LEITLINIENKONFORME ANTIBIOTIKATHERAPIE IN DER PRAXIS - RECHTLICHE UND FACHLICHE HERAUSFORDERUNGEN

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1 LEITLINIENKONFORME ANTIBIOTIKATHERAPIE IN DER PRAXIS - RECHTLICHE UND FACHLICHE HERAUSFORDERUNGEN Darmstadt, Robert Hertzsch Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie

2 INHALTE 1. Das aktuelle Spannungsfeld Antibiotika 2. Rechtliche und fachliche Grundlagen zum Antibiotikaeinsatz 3. Probleme und Lösungen beim Antibiotikaeinsatz 4. Ausblick Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 2

3 1. DAS AKTUELLE SPANNUNGSFELD Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 3

4 Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 4

5 Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 5

6 Tierhalter Industrie Politik Öffentlichkeit Tierarzt Überwachung Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 6

7 Wie soll sich der Tierarzt in dieser Lage verhalten? Rechtskonform und fachlich korrekt Ideal Welt Rechtskonform Fachlich korrekt Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 7

8 Wie soll sich der Tierarzt in dieser Lage verhalten? Rechtskonform und fachlich korrekt Wirklichkeit: Rechtskonform Fachlichkorrekt Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 8

9 2. RECHTLICHE UND FACHLICHE GRUNDLAGEN Rechtliches: Arzneimittelgesetz Tierärztliche Hausapothekenverordnung Arzneimittelverschreibungsverordnung VO (EU) Nr. 37/2010 Und weitere: TAMMitDurchfV, Tierhalter-Arzneimittelanwendungs- und Nachweisverordnung etc. Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 9

10 Fachliches: Ergebnisse der Untersuchung (klin. Diagnose, Laborbefunde etc.) Antibiotikaleitlinien (Mindeststandard) Leitfaden orale Medikation im Nutztierbereich (Mindeststandard) Veterinärmedizinische Literatur Eigene Erfahrungswerte Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 10

11 Fall 1 Hund mit einer bakteriellen Konjunktivitis Konjunktivalabstrich zeigt Infektion mit gram-positiven Kokken, wahrscheinlich Staph. intermedius Antibiotische Behandlung soll eingeleitet werden Wie finde ich eine rechtskonforme und fachlich korrekte Therapieoption? Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 11

12 Fachliche Überlegungen Antibiotikaleitlinien (ABL) a) Sind die Voraussetzungen der ABL für den Einsatz eines ABs erfüllt? 1. Antibiotika dürfen nur angewendet werden, wenn belegt oder mit Sicherheit anzunehmen ist, dass der bei den zu behandelnden Tieren oder im Bestand zu bekämpfende bakterielle Erreger gegenüber dem eingesetzten Antibiotikum empfindlich ist. Ein Einsatz ist deshalb nur therapeutisch und metaphylaktisch zu vertreten. Prophylaxe bei gesunden (nicht infizierten) Tieren ist von begründeten Ausnahmefällen abgesehen zu vermeiden. Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 12

13 Fachliche Überlegungen Antibiotikaleitlinien (ABL) 2. Die Auswahl und Entscheidung zur Anwendung von Antibiotika unterliegt der Verantwortung des behandelnden Tierarztes nach fachgerechter Diagnose. Der Tierarzt hat aufgrund seiner Kenntnisse des aktuellen Standes der Wissenschaft Nutzen und Risiken für Tier, Mensch und Umwelt abzuwägen 3.a Der Einsatz von Antibiotika erfordert immer eine Diagnose basierend auf angemessener klinischer Untersuchung und erforderlichenfalls weiterführenden labordiagnostischen Untersuchungen unter Einbeziehung des Immunstatus der Tiere, bestandsspezifischer Aspekte und sonstiger Erfahrungen und Kenntnisse. Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 13

