Antibiotika-Leitlinien

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1 Antibiotika-Leitlinien Sorgsamer und effizienter Umgang mit Tierarzneimitteln M. Kietzmann Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover

2 Die Erläuterungen und Anhänge wurden von einer Arbeitsgruppe Antibiotika-Leitlinien der Bundestierärztekammer erstellt. Mitglieder der Arbeitsgruppe: F.R. Ungemach (Leipzig), A. Böttner (Wiesbaden), L. Goosens (Memsen), A. Grabner (Berlin), T. große Beilage (Essen), R. Ebner, K. Hartmann (München), H.P. Heckert (Berlin), K. Heinritzi (München), R. Hensel (Bonn), C. Höfer (München), R. Hoffmann (München), M. Kietzmann (Hannover), W. Klawonn (Regensburg), W. Klee (München), K. Kluge (Bonn), E.M. Krautwald-Junghanns (Leipzig), L. Kreienbrock (Hannover), R. Kroker (Berlin), W. Luft, J. Nilz, I. Nolte (Hannover), M. Pöppel (Delbrück), R. Schneichel (Mayen), E. Schüle (Dortmund), C. Schwarz (Berlin), S. Schwarz (Neustadt-Mariensee), C. Sigge (Bonn), T. Steidl (Tübingen), K.H. Waldmann (Hannover), L.H. Wieler (Berlin)

3 Die Initiative und das unermüdliche Engagement von Prof. Dr. Fritz Rupert Ungemach ( ) trugen dabei ganz wesentlich zum Gelingen des schwierigen Projekts bei. Es ist geplant, die Antibiotika-Leitlinien in Fortbildungsveranstaltungen zu erläutern und zur Diskussion zu stellen. Die Leitlinien sollen nunmehr kontinuierlich fortgeführt werden, so dass Änderungen und Ergänzungen rascher vorgenommen werden können. Allen Kolleginnen und Kollegen soll die Möglichkeit gegeben werden, Änderungs- und Ergänzungsvorschläge einzubringen; diese sollen über ein einzurichtendes Forum gesammelt und zunächst dem Arzneimittelausschuss der BTK zur Diskussion zugeleitet werden. Somit können die Leitlinien entsprechend zeitnah aktualisiert werden.

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5 Antibiotika* sollen nur bei bakteriellen Infektionen eingesetzt werden. Jeder Einsatz von Antibiotika z. B. in der Humanmedizin und Veterinärmedizin kann zur Entwicklung von Resistenzen führen. Das Risiko steigt bei ungezieltem Einsatz, subtherapeutischer Dosierung, verlängerter, wiederholter und bestandsweiser Anwendung von Antibiotika. Antibiotika sind unverzichtbar zur Therapie und Gesunderhaltung von Tieren und Tierbeständen. Es existieren derzeit keine ausreichenden Alternativen.

6 Der Einsatz von Antibiotika ist nur in den Fällen gerechtfertigt, bei denen er tatsächlich erforderlich ist und die Auswahl des Wirkstoffs sorgfältig unter Berücksichtigung des Einzelfalls und der hierbei zu beachtenden Anforderungen erfolgt ist. Antibiotika sind nicht dazu geeignet, Mängel bei der Umsetzung der guten veterinärmedizinischen Praxis sowie schlechte Haltungsbedingungen, Managementfehler oder mangelhafte Hygienestandards zu kompensieren.

7 Antibiotika dürfen nur angewendet werden, wenn belegt oder mit Sicherheit anzunehmen ist, dass der bei den zu behandelnden Tieren oder im Bestand zu bekämpfende bakterielle Erreger gegenüber dem eingesetzten Antibiotikum empfindlich ist. Ein Einsatz ist deshalb nur therapeutisch und metaphylaktisch zu vertreten. Prophylaxe bei gesunden (nicht infizierten) Tieren ist - von begründeten Ausnahmefällen abgesehen - zu vermeiden. Ein prophylaktischer Einsatz ist beispielsweise bei immunsupprimierten Patienten sinnvoll.

8 Die Auswahl und Entscheidung zur Anwendung von Antibiotika unterliegt der Verantwortung des behandelnden Tierarztes nach fachgerechter Diagnose. Der Tierarzt hat aufgrund seiner Kenntnisse und des aktuellen Standes der Wissenschaft Nutzen und Risiken für Tier, Mensch und Umwelt abzuwägen. Gemäß den geltenden rechtlichen Bestimmungen dürfen Antibiotika nur durch den behandelnden Tierarzt oder aufgrund einer tierärztlichen Verschreibung abgegeben und nach tierärztlicher Anweisung und unter tierärztlicher Aufsicht angewendet werden.

9 3. Der Einsatz von Antibiotika erfordert immer eine Diagnose basierend auf angemessener klinischer Untersuchung und erforderlichenfalls weiterführenden labordiagnostischen Untersuchungen unter Einbeziehung des Immunstatus der Tiere, bestandsspezifischer Aspekte und sonstiger Erfahrungen und Kenntnisse. Die Notwendigkeit für den Einsatz eines Antibiotikums ist durch geeignete nachvollziehbare diagnostische Maßnahmen zu belegen.

