Therapie der Keratokonjunktivitis sicca mit Augentropfen aus autologem Serum. Ergebnisse von 205 Patienten aus der Erlanger Sicca-Sprechstunde
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1 Aus der Universitäts-Augenklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Professor Dr. Med. Friedrich E. Kruse Therapie der Keratokonjunktivitis sicca mit Augentropfen aus autologem Serum Ergebnisse von 205 Patienten aus der Erlanger Sicca-Sprechstunde Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich Alexander Universität Erlangen Nürnberg vorgelegt von: Elvira Maria Herold
2 Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h. c. Jürgen Schüttler Referent: Prof. Dr. C. Cursiefen Korreferent: Priv.-Doz. Dr. B. Bachmann Tag der mündlichen Prüfung: 20. Dezember 2012
3 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Das trockene Auge (Dry Eye) Das Tränensystem Pathogenese der Keratokonjunktivitis sicca Ziele der eigenen Studie Patienten und Methoden Patienten mit Sicca-Syndrom Untersuchung während der Sicca-Sprechstunde Anamnese Ophthalmologische Untersuchung Spaltlampenuntersuchung Luneau-Test Tränensekretionstest nach Jones Erhebung des individuellen Beschwerdegrades mittels standardisiertem Fragebogen (OSDI-Score) Augentropfen aus autologem Serum (AS) Eigenblutspende Herstellung von Augentropfen aus autologem Serum Datenerfassung und Statistik Ergebnisse Biographische Daten Anamnestische Daten Medikamentenanamnese Augenanamnese Vergleich von subjektiven und objektiven Parametern vor und nach Therapie mit autologem Serum vs. konventioneller Therapie Diskussion Wirkung von autologem Serum auf die Augenoberfläche Vergleich Ergebnisse der eigenen Studie mit Ergebnissen aus der Literatur Offene Fragen in Standardisierung, Konzentration und Applikationsdauer der Augentropfen aus autologem Serum Schlussfolgerungen Seite 3 von 67
4 Inhaltsverzeichnis 5 Zusammenfassung Problematik Patienten und Methoden Ergebnisse Schlussfolgerung Abstract Complex of problems Patients and methods Results Conclusion Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Danksagung Lebenslauf... Fehler! Textmarke nicht definiert. Seite 4 von 67
5 Einleitung 1 Einleitung 1.1 Das trockene Auge (Dry Eye) Die Definition der Dry Eye Workshop Study Group (DEWS Steering Committee) von 2007 lautet: Das trockene Auge ist eine multifaktorielle Störung von Tränenfilm und Augenoberfläche, welche mit physisch-psychischem Unbehagen oder visueller Beeinträchtigung einhergeht. Inflammatorische Prozesse und ein hyperosmolarer Tränenfilm sind wichtige Faktoren, die mit diesem Krankheitsbild assoziiert werden. (2, 26) Die durch ein trockenes Auge verursachten Beschwerden gehören zu den häufigsten Gründen für einen Augenarztbesuch in Deutschland. (33) Der Begriff Keratokonjunktivitis sicca bezeichnet eine Augenoberflächenerkrankung, welche mit typischen Symptomen wie Fremdkörpergefühl, Lichtempfindlichkeit, Juckreiz, brennenden Schmerzen und Druckgefühl einhergeht. Außerdem werden oft eine Visusminderung, gerötete Augen, Epiphora (Tränenträufeln) und das Gefühl des trockenen Auges beobachtet. Bei verminderter Tränenproduktion treten die Beschwerden bevorzugt morgens auf. Liegt das Problem in der vermehrten Verdunstung der Tränenflüssigkeit werden die Symptome häufiger abends beklagt. Patienten mit trockenen Augen haben häufig einen hohen subjektiven Leidensdruck. Sie sind in ihrer Lebensqualität und Leistungsfähigkeit stark eingeschränkt. In der klinischen Praxis ist die Schwere des Krankheitsbildes oft schwierig zu beurteilen. Manche Patienten klagen über einen ausgeprägten okulären Dyskomfort und weisen nur geringe objektive Zeichen einer Keratokonjunktivitis sicca auf, andere stellen sich mit ausgeprägten objektiven visusbedrohenden okulären Veränderungen vor, haben jedoch nur geringe Beschwerden. (26) Die Prävalenz der Keratokonjunktivitis sicca liegt bei ca. 10% und steigt mit zunehmendem Alter an, wobei jedoch alle Altersgruppen, insbesondere auch Kinder betroffen sein können. Häufige Ursachen des Tränenmangelsyndroms sind Seite 5 von 67
6 Einleitung Erkrankungen der Lider und der Augenoberfläche wie z. B. die hintere Blepharitis, wodurch es zur vermehrten Verdunstung der Tränenflüssigkeit kommen kann. Auch systemische Erkrankungen aus dem rheumatologischen bzw. immunologischen Formenkreis wie z. B. das Sjögren-Syndrom, Schilddrüsenstoffwechselstörungen und endokrinologischen Dysbalance können mit trockenen Augen einhergehen. Die oben genannten Symptome können außerdem eine klassische Nebenwirkung vieler Medikamente wie z. B. Betablocker, Antidepressiva, Hormone u. s. w. sein. Ferner wurden trockene Augen bei Mangel- bzw. Fehlernährung (z. B. Vitamin A-Mangel) beobachtet. Diverse Umgebungsfaktoren, wie trockene Raumluft, Bildschirmarbeitsplatz oder staubige Umgebung werden als Office-eye-Syndrom zusammengefasst, welches eine Keratokonjunktivitis sicca auslösen kann. Desweiteren ist der Nikotinabusus ein pathogenetischer Risikofaktor. Auch das Tragen von Kontaktlinsen ruft häufig ähnliche Symptome hervor. Die Sauerstoffzufuhr an die gefäßlose Hornhaut darf nicht behindert werden. Kontaktlinsen erwärmen aber die Augenoberfläche und führen so bereits bei einem gesunden Tränenfilm zu verstärkter Verdunstung. Darüber hinaus kommt es mit zunehmendem Alter zur verminderten Produktion von Tränenflüssigkeit. Benetzungsstörungsstörungen aufgrund von Nervenschädigungen wie Fazialisparesen oder Affektionen im Verlauf des Nervus Trigeminus führen meist durch den fehlenden Lidschluss bzw. durch die reduzierte korneale Innervation zu einer Keratokonjunktivitis sicca. Seite 6 von 67
7 Einleitung Tabelle 1: Ätiologie der Keratokonjunktivitis sicca nach anamnestisch klinischen Aspekten (26) 1. Störungen der wässrigen Phase Altersbedingte Atrophie und Fibrose des Tränengewebes Aplasie der Tränendrüse Leukämie Familiäre Dysautonomie (Riley- Day) Sjögren-Syndrom Rheumatoide Arthritis Sarkoidose Infektionen: Mumps, Hepatitis C Destruktion des Tränengewebes durch Neoplasien 2. Störungen der Muzinphase Vitamin-A-Mangel (Xerophtalmie) Stevens-Johnson-Syndrom Okuläres Pemphigoid Chronische Konjunktivitis Verätzung, Verbrennung, Bestrahlung Konjunktivale Narben 3. Störungen der Lipidphase Fehlfunktion der Meibom schen Drüsen Chronische Blepharitis 4. Störungen in der Menge und Östrogene Zusammensetzung des Tränenfilms Androgene 5. Störungen des Lidschlusses Exophthalmus Fazialisparese Trigeminusläsionen 6. Toxine und Medikamente Atropin Betablocker Diuretika Botulinustoxin 7. Äußere Einflüsse Klimatisierte und beheizte Räume Bildschirmarbeit Rauch Kosmetika Kontaktlinsen Reizgase Refraktive Chirurgie (LASIK) 8. Weitere Erkrankungen Diabetes mellitus Dermatologische Erkrankungen (Neurodermitis, Rosazea) Seite 7 von 67
