MabThera wird bei Erwachsenen zur Behandlung folgender Erkrankungen angewendet:

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1 EMA/614203/2010 EMEA/H/C/ Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit Rituximab Dies ist eine Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für. in dem erläutert wird, wie der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) das Arzneimittel beurteilt hat, um zu seinem befürwortenden Gutachten zur Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen und seinen Empfehlungen zu den Anwendungsbedingungen für zu gelangen. Was ist? ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Rituximab enthält. Es ist als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Tropfinfusion) zur intravenösen Verabreichung (in eine Vene) und als Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung (unter die Haut) erhältlich. Wofür wird angewendet? wird bei Erwachsenen zur Behandlung folgender Erkrankungen angewendet: zwei Arten des Non-Hodgkin-Lymphoms (eines Krebses des Lymphgewebes), die als follikuläres Lymphom und diffuses großzelliges Non-Hodgkin-B-Zelllymphom bezeichnet werden. kann allein oder in Kombination mit Chemotherapie (Arzneimittel zur Behandlung von Krebs) angewendet werden. Es kann als intravenöse Infusion oder als subkutane Injektion verabreicht werden. chronische lymphozytäre Leukämie (CLL, ein Krebs der B-Lymphozyten, einer Art weißer Blutkörperchen), wobei intravenös in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wird; schwere rheumatoide Arthritis (eine Krankheit, die eine Entzündung der Gelenke verursacht), wobei intravenös zusammen mit Methotrexat angewendet wird; zwei Arten von schwerer Vasculitis (Entzündung der kleinen und mittelgroßen Blutgefäße), die als Granulomatose mit Polyangiitis (GPA oder Wegener s Granulomatose) und mikroskopische 7 Westferry Circus Canary Wharf London E14 4HB United Kingdom Telephone +44 (0) Facsimile +44 (0) info@ema.europa.eu Website An agency of the European Union European Medicines Agency, Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

2 Polyangiitis (MPA) bezeichnet werden. wird zusammen mit als Kortikosteroide bezeichneten Arzneimitteln verabreicht. Das Arzneimittel ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich. Wie wird angewendet? sollte unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonal verabreicht werden. sollte stets unter Bedingungen verabreicht werden, unter denen Einrichtungen zur Wiederbelebung von Patienten sofort verfügbar sind. Bei Anwendung gemeinsam mit einer Chemotherapie wird am ersten Tag eines jeden Chemotherapiezyklus verabreicht. Den Patienten sollte vor jeder Infusion ein Antihistaminikum (zur Verhinderung allergischer Reaktionen) und ein Antipyretikum (Arzneimittel gegen Fieber) gegeben werden. Möglicherweise brauchen sie auch ein Kortikosteroid als Teil der Behandlung. Bei der Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms beträgt die übliche Dosierung von bei intravenöser Verabreichung 375 mg je Quadratmeter Körperoberfläche (wird anhand der Körpergröße und des Körpergewichts des Patienten berechnet). Die Anzahl und Häufigkeit der Infusionen richtet sich nach der Art des behandelten Lymphoms. Bestimmte Patienten, die eine volle Dosis als intravenöse Infusion erhalten haben, können Folgedosen als subkutane Injektion erhalten. Die empfohlene Dosis für eine subkutane Injektion beträgt unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten 1,400 mg. Bei CLL wird sechsmal intravenös verabreicht: Die erste Dosis beträgt 375 mg/m 2, die übrigen Dosen betragen jeweils 500 mg/m 2. Zur Verhinderung von Nebenwirkungen infolge der Zerstörung kanzeröser Lymphozyten müssen die Patienten gut mit Flüssigkeit versorgt und mit Arzneimitteln behandelt werden, die dazu beitragen, den Harnsäurespiegel vor der Behandlung zu stabilisieren. Bei rheumatoider Arthritis wird in Form von zwei intravenösen Infusionen von je mg in zweiwöchigem Abstand verabreicht. Die