10 Ein Erregernachweis und ein Antibiogramm nach Erregerisolierung sind grundsätzlich erforderlich bei Wechsel eines Antibiotikums im Verlauf einer Therapie wegen nicht ausreichendem Behandlungserfolg, regelmäßig bei wiederholtem oder längerfristigem Einsatz bei Tiergruppen, bei kombinierter Verabreichung von Antibiotika bei einer Indikation, bei Abweichung von den Zulassungsbedingungen (Umwidmung).

11 Das geeignete Antibiotikum ist aufgrund folgender Kriterien auszuwählen: 1. Wirkungsspektrum 2. Resistenzlage 3. Therapeutische Breite 4. Wirkungstyp 5. Pharmakokinetik sog. antibiotische Reservemittel nur unter strenger Indikationsstellung zur Therapie von Einzeltieren und erkrankten Tiergruppen für die Anfangsbehandlung, insbes. im Falle einer akuten Erkrankung, Auswahl des Antibiotikums aufgrund von klinischen Erfahrungen...

12 Anhang Auswahlkriterien für ein geeignetes Antibiotikum 1. Wirkungsspektrum Das Wirkungsspektrum eines Antibiotikums gibt an, welche Erregerarten durch die Substanz in ihrem Wachstum gehemmt oder abgetötet werden. Werden von einem Antibiotikum sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien erfasst, spricht man von Breitspektrum- Antibiotika. Bei der Auswahl der Wirkstoffklasse muss sichergestellt sein, dass mit dem gewählten Wirkstoff die an der Infektion beteiligten Erreger im Wachstum gehemmt oder abgetötet werden. Wirkstoffe mit einem schmalen Spektrum sind gegenüber Breitspektrum-Antibiotika im Grundsatz zu bevorzugen, da somit eine geringere Beeinflussung der physiologischen Keimflora und ein geringerer Selektionsdruck auf kommensale Keime erfolgt.

13 2. Resistenzlage Zusätzlich zum substanzspezifischen Wirkungsspektrum ist für jedes Antibiotikum die aktuelle Resistenzlage der zu behandelnden Bakterien zu beachten. Hierbei ist auch zu berücksichtigen, dass es bei bestimmten Wirkstoffen zu einer raschen Resistenzentwicklung kommen kann, während sie bei anderen langsamer verläuft. Epidemiologischer Cut-Off- Wert und klinischer Grenzwert für Ciprofloxacin bei Salmonella spp. (www. eucast.org) aus: Deutsche Antibiotika- Resistenzsituation in der Lebensmittelkette DARLink (BfR, 2010)

14 3. Therapeutische Breite Die therapeutische Breite macht eine Aussage zur Sicherheit des Präparates bei seiner therapeutischen Anwendung. Es wird die Dosis- Wirkung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen in ein Verhältnis gesetzt.

15 4. Wirkungstyp Antibiotika haben innerhalb der Bakterien spezifische Angriffspunkte, wobei entweder das Wachstum der Bakterien gehemmt wird oder durch Schädigung essentieller Strukturen wie z. B. der Zellwand die Bakterien abgetötet werden. Die hemmende Wirkung wird als Bakteriostase bezeichnet; die so in ihrem Wachstum gestörten Bakterien müssen dann durch körpereigene Abwehrmechanismen eliminiert werden. Bakterizid wirkende Stoffe führen bei ausreichender Konzentration am Wirkort und ausreichender Wirkdauer zu einem Absterben der Bakterien. Bei unklarem Immunstatus bzw. immunsupprimierten Patienten ist generell der Einsatz bakterizid wirkender Stoffgruppen indiziert.

16 5. Pharmakokinetik (1) Angaben über die Pharmakokinetik der Wirkstoffe und Präparate sind für die Beurteilung der Wirksamkeit von Bedeutung. Blut/Plasmaspiegel, Verteilungsvolumen und auch die Wirkstoffkonzentrationen, die in den Körperflüssigkeiten bzw. Zielorganen und -geweben erreicht werden, sollten für die beanspruchte Dosierung und präparatspezifisch bekannt sein. Hinsichtlich der Gewebeverteilung gibt es deutliche Unterschiede zwischen den Wirkstoffgruppen. Diese Unterschiede sind bei der Auswahl eines Antibiotikums zu beachten, um zu gewährleisten, dass am Infektionsort ausreichend hohe Wirkstoffspiegel erreicht werden.

17 5. Pharmakokinetik (3) Die Wirksamkeit einer antibiotischen Substanz wird durch ihre pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen (PD) Eigenschaften bestimmt.... Der wesentliche pharmakodynamische Parameter ist die Minimale Hemmkonzentration (MHK). PK-PD-Analyse und PK-PD-Modelle setzen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zueinander in Beziehung und sind ein wichtiges Instrument zur Festlegung des Dosierungsschemas eines Antibiotikums.