8 Einleitung Die erste Maßnahme beim trockenen Auge sollte die Minimierung der Risikofaktoren sein. Die Patienten sollten dazu angehalten werden, trockene, rauchige Raumluft zu vermeiden, die Zeit am Computerarbeitsplatz zu verkürzen und auf Kosmetika an den Augen zu verzichten. Ansonsten besteht die Therapie der Keratokonjunktivitis sicca aus kontinuierlicher Gabe von Tränenersatzmitteln in Kombination mit Lidrandhygiene und massagen bei hinterer Blepharitis. Hier kann ebenso eine antibiotische Therapie (lokal oder systemisch) indiziert sein. In den letzten Jahren hat die antiinflammatorische Therapie, aufgrund neuer äthiologischer Erkenntnise an Bedeutung gewonnen. Hierbei stehen Substanzen wie lokale konservierungsmittelfreie Steroide und Ciclosporina A 0,05% im Vordergrund. Bei Keratoconjunktivitis sicca mit neurotropher Komponente wird häufig eine Therapie mit autologem Serum in Form von Augentropfen verordnet. Künstliche Tränenersatzmittel enthalten immer nur wenige Bestandteile der natürlichen Tränen. Autologes Serum dagegen ist dem natürlichen Tränenfilm sehr ähnlich. Es enthält Wachstumsfaktoren (EGF, bfgf, TGF-β, HGF, IGF), Lysozym, Fibronektin und Retinol. Diese Substanzen wurden bereits in vitro und in vivo zur Therapie der Augenoberfläche getestet. Aufgrund der in klinischen Anwendungen limitierten Effektivität dieser Einzelkomponenten und ihrer im Vergleich zu pharmazeutischen Produkten begrenzten Stabilität haben sie sich jedoch nicht in den therapeutischen Standardkonzepten etablieren können. (17, 37, 41) Seite 8 von 67
9 Einleitung 1.2 Das Tränensystem Der Tränenfilm besteht aus drei Schichten: 1 = gesamter Tränenfilm 2 = Lipidschicht 3 = wässrige Schicht 4 = Muzinschicht Abb. 1: Der natürliche Tränenfilm Die äußere Lipidschicht wird vom Sekret der Meibom-Drüsen in der Tarsalplatte, sowie den Zeis- und Moll-Drüsen gebildet, welche sich im hinteren Lidblatt befinden. Die mittlere wässrige Schicht wird von der Haupttränendüse (Glandula lacrimalis), die in der oberen temporalen Orbita liegt und von den akzessorischen Tränendrüsen nach Kraus und Wolfring produziert. Die Glandula lacrimalis ist verantwortlich für die Reflexsekretion der Tränen. Die innere Muzinschicht entsteht aus dem Sekret der Becherzellen der Bindehaut, der Henle-Krypten und der Manz- Drüsen. Der Tränenfilm und damit die gleichmäßige und regelmäßige Benetzung der Augenoberfläche kann nur durch den steten Lidschlag aufrechterhalten werden. Der natürliche Tränenfilm hat mechanische, optische, antimikrobielle und nutritive Funktionen. (17) Tränenflüssigkeit enthält Epidermal Growth Factor (EGF), Vitamin A, Transformin growth faktor β (TGF-β), Fibronektin und diverse andere Zytokine. (62, 65, 68, 69, 71) Der Nährstoffbedarf der Kornea wird zu 90 % von Glukose, Elektrolyten und Aminosäuren des Kammerwassers gedeckt. (26) Für den Aufbau und die Erhaltung der Augenoberfläche sind jedoch zusätzliche höhermolekulare Proteine wie Fibronektin und Wachstumsfaktoren erforderlich, die die Augenoberfläche mit Hilfe des wässrigen Anteils des Tränenfilms erreichen. Sie unterstützen die Proliferation, Migration und Differenzierung der Epithelien von Horn- und Bindehaut. (47, 70) Fibronektin, ein disulfidhaltiges Glykoprotein, das die Zelladhäsion beeinflusst, wird durch erhöhte Permeabilität der Bindehautgefäße aus dem Plasma zur Verfügung gestellt. Neuropeptide wie Sustanz P und diverse Wachstumsfaktoren werden von der Tränendrüse und den kornealen Nerven Seite 9 von 67
10 Einleitung exprimiert. (1, 17) Neuropeptide wirken proliferativ und antiapoptotisch und fördern so die epitheliale Wundheilung. (7, 17, 30, 43, 48, 52, 53, 60) Vitamin A verhindert die Progression einer Keratoconjunkitvitis sicca zur squamösen Metaplasie und fördert durch Reduktion der EGF-Rezeptoren die Differenzierung der Bindehautepithelzellen. (17, 63) Proteine der wässrigen Tränenfilmphase beeinflussen außerdem die biomechanischen Eigenschaften der Lipidschicht. Z. B. das Lipocalcin, das die Oberflächenspannung des Tränenfilms herabsetzt. Bei entzündlichen Prozessen werden zusätzlich Proteasen, Lactoferrin, Serum-IgA, andere Immunglobuline und Komplementfaktoren in den Tränenfilm abgegeben, die gemeinsam eine Opsonisierung und Phagozytose von Mikroben durch Makrophagen und Lymphozyten bewirken. (17) Die Tränenflüssigkeit setzt sich aus dem präkornealen Tränenfilm und einem im Bindehautsack enthaltenen Flüssigkeitsanteil zusammen. Seite 10 von 67
11 Einleitung 1.3 Pathogenese der Keratokonjunktivitis sicca Die Keratokonjunktivitis sicca ist eine chronisch, inflammatorische Erkrankung. Allen chronischen Formen des trockenen Auges ist die Instabilität des Tränenfilms gemeinsam. Diese entsteht durch eine Erkrankung oder Dysfunktion einer oder mehrerer Komponenten der funktionellen Einheit des Tränenapparates. Diese besteht aus afferenten sensorischen Nerven der okulären Oberfläche, efferenten autonomen und motorischen Nerven, welche die Tränensekretion und den Lidschlag stimulieren, sowie den an der Produktion beteiligten Drüsen (Tränendrüse, akzessorische Tränendrüsen, Becherzellen der Konjunktiva und Meibom sche Drüsen). Es gibt zahlreiche Ursachen für eine Störung dieser funktionellen Einheit. (26) Verminderte Tränensekretion, reduzierter Tränenumsatz und Trockenheit der Augenoberfläche setzen durch den Anstieg von proinflammatorischen Mediatoren einen lokalen Entzündungsprozess in Gang. (26) Veränderungen in Aufbau und Zusammensetzung des Tränenfilms bewirken eine Störung des Gleichgewichts der Komponenten des Tränenfilms, welches dem Schutz der okulären Oberfläche dient. Es findet eine verminderte Sekretion