14 Fachliche Überlegungen Antibiotikaleitlinien (ABL) 3.b Die Notwendigkeit für den Einsatz eines Antibiotikums ist durch geeignete nach vollziehbare diagnostische Maßnahmen zu belegen. 3.c Ein Erregernachweis und ein Antibiogramm nach Erregerisolierung sind grundsätzlich erforderlich: Bei AB-Wechsel während einer Therapie aufgrund mangelnder Wirksamkeit Regelmäßig / wiederholtem Einsatz in Tierbeständen Kombinierter Verabreichung von ABs Abweichung von den Zulassungsbedingungen (Umwidmung) Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 14

15 Fachliche Überlegungen Antibiotikaleitlinien (ABL) 4. Das geeignete Antibiotikum ist aufgrund folgender Kriterien auszuwählen: nach größtmöglicher Übereinstimmung mit den Auswahlkriterien eine Abweichung von den Auswahlkriterien muss begründbar sein Flourchinolone / Cephalosporine 3./4. Generation nur im Einzelfall und unter strenger Indikationsstellung bei Notwendigkeit zur Kombinationstherapie pharmakolog. Grundsätze beachten Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 15

16 Fachliche Überlegungen Antibiotikaleitlinien (ABL) 4. Das geeignete Antibiotikum ist aufgrund folgender Kriterien auszuwählen: nach größtmöglicher Übereinstimmung mit den Auswahlkriterien eine Abweichung von den Auswahlkriterien muss begründbar sein Flourchinolone / Cephalosporine 3./4. Generation nur im Einzelfall und unter strenger Indikationsstellung bei Notwendigkeit zur Kombinationstherapie pharmakolog. Grundsätze beachten Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 16

17 Auswahlkriterien: Kriterium Erklärung Wirkspektrum Resistenzlage Möglichst eng (geringere Resistenzentwicklung bei Kommensalen) Möglichst gute Wirksamkeit Verträglichkeit Möglichst verträglich Wirkungstyp Pharmakokinetik Bakterizid / Bakteriostatisch je nach Immunstatus und Zustand des Patienten Passend zum Zielgewebe Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 17

18 Wirkspektrum Resistenzlage Tetracycline Flourchinolone Penicilline Cephalosporine Sulfonamide- Fusidinsäure (!) Im Beispiel kein Problem Verträglichkeit Hier kein Problem Wirkungstyp Bak.-statisch Pharmakokinetik ++ Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 18

19 Antibiotikaleitlinien 5. Die Anwendung von Antibiotika soll entsprechend den Zulassungsbedingungen erfolgen. Jede Abweichung (Anwendungsgebiet, Tierart, Dosis, Applikationsart, Anwendungsdauer) muss begründbar sein 6. Die Therapiedauer ist so kurz wie möglich, jedoch ausreichend lange zur Bekämpfung der Infektion im Einzelfall zu wählen. Sie richtet sich jeweils nach der organ- und erregerspezifischen Notwendigkeit. 7. Nachweise werden geführt (Diagnostik, Ergebnisse Antibiogramm, Kontrolle des Behandlungserfolges, Gründe für Abweichen von AB-Leitlinien) 8. Wirksamkeitsverlust wird den zuständigen Stellen gemeldet (Mangelndes Wirksamkeit = Unerwünschte Arzneimittelwirkung!) Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 19

20 Im Beispiel gut geeignet: Fusidinsäure enges Wirkspektrum, keine Wirkung auf gram- Bakterien erreicht lang andauernde lokal wirksame Konzentrationen Fusidinsäure = aus fachlicher Sicht gut geeignet für Therapie im aktuellen Fall Wie ist die rechtliche Situation? Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 20

21 56a AMG Absatz 1: Der Tierarzt darf [ ]Arzneimittel[ ] nur verschreiben oder [ ]abgeben, wenn[ ] 3. sie nach der Zulassung für das Anwendungsgebiet bei der behandelten Tierart bestimmt sind, 4. ihre Anwendung nach Anwendungsgebiet und Menge nach dem Stand der veterinärmedizinischen Wissenschaft gerechtfertigt ist, um das Behandlungsziel in dem betreffenden Fall zu erreichen [ ] Gibt es ein Arzneimittel, was diese Bedingungen erfüllt? Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 21