18 5. Pharmakokinetik (4) In der PK-PD-Analyse finden die Indizes T>MHK, AUC/MHK und Cmax/MHK Verwendung. T>MHK gibt den Zeitraum an, in dem die Plasmakonzentration des Antibiotikums über dem MHK-Wert des Bakteriums liegt, und wird als Prozentsatz des Dosisintervalls angegeben. Die Plasma-AUC (Area Under the Curve) ist ein Maß für die systemische Verfügbarkeit eines Antibiotikums über die Zeit. In der PK-PD-Analyse wird in der Regel die AUC der ersten 24 Stunden nach Applikation des Wirkstoffs verwendet (AUC0-24). Cmax ist die maximale Plasmakonzentration eines Antibiotikums. Gemäß ihrer Wirkungsweise können Antibiotika in zeitabhängige (PK/PD- Index: T>MHK), konzentrationsabhängige (PK/PD-Index: Cmax/MHK oder AUC/MHK) und sowohl zeitals auch konzentrationsabhängige (PK/PD-Index: AUC/MHK) Substanzklassen eingeteilt werden. Wirkstoffkonzentration [mg/l] C max AUC Zeit > oberhalb MIC der MHK (T > MHK) AUC oberhalb der MHK (AUC > MHK) C max / MHK AUC > MHK MIC MHK (µg/ml) [mg/l] T > MHK Zeit (T) [h]

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21 Antibiotika-Abgabemengen 2011 (BVL-Mitteilung) im Jahr 2011 insgesamt etwa Tonnen Antibiotika von Pharmazeutischen Unternehmen und Großhändlern an Tierärzte in Deutschland abgegeben, davon Tetracycline Aminopenicilline Fluorchinolone Cephalosporine der 3. und 4. Generation 576 Tonnen 505 Tonnen 8 Tonnen 4 Tonnen Die Verwendung von Wirkstoffen aus der Gruppe der Fluorchinolone und der Cephalosporine der 3. und 4. Generation zur Behandlung von durch Bakterien verursachten Erkrankungen beim Tier wird allgemein als sehr kritisch eingestuft, da diese Wirkstoffe als Reserveantibiotika für die Humanmedizin von großer Bedeutung sind. DIMDI, 2012

22 Antibiotika-Abgabemengen 2011 (BVL-Mitteilung) Um mögliche Zusammenhänge zwischen der Menge der eingesetzten Antibiotika und den Entwicklungstendenzen von Resistenzen zu erkennen, ist es erforderlich, die angewendete Menge an Antibiotika in Beziehung mit den auftretenden Resistenzen bei bestimmten Bakterien zu setzen. Um dieser Forderung gerecht werden zu können, wurde durch die DIMDI- Arzneimittelverordnung (DIMDI-AMV) vom 24. Februar 2010 festgelegt, wie die Erfassung der Gesamtmenge der abgegebenen Stoffe mit mikrobieller Wirkung an Tierärzte in Deutschland durch das DIMDI jährlich zu erfolgen hat. Erstmals ist dies nun für das Jahr 2011 erfolgt. Die Abgabemengenerfassung allein erlaubt es nicht, eine direkte Verbindung zwischen den ermittelten Abgabemengen und der Behandlungshäufigkeit einzelner Tierarten herzustellen. BVL, 2012 Verweis auf 16. AMG-Novelle

23 Grundsätzlicher Konsens? Die Gesundheit der Tiere ist die unabdingbare Voraussetzung der Produktion unbedenklicher Lebensmittel. Gewährleistung der Lebensmittelqualität und -sicherheit Vermeidung von Zoonosen Verbraucherschutz Gesunderhaltung der Tiere als selbstverständliche Verpflichtung im Sinne des Tierschutzes

24 Problematik in der Öffentlichkeit (2012) Konsens in der Gesellschaft? Hannoversche Allgemeine,

25 Reduzierung der eingesetzten Antibiotikamenge Verminderung der Menge eingesetzter antibakterieller Wirkstoffe grundsätzliches Ziel aller Maßnahmen als Beitrag zur Verbesserung der Resistenzsituation keine undefinierte Reduzierung der Wirkstoffmenge, ohne die Bedingungen ihrer Verwendung klar zu definieren sondern Reduzierung der Menge auf der Basis einer Prüfung der Bedingungen des Antibiotikaeinsatzes und einer eindeutigen Festlegung der Voraussetzungen ihrer Verwendung unter Berücksichtigung der in den Antibiotika-Leitlinien zusammengefasten Grundregeln

26 Zusammenfassung Neben dem verantwortungsvollen Einsatz von Antibiotika gemäß Vorgaben der Antibiotika-Leitlinien tragen zur Verminderung der eingesetzten Antibiotikamengen und damit zur Reduzierung der Resistenzentwicklung, der Rückstandsbildung und der Umweltbelastung bei: eine Optimierung der Haltungsbedingungen die gezielte Ausgestaltung der Therapieplans auf der Basis angemessener diagnostischer Verfahren die Verwendung von Wirkstoffen und Formulierungen mit günstigen chemischphysikalischen Eigenschaften