von antiinflammatorischen Mediatoren aus der Tränendrüse, z. B. Lactoferrin, statt. Eine gesteigerte Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, wie IL-1, TNF-α und proteolytischen Enzymen wird durch glanduläre Epithelzellen und inflammatorische Zellen vermittelt. Darüber hinaus kommt es zu einer Aktivierung inaktiver Zytokine und Proteasen, die sich normalerweise in der Tränenflüssigkeit befinden und als früher Abwehrmechanismus nach Infektion oder Verletzung der okulären Oberfläche dienen. Die gesteigerte Osmolarität der Tränenflüssigkeit beim Sicca Syndrom wirkt ebenfalls als proinflammatorischer Stimulus. Durch die Hyperosmolarität kommt es zu einer Aktivierung einer Gruppe von interzellulären Signalmolekülen im konjunktivalen Epithel und in der Tränenflüssigkeit, den sog. MAP-Kinasen, welche die Produktion von proinflammatorischen Zytokoinen und Enzymen (IL-1, IL-8, TNF-α und MMP-9) vermittelt. (26, 38, 57) Der Anstieg von löslichen und zellulär gebundenen inflammatorischen Mediatoren in Tränenflüssigkeit, Konjunktiva und Tränendrüse initiiert die erhöhte Expression von immunmodulatoischen Substanzen und Adhäsionsmolekülen im konjunktivalen Epithel (HLA-DR, ICAM-1). Diese Moleküle wirken chemotaktisch auf Entzündungszellen, die dadurch in der Konjunktiva angereichert werden und anschließend dort verbleiben (26). Seite 11 von 67
12 Einleitung Die Konzentration und Aktivität von Matrixmetalloproteinasen (MMPs) in der Tränenflüssigkeit von Patienten mit Keratokonjunktivitis sicca ist pathologisch gesteigert. Diese Enzyme lysieren Komponenten der kornealen Basalmembran und Tight-Junktion-Proteine, welche die Barrierefunktion des kornealen Epithels sichern. MMP-9 scheint eine physiologische Rolle in der Regulierung der Desquamation des kornealen Epithels zu spielen. Eine reduzierte Barrierefunktion des kornealen Epithels (erhöhte Fluoreszeinpermeabilität), eine gesteigerte Desquamation des kornealen Epithels (punktförmige Epithelerosionen) und eine ausgeprägte Oberflächenirregularität bei der Keratokonjunktivitis sicca wird mit einer gesteigerten Aktivität der MMP-9 assoziiert. (24, 26) Ein weiteres Kennzeichen des trockenen Auges ist ein gesteigerter programmierter Zelltod (Apoptose) des konjunktivalen und glandulären Epithels. Besonders stark sind dabei Regionen betroffen, die becherzellreich sind. (26) Die okuläre Oberfläche, die Tränendrüse, sowie viele andere exokrine Drüsen werden speziell durch Androgene beeinflusst. Es konnte gezeigt werden, dass Androgen-Rezeptor-Proteine in den Zellkernen von Epithelzellen in humanen exokrinen Drüsen, Meibom schen Drüsen, in der Konjunktiva und der Kornea vorkommen. Androgene binden an Rezeptoren in den azinären Nuklei der exokrinen Drüsen und bewirken eine veränderte Expression von verschiedenen Zytokinen und Protoonkogenen. Die Aktivität von Androgenen scheint eine Akkumulation von antiinflammatorischen Zytokinen, beispielsweise transformierendem Wachstumsfaktor-β, zu stimulieren. Die Reduktion des Androgenspiegels unter einen bestimmten Grenzwert führt zu einer Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine, vor allem Il-1β, IL-2, Interferon-γ und TNF-α, aus dem Lymphozyten ins Drüsengewebe. (11, 25, 26) Seite 12 von 67
13 Einleitung Abb. 2: Überblick über akute und chronische Immunreaktionen (40) 1.4 Ziele der eigenen Studie Zur Therapie des trockenen Auges gibt es unterschiedliche Behandlungsansätze. Eine aktuelle, vielversprechende Behandlungsstrategie stellt dabei die Applikation von Augentropfen aus autologem Patientenserum dar, weil dabei pathophysiologische Prinzipien, wie akute und chronische Immunreaktionen, Berücksichtigung finden. Jedoch sind wichtige Fragen zu standardisierten Herstellung und optimalen Konzentration von Serum-Augentropfen sowie zur notwendigen Behandlungsdauer derzeit noch nicht ausreichend geklärt. In dieser Studie wurden unverdünnte Serum- Augentropfen verordnet. Ziel dieser retrospektiven Studie ist es aufzuzeigen, wie sich objektive Parameter und subjektive Beschwerden unter der Therapie mit autologem Serum im Gegensatz zur standardisierten konventionellen Therapie (z. B. konservierungsmittelfreie Tränenersatzmittel) entwickeln. Seite 13 von 67
14 Patienten und Methoden 2 Patienten und Methoden 2.1 Patienten mit Sicca-Syndrom Seit 2004 gibt es in der Universitätsaugenklinik Erlangen die Sicca-Sprechstunde, in der sich Patienten aus dem gesamten nordbayerischen Raum mit einer therapieresistenten Keratokonjunktivitis sicca vorstellen. Die meisten Patienten werden von niedergelassenen Augenärzten, aber auch von Allgemeinärzten zugewiesen. Die Sprechstunde hält ein umfassendes diagnostisches und therapeutisches Spektrum bereit und fungiert als back-up für unzufriedene Patienten. (9) Im Rahmen dieser Studie wurde eine Datenbank angelegt, in der die subjektiven Beschwerden und objektiven Messergebnisse der opthalmologischen Untersuchung aller Patienten, die von in der Sicca-Sprechstunde vorstellig waren, erfasst wurden. 2.2 Untersuchung während der Sicca-Sprechstunde Die Untersuchung erfolgte nach einem standardisierten Untersuchungsbogen, der bei jedem Besuch der Patienten vollständig ausgefüllt wurde und folgende Aspekte beinhaltet: Seite 14 von 67
15 Patienten und Methoden Anamnese Zunächst wurden die Patienten nach Dauer und Art ihrer Beschwerden befragt. Die Patienten wurden gebeten den Krankheitsverlauf zu beschreiben. Weiterhin wurde die aktuelle und bisherige Therapie erfragt. Dabei versuchte man herauszufinden, welche Mittel den Patienten Linderung verschafften, welche keine Wirkung zeigten oder gar eine Verschlechterung der Symptomatik oder allergische Reaktionen hervorgerufen hatten. Eine Medikamentenanamnese wurde erhoben, da bekannt ist, dass diverse Wirkstoffgruppen wie Betablocker, trizyklische Antidepressiva oder Hormone die Entstehung des trockenen Auges begünstigen. Außerdem wurden bisherige systemische Therapien, wie beispielsweise Antibiotikatherapien und Salagen-Verordnungen erfragt. Ebenso wurden andere Therapieoptionen wie beispielsweise Punktum Plugs erfaßt. Dann wurde die Eigenanamnese bezüglich bestehender Grunderkrankungen vervollständigt, wobei Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis, insbesondere das primäre und sekundäre Sjögren- Syndrom, Autoimmunerkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen, arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus im Vordergrund standen. Desweiteren wurde eine Exposition gegenüber bestimmten Umgebungsfaktoren, wie zum Beispiel trockener Raumluft, staubiger Umgebung oder Dämpfen abgefragt. Bei der Augenanamnese wurde insbesondere Augenmerk auf stattgefundene Traumata, Operationen, sowie das Vorhandensein einer Amblyopie oder eines Strabismus gelegt. Weiterhin sollte festgestellt werden, ob Infektionen bestehen oder in regelmäßigen Abständen auftreten und ob Patienten vorhandene Refraktionsanomalien durch das Tragen einer Brille oder Kontaktlinsen ausgleichen. Seite 15 von 67