22 Der Gesetzgeber erwartet, dass ein Tierarzt alle Präparate und alle Anwendungsgebiete kennt. (oder weiß, wo nachgeschaut werden kann) Wo kann man diese Informationen finden? Amis-Datenbank des BVLs (unvollständig, keine EU- Präparate, eingeschränkte Suchmöglichkeit, nicht alle Fachinfos vorhanden) Barsoi-Liste, Fachinformationen VETIDATA EMA HMA Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 22

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25 Mögliche Lösung im vorliegenden Fall: Präparat: Isathal 10 mg/g Fachlich korrekt Rechtlich zulässig Auch andere Lösungen wären möglich (z.b. Cloxacillin-Augensalbe) Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 25

26 2. Fall: Pferd mit einer Phlegmone Infektion des interstitiellen Bindegewebes Starke, sehr schmerzhafte Schwellung > 11 % der erkrankten Pferde sterben an Erkrankung / werden euthanasiert Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 26

27 2. Fall: Pferd mit einer Phlegmone Therapie: NSAIDs Bandagen, Hydrotherapie Ggf. Entlastungsschnitte Antibiotika welche? Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 27

28 Akute Infektion Sofortige AB-Therapie notwendig Aufgrund der wahrscheinlich beteiligten Erreger Kombinationstherapie mit Penicillin/Amoxicillin und Aminoglykosid (z.b. Gentamicin) indiziert. AB-Leitlinien fordern Antibiogramm und Erregernachweis, da Kombination aus 2 Antibiotika genutzt wird! Aufgrund der Forderung der AB-Leitlinien und der unbekannten Resistenzsituation sollte vor Beginn der Therapie Probe für Antibiogramm genommen werden Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 28

29 Umgang mit möglichen Ergebnissen des Antibiogramms Klinischer Erfolg Ergebnis Antibiogramm Handlungsempfehlung Gut Sensibel Therapie fortsetzen Gut Resistent Therapie fortsetzen Schlecht Sensibel Therapie überdenken Schlecht Resistent Therapie anpassen Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 29

30 Fachliche Überlegung zur Aussagekraft von Antibiogrammen 1. Wie wird beurteilt, ob Erreger sensibel oder resistent ist? a. Kriterium klinischer Breakpoint (KB) M H K Resistent Sensibel KB: Konz. die im Tier max. sicher erreicht werden kann Erreger Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 30

31 Fachliche Überlegung zur Aussagekraft von Antibiogrammen 1. Wie wird beurteilt, ob Erreger sensibel oder resistent ist? b. Epidemiologischer Cutoff-Wert A n z a h l Sensible Population MHK Resistente Population Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 31

32 Fachliche Überlegung zur Aussagekraft von Antibiogrammen 1. Wie wird beurteilt, ob Erreger sensibel oder resistent ist? a. Klinischer Breakpoint Klinisch sehr relevant Nur für wenige Erreger-Tierarten- Wirkstoffkombinationen bekannt (aufwändige experimentelle Bestimmung) b. Epidemiologischer Cutoff-Wert Klinische Relevanz zu hinterfragen Leichter zu bestimmen Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 32

33 2. Warum fehlt klinischer Erfolg trotz sensibler Erreger? Mögliche Gründe für das Therapieversagen: Klinische Diagnose stimmt nicht Andere Ursache der Erkrankung als erwartete Erreger Mikrobiologische Diagnose fehlerhaft: Es wurden nicht die ursächlichen Erreger isoliert Dosierung des Antibiotikums ist nicht korrekt Erreger sind nur unter Laborbedingungen sensibel, nicht aber im Tier Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 33

34 2. Warum fehlt klinischer Erfolg trotz sensibler Erreger? Faktor Bedingung Labor Bedingung Tier Auswirkung Konz. des AB Konstant Fluktuierend Sehr stark po2 Hoch Variabel tief Sehr stark ph Konstant Variabel sauer Teils stark Zelldebris - Vorhanden variabel Biofilm - Möglich Sehr stark Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 34

