Das nachwachsende Herz. RTC-Report Referenz- und Translationszentrum für kardiale Stammzelltherapie (RTC) der Universitätsmedizin Rostock

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1 Das nachwachsende Herz RTC-Report Referenz- und Translationszentrum für kardiale Stammzelltherapie (RTC) der Universitätsmedizin Rostock

2 2 3 Inhalt Vorwort 5 Interview 9 Impressum Herausgeber: Referenz- und Translationszentrum für kardiale Stammzelltherapie (RTC) der Universitätsmedizin Rostock Schillingallee Rostock Telefon: +49 (0) Fax: +49 (0) Prof. Dr. med Gustav Steinhoff Redaktion: Dr. Gudrun Tiedemann Dr. Hoang Tu-Rapp Dr. Sandra Kurzawski Renate Heusch-Lahl Fotos: Danny Gohlke Gestaltung: Maik Scheler 1. Stammzellen und kardiale Regeneration Hämatopoetische CD133 + Knochenmarkstammzellen Mesenchymale CD271 + Knochenmarkstammzellen Kardiovaskuläre Mesp1 + Progenitorzellen Schrittmacherzellen 2. Umsetzung in die Klinik PERFECT erste Phase III-Stammzellstudie zur Herzregeneration GCP klinische Prüfungen am Menschen nach Guter klinischer Praxis ( Good Clinical Practice ) GVP Patientenversorgung und Anwendungsverfolgung nach Guter Vigilanz Praxis GLP präklinische Entwicklung nach Guter Labor Praxis GMP Stammzellisolation nach Guter Herstellpraxis ( Good Manufacturing Practice ) 3. Entwicklung von Technologien zur Stammzellmodifikation Magnetische Nanopartikel für nicht-viralen Gentransfer Zellbesiedlungtechniken für das kardiale Tissue engineering Erythropoietin als regenerativer Wirkstoff im Herzen SDF-1 und Angiogenese AT2-Rezeptor Stimulation 4. Daten und Fakten Strategie und Struktur Sieben Jahre erfolgreiche Arbeit Finanzierung Unsere Netzwerke

3 4 5 Vorwort Zu den innovativsten Entwicklungen in der Regenerativen Medizin zählt neben der biomedizinischen Technik die Stammzellforschung, die sich die unglaubliche Differenzierungspotenz von Zellen für die Regeneration und Reparation zunutze macht. Hier leistet das RTC die schwierige Arbeit Sieben Jahre RTC - eine Erfolgsgeschichte von Bench to Bedside, um möglichst effizient, aber auch zeitsparend Laborerkenntnisse zum Nutzen der uns allen anvertrauten Patienten zu machen. Dass es Prof. Steinhoff und seinem Team gelungen ist, diese lange Kette von Prozessen wie Perlen auf eine Schnur zu bringen, ist eine herausragende und ungewöhnliche Leistung. Das menschliche Herz galt bis vor kurzem insbesondere nach Schädigung durch Herzinfarkt als nicht regenerationsfähig, was durch unsere Arbeiten und andere Publikationen inzwischen widerlegt werden konnte. Wenn auch neue Therapien, die zur Regeneration des Herzens bei Erkrankungen führen, sich noch in einem frühen Entwicklungsstadium befinden, ist doch durch Erkenntnisse der Grundlagenforschung mit Stammzellen und Zellprogrammierung inzwischen absehbar, dass aus der Vision eines nachwachsenden Herzens Realität wird. Für diesen Weg haben wir die Struktur des RTC als Translationszentrum entwickelt. Das RTC XX XX hat die Vision des nachwachsenden Herzens dafür forschen wir verfolgt die Strategie der Optimierung der Translationswege so wollen wir neue und verbesserte qualitätsgesicherte standardisierte Heilungsoptionen mit regenerativen Wirkmechanismen für die Patientenversorgung zur Verfügung stellen Prof. Dr. Wolfgang Schareck Rektor der Universität Rostock Gründung, Ziele und Strategie des RTC Das RTC wurde im Jahr 2008 auf Initiative des Herzchirurgen und Wissenschaftlers Prof. Dr. Gustav Steinhoff an der Universitätsmedizin Rostock gegründet. Von der Idee, den Zielen und der Strategie konnten wir Bund (BMBF) und Land (M-V) sowie unsere Industriepartner überzeugen, so dass die Gründung über verschiedene Fördermittel ermöglicht wurde. XX hat sich das Ziel gesetzt, sich als Referenzzentrum auf dem Gebiet kardiovaskulärer Stammzelltherapien zu positionieren auf Basis unserer Qualitätsstandards wollen wir zur Erarbeitung genereller Leitlinien beitragen, zu deren Einhaltung das RTC entsprechenden Service anbieten will.