16 Patienten und Methoden Ophthalmologische Untersuchung Da für die Verteilung und das Aufspannen des präkornealen Tränenfilms auf der Augenoberfläche die Lider von wesentlicher Bedeutung sind, versuchte man noch während der Anamneseerhebung, möglichst ohne den Patienten darauf aufmerksam zu machen, die Lidschlagfrequenz zu erfassen. Der Normwert liegt hier bei circa 12 Lidschlägen pro Minute. Dann wurde der korrigierte Visus bei jedem Auge einzeln mittels Gläserkasten und einem Sehzeichenprojektor bestimmt. Anschließend erfolgte die genaue Inspektion beider Augen, wobei das Erkennen von Asymmetrien und Auffälligkeiten besonders im Lidbereich, wie beispielsweise eine Lidschlußinsuffizienz, im Vordergrund stand. Außerdem wurden die Lider auf eventuelle Fehlstellungen wie Entropium, Ektropium, Fornixverkürzung und Symblephara beobachtet Spaltlampenuntersuchung Bei der Untersuchung an der Spaltlampe wurden nun die einzelnen Augenabschnitte beurteilt. Die Untersuchung des äußeren Auges umfasst Lider, Bindehaut, Lederhaut, und Hornhaut. Die genaue Beurteilung der Lidränder schloss Zilien (Madarosis, Trichiasis, Distichiasis, Verkrustungen Entzündungen), die vordere Lidkante (Hyperämie, Verdickung, Unregelmäßigkeiten) und die hintere Lidkante mit den Meibom schen Drüsen (Obstruktionen, Narben, Konsistenz des Sekrets) ein. (26) Außerdem wurde der Tränenmeniskus, der der präkornealen Benetzung an Ober und Unterlidkante dient, bestimmt. Gemessen wurde die Höhe des Tränenmeniskus an der Unterlidkante, wobei Unregelmäßigkeiten und eine Höhe unter 0,2 mm als pathologisch zu werten sind. (26) Die Spaltlampenuntersuchung der Bindehaut diente dabei zur Abklärung von Art und Ausmaß eventuell bestehender Gefäßinjektionen, Sekretion und Bindehautschwellung. Es wurde nach eventuell vorhandenen Papillen oder Follikeln der Bindehaut gesucht. Die Conjunktiva tarsi wurde durch Ektropionieren der Ober- und Unterlides beurteilt und dabei besonders auf Rötung, Sekret, Verdickung, Narben oder Fremdkörper geachtet. Die Untersuchung der Hornhaut erfolgte im Auflicht mit seitlicher Beleuchtung. Bei der Beurteilung der Hornhautoberfläche wurde auf Epithelunregelmäßigkeiten, Seite 16 von 67
17 Patienten und Methoden Trübungen sowie Unregelmäßigkeiten im Tränenfilm geachtet. Sowohl zentral als auch peripher wurde nach Stromaverdünnungen, Vaskularisationen oder entzündlicher Infiltration gesucht. Bei seitlicher Beleuchtung mit engem Spalt und hoher Lichtenergie wurden außerdem Trübungen des Kammerwassers durch Proteine ausgeschlossen und eventuell vorhandene Zellen in der Vorderkammer bei Entzündungen diagnostiziert. Desweiteren erfolgte die Beurteilung der zentralen und peripheren Vorderkammertiefe. Die Oberfläche der Iris wurde durch fokale Beleuchtung auf das Vorhandensein von Gefäßen sowie Defekten im Irispigmentblatt überprüft. Danach wurde die Linse, so gut wie ohne Erweiterung der Pupille möglich, auf Trübungen untersucht. Bei allen Patienten wurden an der Spaltlampe ebenfalls die lidkantenparallelen konjunktivalen Falten (LIPCOF) untersucht. Sie entstehen als Folge erhöhter Reibungskräfte zwischen den Augenlidern und der Konjunktiva und sind ein hochsensibler Faktor für das Vorliegen einer Keratokonjunktivitis sicca. Der positive Vorhersagewert liegt mit 93% sehr hoch und übersteigt damit diejenigen anderer zurzeit verfügbarer Testverfahren. (25, 26) Die lidkantenparallelen konjunktivalen Falten sind parallel zur hinteren Lidkante standardmäßig in allen vier Quadranten zu finden. Am häufigsten sind sie temporal unten nachweisbar. Deshalb wurde zur Klassifikation des Ausprägungsgrades die temporal untere Lidkante gewählt. Die Stadieneinteilung (siehe Tabelle 2) erfolgt dabei in Primärposition des Bulbus mit schmalem Spaltlicht bei hoher Vergrößerung. Seite 17 von 67
18 Patienten und Methoden Tabelle 2: Gradeinteilung der lidkantenparallelen konjunktivalen Falten (LIPCOF) (2, 25, 26) Ausprägungsgrad LIPCOF Grad 0 LIPCOF Grad 1 LIPCOF Grad 2 LIPCOF Grad 3 LIPCOF Grad 4 Spaltlampenbefund Keine permanent vorhandene lidkantenparallele Falte Kleine, einfältige lidkantenparallele Bindehautfalte, die deutlich niedriger ist als ein normaler Tränenmeniskus Deutliche lidkantenparallele Bindehautfalte bis zur Höhe des normalen Tränenmeniskus, ggf. mehrfaltig Große lidkantenparallele Bindehautfalte, welche die Höhe eines normalen Tränenmeniskus weit übersteigt, meist mehrfaltig Große lidkantenparallele Bindehautfalte, welche die Höhe eines normalen Tränenmeniskus weit übersteigt und sich über die innere bis zur äußeren Lidkante vorwölbt Bestimmung der Tränenfilmaufrisszeit (Break-up-time; BUT): Hier wird nach Eintropfen von Fluoreszein (ohne Lokalanästhesie) und anschließendem Lidschlag an der Spaltlampe mit vorgeschaltetem Kobaltblaufilter die Zeit bis zum Aufreißen des Tränenfilms gemessen. Idealerweise wird der Mittelwert aus 3 Messungen gebildet). Normwerte liegen zwischen 20 und 30 Sekunden. Als sicher pathologisch gelten Werte <10 Sekunden. (4, 8, 26) Desweiteren wurden 2 Vitalfärbungen in unten angegebener Reihenfolge durchgeführt: Die Fluoreszeinfärbung dient zum Sichtbarmachen der wässrigen präkornealen Tränenphase und zeigt alle Hornhaut- und Bindehautdefekte, die mit einer Störung der epithelialen Barrierefunktion einhergehen. Bei der Bewertung werden sowohl das Verteilungsmuster (diffus oder lokal) als auch die Intensität der Epitheldefekte einbezogen. Bei der Graduierung werden bei der Ausdehnung vier Quadranten (I bis IV) und bei der Ausprägung vier Anfärbungsgrade (0 bis 3) unterschieden. (3, 26) Seite 18 von 67