35 Einfluss ph-wert im ph-bereich von Urin (5-8) auf ABs Wirkstoffgruppe Basischer ph Saurer ph Flourchinolone Aminoglykoside Trim/Sulfa Tetracycline Cephalosporine Aminopenicilline ph-wert 5 vs. 8 kann Unterschied zwischen sensibel und resistent bedeuten (Yang et al. 2014) Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 35

36 3. Probleme und Konflikte beim Antibiotikaeinsatz Ungünstige Zulassungssituation: Injektionspräparate für Kaninchen Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 36

37 Ungünstige Zulassungssituation: Injektionspräparate für Kaninchen Nur Enrofloxacin zugelassen Aus rechtlicher Sicht zu bevorzugen Fachlich fraglich Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 37

38 Ungünstige Zulassungssituation: Doxycyclin-Präparate für Hunde Zugelassen ist Doxycyclin-Hyclat (Ronaxan) Doxycyclin-Hydrat wäre für die Ösophagus-Schleimhaut deutlich besser verträglich (Carlborg et al. 1983) Kann aber aus arzneimittelrechtlichen Gründen kaum eingesetzt werden ( 56 a Absatz 1 AMG) Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 38

39 Lieferengpässe: /6 großer Lieferengpass von Penicillinhaltigen Arzneimitteln Rind: Als Ersatzprodukte in Deutschland oft nur Cephalosporine / Flourchinolone geeignet Penicillin-haltige Präparate für Rinder in anderen EU-Ländern vorhanden und verfügbar Umgang damit? NRW vs. Bayern Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 39

40 Bayerische Lösung - Verbringung in Absprache mit Behörden aus NL erlaubt Lösung NRW: Verbot der Verbringung Wie geht man damit als Tierarzt um? Fachlich beste Lösung anstreben, ggf. in Zusammenarbeit mit Tierärztekammer / Verbänden und Behörden Ansprechpartner Landesbehörde Als Tierarzt selbst immer auf rechtlich korrektes Verhalten achten (Verstöße, insb. mit AB, werden teils empfindlich bestraft) Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 40

41 Keine Präparate für Tierart oder Indikation zugelassen Tierarten ohne zugelassenes Antibiotikum: Alpaka Esel Frettchen Ratten Igel Hamster Wachteln viele weitere Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 41

42 Keine Präparate für Tierart oder Indikation zugelassen Nutzung der Umwidmungskaskade ( 56a Absatz 2 AMG): Voraussetzungen Notwendige arzneiliche Versorgung der Tiere ernstlich gefährdet Keine mittelbare oder unmittelbare Gefährdung der Gesundheit von Mensch und Tier durch Umwidmung zu befürchten Kein AM für die Tierart und das Indikationsgebiet verfügbar Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 42

43 Keine Präparate für Tierart oder Indikation zugelassen Umwidmungskaskade ( 56a Absatz 2 AMG): 1. ein Arzneimittel mit der Zulassung für die betreffende Tierart und ein anderes Anwendungsgebiet 2. ein für eine andere Tierart zugelassenes Arzneimittel 3. ein zur Anwendung beim Menschen zugelassenes Arzneimittel oder ein in einem anderen Mitgliedsstaat der EU / EWR zugelassenes Tierarzneimittel 4. ein in einer Apotheke [ ] hergestelltes Arzneimittel Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 43

44 Anleitung zur Nutzung der Kaskade: Bekannt: Diagnose, mögliche Therapieoptionen z.b. Anaplasmose Hund wirksam ist Doxycyclin 1. ein Arzneimittel mit der Zulassung für die betreffende Tierart und ein anderes Anwendungsgebiet Lösung: Suche nach geeigneten Wirkstoffen in den allg. Quellen für die Suche nach Tierarzneimitteln in Präparaten für die Tierart Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 44

45 Lösung: Ronaxan (Für Tierart und anderes Anwendungsgebiet zugelassen) Gesetz lässt hier den Tierarzt entscheiden, ob das Präparat geeignet ist oder nicht (fachlich begründet) Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 45

