusionsstelle, Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Amino-transferase erhöht, γ-glutamyltransferase erhöht, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Infusionsbedingte Reaktion. Selten ( 1/10.000, <1/1.000): Aspergillus- Infektion, bakterielle Arthritis, Gonokokken-Infektion des Urogenitaltrakts, Haemophilus-influenza-Infektion, Impetigo, 7 / 8

8 Zahnfleischentzündung, Malignes Melanom, Myelo-dysplastisches Syndrom, Hämolyse, abnormer Gerinnungsfaktor, Erythrozyten- Agglutination, Koagulopathie, Morbus Basedow, abnorme Träume, Schlafstörungen, Syn-kope, Bindehautreizung, Hämatom, Gastroösophageale Refluxkrankheit, schmerzendes Zahnfleisch, Ikterus, Dermatitis, Depigmentierung der Haut, Trismus, Hämaturie, Extra-vasat, Parästhesie an der Infusionsstelle, Wärmegefühl, Coombs-Test positiv. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit: siehe veröffentlichte Fachinformation. Verschreibungspflichtig/ Rezept- und apothekenpflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Alexion Europe SAS, 1-15, avenue Edouard Belin, Rueil-Malmaison, Frankreich. Stand der Information: August 2017 Quelle: Alexion Pharma Germany, (tb). 8 / 8