19 Patienten und Methoden Die Bengalrosafärbung gibt Auskunft über die Muzinschicht und Funktion der Becherzellen. Außerdem ermöglich sie die Anfärbung von durch die Störung des präkornealen Tränenfilms geschädigten Zellen im Epithel von Bindehaut und Hornhaut. Der Test wird nach Lokalanästhesie (z. B. Conjuncain-Augentropfen) durchgeführt. Bei der Beurteilung mit der Spaltlampe wird das Verteilungsmuster bewertet, wobei die Quantifizierung in Quadranten (I bis IV) vorgenommen wird. Bei der Ausprägung werden entsprechend der Fluoreszeinfärbung vier Anfärbungsgrade (0 bis 3) unterschieden. Während das diffuse Verteilungsmuster der Anfärbung eher auf infektiöse oder toxische Ursachen hinweist, sind bei der Keratokonjunktivitis sicca die im Lidspalt exponierten Areale betroffen. (3, 26) Luneau-Test Mit dem Ästhesiometer nach Luneau wurde im Seitenvergleich die Sensibilität der Hornhaut getestet. Dieser Test kann differentialdiagnostisch wichtige Hinweise auf neurologische Komponenten geben (neurotrophe Keratopathie, Keratitis herpatica, Keratitis neuroparalytica mit reduziertem Lidschlag) (7, 26) Tränensekretionstest nach Jones Um die Basisekretion der Augenoberfläche zu ermitteln wurden zunächst 2 Tropfen Lokalanästhetikum (Conjuneum EDO Conjucain EDO) appliziert. Danach wurden trockene genormte Filterpapierstreifen (35 x 5 mm) am abgerundeten Ende umgeknickt und im Bereich des temporalen Unterlides in den Bindehautsack eingehängt. Nach 5 Minuten Geradeausblick wird der Test ausgewertet, d. h. die Befeuchtung der Filterpapierstreifen gemessen. Als pathologisch gelten Werte <6 mm. Dann kann davon ausgegangen werden, dass zu wenig Tränenflüssigkeit produziert wird. Der Jones-Test kann pathologisch sein beim Sjögren-Syndrom, durch Vitamin-A-Mangel, bei Medikamentennebenwirkungen (z. B. Betablocker), beim Trachom, Lagophthalmus oder durch Fazialisparese mit Lähmung des N. petrosus major. Seite 19 von 67
20 Patienten und Methoden Erhebung des individuellen Beschwerdegrades mittels standardisiertem Fragebogen (OSDI-Score). Standardisierte Fragebögen wie der Oular Surface Disease Index (OSDI), der in der Studie Anwendung fand, eignen sich zur Objektivierung von Sicca-Beschwerden im Verlauf. (9) Hier wurden die Patienten nach der Ausprägung ihrer Beschwerden wie Lichtempfindlichkeit, Fremdkörpergefühl, Augenbrennen bzw. schmerzen, Verschwommensehen und vermindertem Sehvermögen in den letzten Wochen befragt. Außerdem wurde nach Einschränkungen beim Lesen, Autofahren nachts, bei der Computerarbeit und beim Fernsehen gefragt. Desweiteren sollten die Patienten über situationsbedingte Beschwerden der letzten Wochen Auskunft geben. Aus der Summe der vergebenen Punkte wurde der so genannte OSDI-Score berechnet, der in Prozent angegeben wird. Der Fragebogen ist unten abgebildet. Seite 20 von 67
21 Patienten und Methoden Abb. 3: Fragebogen zum OSDI Score Seite 21 von 67
22 Patienten und Methoden Augentropfen aus autologem Serum (AS) Aus patienteneigenem Serum hergestellte, autologe Augentropfen sind ein Arzneimittel zum Eintropfen in den Bindehautsack. Das Arzneimittel entstammt der Eigenblutspende des jeweiligen Patienten. Es stellt eine wirksame Therapiemöglichkeit bei ausgeprägten Augenoberflächenstörungen dar. (9, 10, 31, 45, 59) Die Indikationsstellung erfolgt durch den behandelnden Arzt während der Sicca-Sprechstunde. Die häufigsten Indikationen für die Verwendung von Serum- Augentropfen sind persistierende Epitheldefekte, Ulcus corneae und eine ausgeprägte Keratopathia superficialis punctata bei Keratokonjunktivitis sicca. Vereinzelt wird es auch nach perforierender Keratoplastik, nach Verätzung, bei Graft-versus-Host- Disease, bei Stevens-Johnson-Syndrom und bei Schleimhautpemphigoid mit okulärer Beteiligung verordnet. (29, 31, 45) Alle Patienten bei denen eine ambulante Therapie mit Eigenserumaugentropfen in Erwägung gezogen wird, werden ausführlich über die Art der Behandlung und mögliche Risiken, insbesondere Kontaminations-/Infektionsgefahr, informiert. Nur Patienten bei denen eine gute Compliance zu erwarten ist, sind für diese Art der Behandlung geeignet. In diesem Gespräch werden bereits mögliche Ausschlusskriterien (siehe Kontraindikationen der Eigenblutspende zur Herstellung von Augentropfen aus autologem Serum auf Seite 24) eruiert und die Patienten über das praktische Vorgehen informiert. In schriftlicher Form erhalten die Patienten zusätzliche Informationen über die Lagerung, Haltbarkeit und Anwendung (ausschließlich individuelle Anwendung, potentielle Infektionsgefahr) der Augentropfen. Die Aufklärung über die Anwendung wird durch die Unterschrift des Patienten dokumentiert; die Patienten verwenden die Augentropfen auf eigene Gefahr. (10) Das Serum ist der Teil des Blutes, der nach Ablauf der Gerinnung als flüssiger, proteinreicher, aber zellarmer Überstand verbleibt. Augentropfen aus Serum haben eine hohe biomechanische Ähnlichkeit mit der physiologischen Tränenflüssigkeit und sind bei autologem Ursprung nicht allergen. (17, 18, 21) Sie enthalten zahlreiche Wachstumsfaktoren, Vitamine und Immunglobuline in zum Teil höheren Konzentrationen als natürliche Tränen (Tabelle 3). (17, 41, 60) Seite 22 von 67
23 Patienten und Methoden Tabelle 3: Bestandteile von Tränenflüssigkeit und Serum Tränen Serum ph-wert 7,4 7,4 Osmolalität(mosmol/l) 298 ± Albumin (mg/ml) 3 40 (µg/ml) EGF (µg/ml) 0,2 3 0,82 ± 0,46 TGF-β (ng/ml) Vitamin A (mg/ml) 0,02 46 Lysozym (mg/ml) 1,4 ± 0,2 6 Fibronektin (µg/ml) (5, 6, 21) Eigenblutspende Die Prüfung des Arzneimittels und der Blutspende entsprechen den Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten, aufgestellt vom wissenschaftlichen Beirat der Bundesärztekammer und vom Paul-Ehrlich-Institut in der jeweils gültigen Fassung. Die Zulassung zur Eigenblutspende erfolgt ebenfalls entsprechend der Vorgaben oben genannter Richtlinien unter besonderer Berücksichtigung des Risikos für den jeweiligen Patienten durch die Blutentnahme selbst. Die grundsätzliche Eignung zur Eigenblutspende wird im Rahmen der Voruntersuchung, die das Aufklärungsgespräch, die Anamnese, körperliche Untersuchung und infektionsserologische Testung (HIV-, Hepatitis-B/C- und Lues-Serologie) umfasst, überprüft. (10, 67) Seite 23 von 67