46 Anleitung zur Nutzung der Kaskade: 2. ein Arzneimittel mit der Zulassung für eine andere Tierart z.b. Anaplasmose Katze wirksam ist Doxycyclin Lösung: Suche nach geeigneten Wirkstoffen in den allg. Quellen für die Suche nach Tierarzneimitteln in Präparaten für irgend eine Tierart Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 46

47 20 Tierpräparate aktuell verfügbar 19 Pulver/Granulate und 1 Tabletten Tierarzt entscheidet, ob eines der Präparate geeignet ist oder nicht (Darreichungsform, Konzentration, Sicherheit für Mensch und Tier, Anwendbarkeit etc.) Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 47

48 Anleitung zur Nutzung der Kaskade: 3. Ein (in Deutschland zugelassenes) Humanarzneimittel oder ein Tierarzneimittel aus der EU/EWR z.b. Babesiose-Therapie Hund Wirkstoff Imidocarb Lösung: Suche erheblich aufwändiger, da Kein gut nutzbares vollständiges und frei zugängliches Verzeichnis von Humanarzneimitteln in Deutschland existiert Kein vollständiges Verzeichnis aller in der EU/EWR zugelassenen Tierarzneimittel existiert Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 48

49 Lösung: Optionen Humanarzneimittel: Rote Liste: Nach kostenfreier Registrierung zugänglich Nicht vollständig (Schätzung: > 50 % aller Präparate fehlen) Arzneitelegramm: Vollständig Kostenpflichtig (106 pro Jahr) Nachfrage bei Apotheker des Vertrauens Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 49

50 Lösung: Optionen Tierarzneimittel Webseite HMA ( Nationale Zulassungsbehörden der Mitgliedsländer ( /medicines/general/general_content_ jsp&mid =WC0b01ac d65) Suche über den Wirkstoff auf VETIDATA (ausgewählte Präparate) Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 50

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57 Anleitung zur Nutzung der Kaskade: 4. Herstellung eines Arzneimittels in der Apotheke auf Verschreibung durch einen Tierarzt z.b. Herstellung von Metronidazol-Kapseln für Fohlen die an Clostridien-Enteritis leiden Rezept ausstellen Arzneimittel durch Tierhalter abholen lassen Aufgrund 59a Absatz 2 darf Tierarzt apotheken- und rezeptpflichtige Wirkstoffe nur als Fertigarzneimittel beziehen Direkter Bezug von Rezepturen für Praxisbedarf ist verboten! Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 57

58 Trends zum Thema Antibiotika Rechtliches: Neue Regeln sind zu erwarten EU: Neues Tierarzneimittelrecht ist in Arbeit (2018/2019?) Änderungen der Umwidmungskaskade zu erwarten EMA arbeitet an spezifischen Reduktionszielen und Neubewertungen von ABs, insb. mit Blick auf Resistenzen (Colistin, Aminoglykoside) Deutschland: Neue TÄHAV liegt vor politisches Schicksal fraglich Erhebliche Einschränkungen der AB-Anwendung geplant (Umwidmungsverbot, Antibiogrammpflicht ) Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 58

59 Trends zum Thema Antibiotika Inhaltliches: Bekannte Antibiotika Verbesserung der Dosierungsschemata bzgl. Dosis und Dauer (Aminoglykoside, Flourchinolone) Verbesserung der diagnostischen Methoden (Ermittlung von Clinical Breakpoints, MALDI-TOF Schnelldiagnostik von Resistenzen etc.) Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 59

60 Trends zum Thema Antibiotika Inhaltliches: Neue Wirkstoffe Neue klassische ABs für Tiermedizin nahezu ausgeschlossen Phagentherapie : Ansätze für Einsatz in der Nutzierhaltung, z.b. Geflügel, existieren Nicht-klassische ABs, z.b. Quorum-Sensing- Hemmer: Weit von möglicher Zulassung entfernt Weiterer Trend zu mehr Prophylaxe (Impfstoffe) Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 60

61 Fragen? Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie 61