Patienten sprechen in der Regel innerhalb von 16 bis 24 Wochen der anfänglichen Behandlung auf die Behandlung an. Nach 24 Wochen kann die Behandlung je nach dem Ansprechen des Patienten wiederholt werden. Patienten, die wegen rheumatoider Arthritis und GPA/MPA mit behandelt werden, muss eine spezielle Karte überreicht werden. Auf dieser Karte sind die Symptome bestimmter Infektionstypen erläutert, die als Nebenwirkung von auftreten können. Die Patienten sind außerdem anzuweisen, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, falls solche Symptome bei ihnen auftreten. Weitere Einzelheiten sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (ebenfalls Teil des EPAR) zu entnehmen. Bei GPA und MPA wird als intravenöse Infusion von 375 mg/m 2 einmal wöchentlich für die Dauer von vier Wochen verabreicht. Wie wirkt? Der Wirkstoff in, Rituximab, ist ein monoklonaler Antikörper. Ein monoklonaler Antikörper ist ein Antikörper (eine Art Protein), der konzipiert wurde, um eine bestimmte Struktur (ein sogenanntes Antigen) auf bestimmten Zellen im Körper zu erkennen und an sie zu binden. Rituximab ist gegen ein Antigen mit der Bezeichnung CD20 gerichtet, das auf der Oberfläche von B-Lymphozyten vorhanden ist. Wenn Rituximab an das Antigen bindet, wird die Zelle abgetötet. Dies dient der Bekämpfung des Lymphoms und der CLL, da die kanzerösen B-Lymphozyten zerstört werden. Bei rheumatoider Arthritis werden die B-Lymphozyten in den Gelenken zerstört, was dazu beiträgt, die Entzündung zu verringern. Bei GPA und MPA führt die Zerstörung der B-Lymphozyten zu einer niedrigeren Produktion von Anti- EMA/76051/2014 Seite 2/5

3 Neutrophilen cytoplasmatischen Antikörpern (ANCA), einer Art von Antikörper, von der angenommen wird, dass sie wesentlich zur Zerstörung der Blutgefäße beitragen, und verringert die Entzündung. Wie wurde untersucht? wurde bei beiden Arten des Non-Hodgkin-Lymphoms untersucht: Bei follikulären Lymphomen wurde in einer Hauptstudie untersucht, an der 322 Patienten mit noch unbehandeltem follikulärem Lymphom teilnahmen. Bei dieser Studie wurde die Wirksamkeit der Ergänzung einer Standardchemotherapie (CVP: Cyclophosphamid, Vincristin und Prednisolon) mit geprüft, indem untersucht wurde, wie lange die Patienten ohne Rückkehr der Krankheit lebten. In drei weiteren Studien aus der vorliegenden wissenschaftlichen Fachliteratur wurde die Wirkung der Ergänzung anderer Chemotherapien mit geprüft. In drei Studien wurde auch als Monotherapie untersucht: In einer Studie wurde die Gesamtansprechrate auf bei 203 Patienten ermittelt, bei denen vorherige Behandlungen nicht angeschlagen hatten, und bei den beiden anderen Studien handelte es sich um Erhaltungsstudien mit insgesamt Patienten (334 Patienten, deren Krankheit nach einer vorherigen Behandlung zurückgekehrt war, und zuvor unbehandelte Patienten), in denen untersucht wurde, wie lange die Patienten lebten, ohne dass sich ihre Krankheit verschlimmerte. Darüber hinaus wurde in der subkutanen Verabreichung mit in der intravenösen Verabreichung in einer Studie bei 127 Patienten mit follikulärem Lymphom verglichen. wurde vor einer CHOP- (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon) oder CVP-Chemotherapie verabreicht, und der Hauptindikator für die Wirksamkeit beruhte auf den Konzentrationen von Rituximab im Blut bei subkutaner und intravenöser Verabreichung, um nachzuweisen, ob bei subkutaner Verabreichung ausreichende Konzentrationen erzielt werden. In der Studie wurde auch der Prozentsatz von Patienten festgestellt, die vollständig oder teilweise auf die Behandlung ansprachen. Das Ansprechen auf die Behandlung wurde mithilfe von Körperscans und anhand der klinischen Daten der Patienten bewertet. Bei diffusen großzelligen B-Zelllymphomen wurde die Wirksamkeit der Ergänzung einer CHOP- Chemotherapie mit im Rahmen einer Studie mit 399 Patienten untersucht, die alle über 60 Jahre alt waren. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Länge des Zeitraums, bis sich die Krankheit der Patienten verschlimmerte oder die Behandlung umgestellt werden musste. Bei CLL wurde die Wirksamkeit der Ergänzung einer FC -Chemotherapie (Fludarabin und Cyclophosphamid) mit bei 817 Patienten untersucht, die zuvor noch nicht behandelt worden waren, und bei 552 Patienten, deren Krankheit nach einer vorherigen Behandlung zurückgekehrt war. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Länge des Zeitraums, bis sich die Erkrankung der Patienten verschlimmerte. Weitere Studien aus der veröffentlichten wissenschaftlichen Fachliteratur beschäftigten sich mit den Auswirkungen einer Ergänzung anderer Arten von Chemotherapie mit. Bei rheumatoider Arthritis wurde bei 517 Patienten untersucht. Die Wirksamkeit der Kombination von mit Methotrexat wurde mit der einer Kombination von Placebo (Scheinbehandlung) und Methotrexat verglichen. In dieser Studie wurde ermittelt, wie viele Patienten nach 24 Wochen eine Verbesserung der Hauptsymptome ihrer rheumatoiden Arthritis um 20 % aufgewiesen hatten. Bei GPA und MPA wurde in einer Einzelstudie über eine Dauer von 18 Monaten bei 198 neu oder vorbehandelten Patienten (1/4 davon war an GPA erkrankt) mit Cyclophosphamid, einem anderen Arzneimittel gegen Vasculitis,verglichen. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Zahl der EMA/76051/2014 Seite 3/5

4 Patienten, die sechs Monate nach Beginn der Studie keine Krankheitssymptome mehr zeigten (vollständige Remission), und keine weitere Behandlung mit einem Kortikosteroid benötigten. Welchen Nutzen hat in diesen Studien gezeigt? Beim Non-Hodgkin-Lymphom erzielten die Patienten, die erhielten, bessere Behandlungsergebnisse als die Patienten, die nicht mit behandelt wurden: Bei follikulärem Lymphom lebten die Patienten, die in Kombination mit einer CVP-Chemotherapie erhielten, durchschnittlich 25,9 Monate, bevor die Krankheit zurückkehrte, gegenüber 6,7 Monaten bei Patienten, die nur CVP erhielten. In den drei weiteren Studien wurde ferner festgestellt, dass auch die Kombination von mit anderen Chemotherapien das Behandlungsergebnis für den Patienten verbesserte. Bei den Studien mit als Monotherapie sprachen 48 % der Patienten, bei denen eine vorherige Behandlung nicht angeschlagen hatte, auf an. Die Erhaltungsstudie bei Patienten, deren Krankheit nach einer vorherigen Behandlung zurückgekehrt war, zeigte, dass es bei Patienten, die erhielten, durchschnittlich 42,2 Monate dauerte, bis sich die Krankheit verschlimmerte, gegenüber 14,3 Monaten bei Patienten, die das Arzneimittel nicht erhielten. Die Erhaltungsstudie bei zuvor unbehandelten Patienten zeigte, dass die Wahrscheinlichkeit einer Verschlimmerung der Krankheit bei Patienten, die erhielten, um 50 % gesenkt wurde. Bei subkutaner Verabreichung von waren die Wirkstoffkonzentrationen mit den Konzentrationen bei intravenöser Verabreichung von vergleichbar. Die Ansprechrate bei Patienten, denen subkutan verabreicht wurde, war der Ansprechrate bei Patienten, die intravenös erhielten, ebenfalls ähnlich. Bei diffusem großzelligem B-Zelllymphom dauerte es bei den Patienten, die in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie erhielten, durchschnittlich 35 Monate, bis sich die Krankheit verschlimmerte oder sich die Notwendigkeit einer Umstellung der Behandlung ergab, gegenüber 13 Monaten bei den Patienten, die nur CHOP erhielten. Auch bei CLL zeigte sich bei den Patienten, die erhielten, ein besseres Behandlungsergebnis. Bei den Patienten, die zuvor noch keine Behandlung erhalten hatten, dauerte es durchschnittlich 39,8 Monate bis zur Verschlimmerung der Krankheit, wenn sie in Kombination mit FC erhielten, gegenüber 32,2 Monaten bei Patienten, die nur mit FC behandelt wurden. Bei den Patienten, deren Krankheit nach vorheriger Behandlung zurückgekehrt war, dauerte es bei einer Kombinationstherapie mit 30,6 Monate, bis sich die Krankheit verschlimmerte, gegenüber 20,6 Monaten bei den Patienten, die nur FC erhielten. Die weiteren Studien