24 Patienten und Methoden Die absoluten Kontraindikationen der Eigenblutspende zur Herstellung von Augentropfen aus Eigenserum sind: - Durchfallerkrankung oder fieberhafter Infekt in den letzten 4 Wochen - Liegende Gefäßzugänge und Blasenkatheter - Verdacht auf oder manifeste bakterielle Infektionen - HIV-, HCV- und Hepatits-B-Infektion Absolute Kontraindikationen in Abhängigkeit vom geplanten Entnahmevolumen sind: - Herzinsuffizienz - Instabile Angina pectoris - Hauptstammstenose >70% - Ergometrische Belastbarkeit <50 Watt - Linksventrikuläre Auswurffraktion <40% - Aortenklappenstenose mit Druckgradient >70 mmhg - Therapierefraktärer arterieller Hypertonus - Respiratorische Globalinsuffizienz (67) Außerdem wird immer vor der Eigenblutspende der aktuelle Hämoglobinwert bestimmt. Dieser sollte bei Frauen nicht unter 11,5 g/dl und bei Männern nicht unter 12,0 g/dl sein. Bei Entnahme von bis zu 100 ml Eigenblut wird das Blutbild nach der Entnahme kontrolliert. Vor Verwendung der sterilen Eigenblutröhrchen und Proberöhrchen werden die Identität des Patienten geprüft (Abfrage von Name, Vorname und Geburtsdatum des Patienten, Abgleich dieser Daten mit allen Etiketten auf allen Röhrchen). Zusätzlich wird jedes sterile Eigenblutröhrchen vor Verwendung auf äußere Beschaffenheit kontrolliert, insbesondere auf Zeichen für mechanische Beschädigung. Wie bei jeder Blutentnahme wird auch hier auf aseptische Bedingungen bei der Venenpunktion geachtet. Anschließend wird Blut in Proberöhrchen für Untersuchungszwecke und dann in sterile Eigenblutröhrchen gefüllt. (67) Seite 24 von 67
25 Patienten und Methoden Herstellung von Augentropfen aus autologem Serum Nach längstens 46stündiger Zwischenlagerung bei +2 C bis +6 C wird die Arzneimittelvorstufe Eigenblutröhrchen weiterverarbeitet. Es erfolgt die Zentrifugation der Serumröhrchen für 10 Minuten bei 3000 Umdrehungen pro Minute und Raumtemperatur. Anschließend wird der Überstand steril abpipetiert und in sterile Tropfflaschen, die bereits mit dem entsprechenden Patientenaufkleber (Name, Vorname, Geburtsdatum, aktuelle Spendernummer) versehen sind, gegeben. Unmittelbar danach werden die Tropffläschchen bei mindestens -18 C eingefroren. Aufgetaute Flaschen sollen bei +2 C bis +6 C maximal eine Woche gelagert werden. (67). Ein Fläschchen Augentropfen aus autologem Serum enthält 5 ml. Dies genügt bei 5mal täglicher Applikation in beide Augen mindestens eine Woche. Dann muss die Flasche wegen dem Erreichen des Verfalldatums verworfen werden. Die Kosten für 15 Fläschchen betragen 225,00 Euro. Seite 25 von 67
26 Patienten und Methoden 2.3 Datenerfassung und Statistik Für jeden Patienten der Sicca-Sprechstunde wurde ein Fragebogen angelegt in dem alle Untersuchungsergebnisse und Anamnesepunkte aufgenommen wurden. Alle diese Daten wurden später in eine Datenbank (SPSS ) eingegeben. Da es sich bei den analysierten Untersuchungsparametern nicht um normalverteilte Größen handelte und es außerdem ein kleiner Umfang an Daten war, wurden nichtparametrische Testverfahren angewandt. Der Wilcoxon-Test wurde angewandt um die Ergebnisse derselben Gruppe an zwei verschiedenen Zeitpunkten miteinander zu vergleichen. Der U-Test nach Mann und Whitney wurde angewendet um 2 verschiedene Gruppen jeweils zum Zeitpunkt VO, also vor Therapiebeginn und zum Zeitpunkt V1 (nach drei-monatiger Therapie) zu vergleichen. Das obere Signifikanzniveau wurde mit p = 0,05 angesetzt. Es kann den Ergebnistabellen entnommen werden. Bei p 0,05 ist der jeweilige Wert mit * gekennzeichnet. Die Werte wurden als Median, als 1. und 3. Quartil dargestellt. Die Auswertung der Daten und die graphische Darstellung erfolgte mit dem Statistikprogramm SPSS. Die Textverarbeitung wurde mit Microsoft Word 2003 durchgeführt. Seite 26 von 67
27 Ergebnisse 3 Ergebnisse Insgesamt haben sich über den Erhebungszeitraum von März 2005 April Patienten in der Sicca-Sprechstunde vorgestellt. So konnten in der Datenbank ca. 381 Patientenbesuche registriert werden. Zu jedem einzelnen Termin wurden 99 Daten erfasst (Anamnese, Untersuchungsergebnisse, OSDI-Sore, neue Therapie), so dass insgesamt ca Daten erhoben wurden. Die Patienten wurden in zwei Altersgruppen und nach Geschlecht eingeteilt (siehe Tabelle) um zu erkennen, ob gruppenspezifisches Verhalten der einzelnen Parameter beobachtet werden kann. Seite 27 von 67
28 Ergebnisse 3.1 Biographische Daten Im ausgewerteten Patientengut wird der höhere Anteil an weiblichen Patienten, besonders in der Gruppe der über 50-jährigen Betroffenen, deutlich. Tabelle 4: Biographische Patientendaten (Angabe des Alters als Median) Altersgruppe in Lebensjahren 50. LJ. > 50. LJ. Gesamt Anzahl der Patienten 85 (41,5%) 120 (58,5%) 205 (100%) Anzahl weiblich 50 (58,8%) 101 (84,2%) 151 (72,5%) Anzahl männlich 35 (41,2%) 19 (15,8%) 54 (27,5%) Alter in Jahren (41) (65) (58) Abb. 4: Biographische Daten der gesamten Patienten Abb. 5: Biographische Daten der gesamten Patienten Abb. 6: Biographische Daten der gesamten Patienten Seite 28 von 67
29 Ergebnisse 3.2 Anamnestische Daten Aus den eigenanamnestischen Daten war zu entnehmen, dass 61 der 205 untersuchten Patienten an arterieller Hypertonie leiden. Auch Schilddrüsenerkrankungen waren häufig zu beobachten. Hier handelt es sich meist um Hypothyreosen, Jodmangelstrumen und Zustand nach Strumektomie. Es konnte beobachtet werden, dass bei den Sicca-Patienten überproportional viele Autoimmunerkrankungen, insbesondere das Sjögren Syndrom, zu finden sind. Auffallend viele Patienten leiden unter dem so genannten Office Eye Syndrom. Besonders in den Altersgruppen bis zu 50. Lebensjahr tritt dies gehäuft auf. Tabelle 5: Anamnestisch bekannte Vorerkrankungen Altersgruppe in Lebensjahren 50. > 50. gesamt n (%) Anzahl der Patienten (100) Sjögren Syndrom (11,2) Andere Autoimmunerkrankungen (7,8) Schilddrüsenerkrankungen (28,3) Art. Hypertonie (29,7) Office Eye Syndrom (32,2) Abb. 7: Vorerkrankungen der Patienten 50. Lebensjahr Abb. 8: Vorerkrankungen der Patienten > 50. Lebensjahr Seite 29 von 67
30 Ergebnisse Medikamentenanamnese Im Rahmen der Sicca-Sprechstunde wurde auch die systemische Dauermedikation abgefragt. Hierbei wurde explizit nach der Einnahme von trizyklischen Antidepressiva, Hormonen und Betablockern gefragt, da bei diesen Stoffgruppen nachgewiesen ist, dass sie an der Genese des trockenen Auges beteiligt sind. Die Ergebnisse sind in unten stehender Tabelle zusammengefasst, wobei zu bedenken ist, dass Östrogene und Gestagene ausschließlich von weiblichen Patienten eingenommen wurden. Tabelle 6: Medikamentenanamnese Altersgruppe in Lebensjahren 51 > 50 gesamt n (%) Anzahl der Patienten (100) Östrogene/Gestagene (15,6) Schilddrüsenhormone (21,0) Betablocker (26,8) Trizyklische Antidepressiva (16,6) Abb. 9: Medikamentenanamnese der Pat. 50. Lebensjahr Abb. 10: Medikamentenanamnese bei Pat. > 50. Lebensjahr Seite 30 von 67
31 Ergebnisse Augenanamnese Bei der Augenanamnese wurde im Rahmen der Sicca-Spezialsprechstunde besonderes Augenmerk auf vorangegangene Operationen am Auge, auf das Vorhandensein eines Glaukoms und auf durchgemachte Augenentzündungen gelegt. Dabei war auffällig, dass 50 Patienten der unter 51jährigen und 64 der über 50jährigen bereits eine Entzündung des Auges in der Anamnese haben. 7 Patienten unter dem 51. Lebensjahr und 32 Patienten über dem 50. Lebensjahr waren bereits am Auge voroperiert. Bei der Anamneseerhebung hatten 2 Patienten die jünger als 51 Jahre alt waren und 9 Patienten die älter als 50 Jahre alt waren ein Glaukom in der Vorgeschichte. Tabelle 7: Augenanamnese Altersgruppe in Lebensjahren 51 > 50 gesamt n (%) Anzahl der Patienten (100) Operation in der Vorgeschichte (19,0) Glaukom (5,4) Augenentzündung in der Anamnese (55,6) Abb. 11: Augenanamnese bei Patienten 50. Lebensjahr Abb. 12: Augenanamnese bei Patienten > 50. Lebensjahr Seite 31 von 67
32 Ergebnisse 3.3 Vergleich von subjektiven und objektiven Parametern vor und nach Therapie mit autologem Serum vs. konventioneller Therapie Standardmäßig werden bei den Patienten während der Therapie in der Sicca- Sprechstunde die objektiven Parameter Break-up-time, Jones-Test und LIPCOF, sowie der subjektive Parameter OSDI-Score bestimmt. Zu dieser Studie werden diese Diagnoseparameter in einem Drei-Monats-Zeitraum beurteilt. Hierbei werden Patienten, die eine standardisierte, konventionelle Therapie erhielten den Patienten mit autologer Augentropfen-Serum-Therapie gegenübergestellt. Mit dem Wilcoxon-Test wurden die Ergebnisse der jeweiligen Therapie- und Altersgruppen zum Zeitpunkt V0 (vor Therapiebeginn) und V1 (nach 3-monatiger Therapie) verglichen. Mit dem Test nach Mann-Whitney (U-Test) wurden die beiden oben genannten Therapiegruppen jeweils zu den beiden Zeitpunkten V0 und V1 untereinander verglichen. Seite 32 von 67
33 Ergebnisse Die Ergebnisse der statistischen Auswertungen sind in nachfolgenden Tabellen zusammengefasst. Tabelle 8: Break-up-time (sec.) Mann- Mann- n V0 Median V1 Median Wilcoxon- Test Whitney- Test Whitney- Test V0 V1 AS-Gruppe gesamt 27 7 (4-12) 10 (5 10) p = 0,04* p = 0,34 p = 0,09 Kontrollgruppe gesamt (4 13) 12 (9 17) p = 0,01* AS-Gruppe 50. LJ (4 11) 10 (6 20) p = 0,02* p = 0,61 p = 0,41 Kontrollgruppe 50. LJ (4 12) 12 (10 19) p = 0,01* AS-Gruppe > 50. LJ (4 15) 7 (5 10) p = 0,47 p = 0,46 p = 0,12 Kontrollgruppe > 50. LJ (4-15) 12 (5 18) p = 0,23 AS-Gruppe ges. = alle Patienten, die mit autologem Serum behandelt wurden, unabhängig vom Alter 50. LJ. = Patienten bis zum 50. Lebensjahr, > 50. LJ. = Patienten über dem 50. Lebensjahr V0 = vor Therapiebeginn, V1 = nach 3-monatiger Therapie Seite 33 von 67
34 Ergebnisse Die Werte der Break-up-time besserten sich im Median sowohl in der Kontrollgruppe (konventionelle Therapie) als auch in der Gruppe derer, die mit Augentropfen aus autologem Serum therapiert wurden (AS-Gruppe). In der Altersgruppe bis zum 50. Lebensjahr besserte sich bei 59% der Patienten aus der AS- Gruppe der Wert der BUT, bei 8% stagnierte er und bei 33% der Patienten verschlechterte er sich. In der Kontrollgruppe verzeichneten 84% der Patienten bis zum 50. Lebensjahr eine Besserung der Break-up-time, bei 8% stagnierte der Befund und bei weiteren 8% kam es zu einer Verschlechterung des Wertes. In der Gruppe der über 50-jährigen waren es 47%, die eine Besserung durch die Therapie mit Augentropfen aus autologem Serum verzeichnen konnten. Bei 33% kam es zu einer Verschlechterung und bei 20% war die Break-up-time wie vor der Therapie. Die über 50-jährigen, die der konventionellen Therapie zugeteilt wurden, hatten insgesamt eine Besserungsquote von 62% in Bezug auf die Break-up-time. Zur Stagnation des Befundes kam es bei 29%. Bei 9% der über 50-jährigen aus der Kontrollgruppe kam es zur Verschlechterung der Break-up-time. Verglichen wurden die beiden Behandlungsgruppen (Mann-Whitney-Test) jeweils vor Therapiebeginn und nach 3-monatiger Behandlung. Es war zu beobachten, dass die Patienten aus der Gruppe mit autologem Serum bei dem Parameter BUT im Median deutlich schlechtere Ausgangwerte aufwiesen, also eine ausgeprägtere Form der Keratokonjunktivitis sicca hatten, als die Patienten aus der Kontrollgruppe. Auch nach drei monatiger Therapie hatten in allen Altersgruppen die Patienten, die der konventionellen Therapie zugeteilt wurden bessere Werte, wenngleich sich - wie bereits oben beschrieben - in beiden Behandlungsgruppen Besserung der Werte erzielen ließen. Seite 34 von 67
35 Ergebnisse Abb. 13: Ergebnisse der Break-up-time in Form von Boxplots Seite 35 von 67
36 Ergebnisse Tabelle 9: Jones-Test (mm) Mann- Mann- n V0 Median V1 Median Wilcoxon- Test Whitney- Test Whitney- Test V0 V1 AS-Gruppe gesamt Kontrollgruppe gesamt (2 12) 12 (6 22) 9 (6-15) 10 (8 16) p = 0,07 P = 0,16 p = 0,04* p = 0,38 AS-Gruppe 50. LJ. Kontrollgruppe 50. LJ (2 26) 16 (7 28) 9 (7 15) 10 (7 22) p = 0,72 p = 0,11 p = 0,36 p = 0,78 AS-Gruppe > 50. LJ. Kontrollgruppe > 50. LJ (3 10) 12 (6-17) 10 (5 15) 10 (9 14) p = 0,02* p = 0,87 p = 0,03* p = 0,40 AS-Gruppe ges. = alle Patienten, die mit autologem Serum behandelt wurden, unabhängig vom Alter 50. LJ. = Patienten bis zum 50. Lebensjahr, > 50. LJ. = Patienten über dem 50. Lebensjahr V0 = vor Therapiebeginn, V1 = nach 3-monatiger Therapie Die Werte des Jones-Test besserten sich im Median in der Gruppe derer, die drei Monate mit Augentropfen aus autologem Serum behandelt wurden. In der Kontrollgruppe verschlechtertes sich der Median. Die prozentualen Werte zeigten bei den Patienten bis zum 50.Lebensjahr, die mit autologem Serum behandelt wurden eine Besserung bei 55%. Bei 36% blieb der Jones-Wert unverändert und bei 9% verschlechterte er sich. In der Kontrollgruppe der gleichen Altersgruppe kam es nur bei 23% zu einer Besserung, bei 48% zu einer Stagnation und bei 23% zu einer Verschlechterung des Wertes beim Jones-Test. Seite 36 von 67