zeigten darüber hinaus, dass die Kombination von mit anderen Chemotherapiearten auch das Behandlungsergebnis bei Patienten mit CLL verbesserte. Bei rheumatoider Arthritis war wirksamer als Placebo: 51 % der Patienten, die erhielten, zeigten eine Besserung der Symptome im Vergleich zu 18 % der Patienten, die Placebo erhielten. Bei GPA und MPA wiesen 64 % der mit behandelten Patienten (63 von 98) nach sechs Monaten eine vollständige Remission auf, im Vergleich zu 55 % (52 von 95), die mit Cyclophosphamid behandelt worden waren. Welches Risiko ist mit verbunden? Bei Anwendung zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms oder von CLL sind sehr häufige Nebenwirkungen von (beobachtet bei mehr als 1 von 10 Patienten) bakterielle Infektionen, virale Infektionen, Bronchitis (Entzündung der Atemwege in der Lunge), Neutropenie (verminderte EMA/76051/2014 Seite 4/5

5 Zahl der neutrophilen Granulozyten, einer Art weißer Blutkörperchen), Leukopenie (verminderte Zahl der weißen Blutkörperchen), febrile Neutropenie (Neutropenie mit Fieber), Thrombozytopenie (verminderte Zahl der Blutplättchen), Reaktionen auf die Infusion (hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Zittern), Angioödeme (Schwellungen unter der Haut), Nausea (Übelkeit), Pruritus (Juckreiz), Hautausschlag, Alopezie (Haarausfall), Fieber, Schüttelfrost, Asthenie (Erschöpfung), Kopfschmerzen und verminderte IgG-Spiegel (einer Art Antikörper). Bei Anwendung zur Behandlung von rheumatoider Arthritis sind sehr häufige Nebenwirkungen (beobachtet bei mehr als 1 von 10 Patienten) Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen), Harnwegsinfektionen (Infektionen der Urin ausscheidenden Strukturen) und Reaktionen in Zusammenhang mit der Infusion. Bei der Verabreichung von GPA oder MPA sind sehr häufige Nebenwirkungen (beobachtet bei mehr als 1 von 10 Patienten) Durchfall, periphere Ödeme (Schwellung an Fußgelenken und Füßen), Muskelkrämpfe, Gelenk- und Rückenschmerzen, Schwindelgefühl, Tremor, Insomnie, Husten, Dyspnoe (Atemnot), Nasenbluten und Hypertonie (Bluthochdruck); einige davon können zum Teil eine Reaktion auf die Infusion sein. In der Studie, in der die subkutane und die intravenöse Verabreichung von verglichen wurden, waren die Nebenwirkungen vergleichbar, mit Ausnahme der Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Schwellung, Ausschlag), die bei subkutaner Verabreichung häufiger auftraten. Die vollständige Auflistung der im Zusammenhang mit berichteten Nebenwirkungen ist der Packungsbeilage zu entnehmen. darf nicht bei Patienten angewendet werden, die überempfindlich (allergisch) gegen Rituximab, Mausproteine oder einen der sonstigen Bestandteile sind. Die Formel von für subkutane Anwendung darf auch bei Patienten nicht angewendet werden, die allergisch auf die Substanz Hyaluronidase sind. darf nicht bei Patienten mit aktiver schwerer Infektion oder stark geschwächtem Immunsystem angewendet werden. Darüber hinaus dürfen Patienten mit rheumatoider Arthritis, GPA oder MPA nicht erhalten, wenn sie an einer schweren Herzinsuffizienz (einer Unfähigkeit des Herzens, genug Blut durch den Körper zu pumpen) oder einer schweren Herzkrankheit leiden. Warum wurde zugelassen? Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) gelangte zu dem Schluss, dass der Nutzen von gegenüber den Risiken überwiegt, und empfahl, die Genehmigung für das Inverkehrbringen zu erteilen. Weitere Informationen über Am 2. Juni 1998 erteilte die Europäische Kommission eine Genehmigung für das Inverkehrbringen von in der gesamten Europäischen Union. Den vollständigen Wortlaut des EPAR für finden Sie auf der Website der Agentur: ema.europa.eu/find medicine/human medicines/european Public Assessment Reports. Wenn Sie weitere Informationen zur Behandlung mit benötigen, lesen Sie bitte die Packungsbeilage (ebenfalls Teil des EPAR) oder wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Zusammenfassung wurde zuletzt im aktualisiert. EMA/76051/2014 Seite 5/5