37 Ergebnisse Bei der Gruppe der über 50-jährigen profitierten 72% von der Therapie mit Augentropfen aus autologem Serum bezüglich des Jones-Testes. 7% hatten ein unverändertes Ergebnis. Bei 21% mussten eine Verschlechterung des Jones-Wertes festgestellt werden. Auffällig war in der Kontrollgruppe das 48% der über 50- jährigen gleichbleibende Werte hatten. Bei 43% kam es zur Besserung, bei 9% war der Jones-Test unverändert. Der Test nach Mann-Whitney zeigte auch im Bezug auf den Jones-Test, dass die Patienten, die der Therapie mit Augentropfen aus autologem Serum zugeführt wurden, einen deutlich schlechteren Ausgangswert zum Zeitpunkt V0 (zu Therapiebeginn) hatten, als die Patienten aus der Kontrollgruppe. Nach 3-monatiger Therapie, also zum Zeitpunkt V1, waren die Werte in beiden Gruppen nahezu gleich. Das heißt die Patienten aus der AS-Gruppe haben im Gegensatz zu den Patienten aus der Gruppe, die sich der konventionellen Therapie unterzogen deutlich von der Behandlung profitiert. Abb. 14: Ergebnisse des Jones-Tests in Form von Boxplots Seite 37 von 67
38 Ergebnisse Tabelle 10: LIPCOF Mann- Mann- n V0 Median V1 Median Wilcoxon- Test Whitney- Test Whitney- Test V0 V1 AS-Gruppe ges. 26 Kontrollgruppe ges (2-4) 3 (2-4) 2 (1-3) 3 ( 2-4) p = 0,16 P = 0,10 p = 0,45 p = 0,74 AS-Gruppe 50. LJ. Kontrollgruppe 50. LJ (2-4) 3 (1-4) 2 (1-3) 2 (1 4) p = 0,02* p = 0,34 p = 0,34 p = 0,50 AS-Gruppe > 50. LJ. Kontrollgruppe > 50. LJ (2-4) 3 (3-4) 3 (2-3) 3 (2-4) p = 0,78 p = 0,15 p = 0,31 p = 0,68 AS-Gruppe ges. = alle Patienten, die mit autologem Serum behandelt wurden, unabhängig vom Alter 50. LJ. = Patienten bis zum 50. Lebensjahr, > 50. LJ. = Patienten über dem 50. Lebensjahr V0 = vor Therapiebeginn, V1 = nach 3-monatiger Therapie Bei den lidkantenparallelen Falten (LIPCOF) besserten sich die Werte in der Gruppe der Patienten bis zum 50. Lebensjahr bei 73% unter drei-monatiger Therapie mit Augentropfen aus autologem Serum. Bei 9% stagnierte der Wert und bei 18% verschlechterte sich der Wert. Die gleiche Altersgruppe, die konventionell therapiert wurde, erfuhr in 39% eine Besserung, in 47% eine Verschlechterung und in 20% eine Stagnation ihres Befundes. Seite 38 von 67
39 Ergebnisse Patienten die älter als 50 Jahre alt waren profitierten nur in 33% der Fälle von der Therapie mit autologem Serum. Bei 20% blieb der LIPCOF vor und nach Therapie gleich. In 47% verschlechterte er sich unter Therapie nach 3 Monaten. Ähnliche Befunde gab es in der gleichen Altersgruppe unter konventioneller Therapie (38% Besserung, 10% Stagnation, 52% Verschlechterung). Der U-Test (nach Mann-Whitney) zeigte in Bezug auf die Lidkanten parallelen Falten, das zum Zeitpunkt V0 in allen Alters- und Therapiegruppen der Wert im Median 3 Betrug, dass heißt alle ähnliche Ausgangswerte hatten. Zum Zeitpunkt V1 zeigte sich in der Gesamtgruppe (unabhängig vom Alter) ein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen (AS-Gruppe LIPCOF 2, Kontrollgruppe LIPCOF 3). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Unterteilt man in Altersgruppen ist kein Unterschied mehr zu erkennen. Abb. 15: Ergebnis LIPCOF in Form von Boxplots Seite 39 von 67
40 Ergebnisse Tabelle 11: OSDI-Score (%) Mann- Mann- n V0 Median V1 Median Wilcoxon- Test Whitney- Test Whitney- Test V0 V1 AS-Gruppe ges. 17 Kontrollgruppe ges (52-83) 60 (43-74) 46 (33-62) 44 (32-63) p = 0,04* P = 0,01* p = 0.17 p = 0,80 AS-Gruppe 50. LJ. Kontrollgruppe 50. LJ (53-82) 63 (37-75) 42 (18-73) 42 (26-58) p = 0,12 p = 0,02* p = 0,19 p = 1,00 AS-Gruppe > 50. LJ. Kontrollgruppe > 50. LJ (37-85) 58 (47-76) 46 (33-58) 46 (32-66) p = 0,16 p = 0,10 p = 0,63 p = 0,85 AS-Gruppe ges. = alle Patienten, die mit autologem Serum behandelt wurden, unabhängig vom Alter 50. LJ. = Patienten bis zum 50. Lebensjahr, > 50. LJ. = Patienten über dem 50. Lebensjahr V0 = vor Therapiebeginn, V1 = nach 3-monatiger Therapie Der OSDI-Score als subjektiver Parameter zeigte signifikante Unterschiede in beiden Behandlungsgruppe (unabhängig vom Alter). Unterteilt man in Altersgruppen haben die Patienten bis zum 50. Lebensjahr eine subjektive Besserung ihres Befundes in 75% der Fälle unter Therapie mit Augentropfen aus autologem Serum. Bei 25% der Befragten blieben die Beschwerden gleich. Niemand hatte eine Verschlechterung des subjektiven Befundes in dieser Altersgruppe. In der Kontrollgruppe hingegen kam es bei 15% zur Verschlechterung, bei 15% zur Stagnation und bei 70% zur Verbesserung der subjektiven Beschwerden unter konventioneller Therapie. Seite 40 von 67
41 Ergebnisse In der Altersgruppe über 50Jahre hatten 67% weniger Punkte (Besserung), 22% die gleiche Punktanzahl und 11% mehr Punkte (Verschlechterung) im OSDI-Score unter der Therapie mit Augentropfen aus autologem Serum. In der Kontrollgruppe zeigten sich folgende Zahlen 62% Besserung, 24% Stagnation und 14% Besserung unter 3- monatiger Therapie. Der Mann-Whitney-Test zeigte, dass Patienten die unter einem größeren subjektivem Leidensdruck litten, vermehrt der Therapie mit Augentropfen aus autologem Serum zugeteilt wurden. Zum Zeitpunkt V1(nach 3-monatiger Therapie) waren die Werte des OSDI-Scores in den diversen Behandlungsgruppen nahezu gleich. Das heißt, die Patienten aus der AS-Gruppe hatten im Median das gleiche Outcome wie die Patienten aus der Kontrollgruppe. Das ist über alle Altersgruppen zu beobachten. So kann man davon ausgehen, dass die Patienten, die mit autolgem Serum behandelt wurden, einen größeren Benefit, bezüglich des subjektiven Befindens, von der Therapie hatten. Abb. 16: Ergebnisse des OSDI-Scores in Form von Boxplots Seite 41 von 67
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