4 6 Kernelemente des RTC Das RTC befindet sich im Biomedizinischen Forschungszentrum (BMFZ) Rostock, einem Standort, an dem universitäre Forschungs- und Entwicklungsgruppen gemeinsam mit Unternehmen angesiedelt sind. Es ist eines der fünf von Bund und Ländern geförderten Translationszentren für Regenerative Medizin in Deutschland und zeichnet sich dadurch aus, dass es ausschließlich auf den kardiovaskulären Bereich ausgerichtet ist es auf entscheidenden Vorergebnissen und guten Industriekontakten aufbauen konnte zur Gründung bereits eine therapeutische Vision existierte gemeinsam zielorientiert gearbeitet wird, da es relativ klein ist und Labor und Klinik unter einer Leitung stehen mittels Translationsmanagement die Umsetzung in die Klinik professionell erfolgt. Aktivitäten des RTC Unter Einsatz modernster molekular- und zellbiologischer Methoden werden in den Labors des Zentrums innovative regenerative Therapien erforscht und entwickelt. Erfolgversprechende therapeutische Ansätze werden dann - unter Einhaltung höchster Sicherheitsstandards - in der herzchirurgischen Klinik von dafür ausgebildeten Prüfärzten bezüglich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit am Menschen geprüft. Nach Translation in die Klinik und nachfolgender Bewertung aller Daten und Ergebnisse durch die zuständigen Behörden gehen die Therapien bei positivem Bescheid (Zulassung) in die Patientenversorgung ein. Von da an werden alle mit den neuartigen Therapien behandelten Patienten vom RTC lebenslang weiter begleitet. Relevante Daten werden in ein Register eingetragen, um Erkenntnisse über Langzeitauswirkungen zu gewinnen und daraus wiederum für neue therapeutische Ansätze zu lernen. Sieben Jahre erfolgreiche Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten Das RTC kann auf sieben Jahre erfolgreiche Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten zu Stammzellen und kardialer Regeneration verweisen. Mit dem vorliegenden Report stellt sich das Zentrum vor, gibt tiefere Einblicke in seine Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten zu Stammzellen und kardialer Regeneration, erläutert die Vorgehensweise bei der Umsetzung in der Klinik, beschreibt die Entwicklung neuester Technologien zur Stammzellmodifikation, um die Therapien zum Nutzen der Patienten noch wirksamer zu machen und bietet am Ende für Interessierte Daten und Fakten. Das RTC der Universität ist für mich die exzellente Umsetzung einer modernen Forschungsstruktur: Herausragende Grundlagenforschung wird konsequent überführt in innovative klinische Forschungskonzepte. Wir können stolz auf das RTC und seine Mitarbeiter sein. Prof. Dr. Christian Junghanß Kommissarischer Leiter des Zentrums für Innere Medizin der Universität Rostock Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin

5 8 9 Interview mit Professor Dr. Gustav Steinhoff Das nachwachsende Herz ist meine Vision Sie gaben mir die Hoffnung, um weiter zu kämpfen und nach neuen Möglichkeiten zu suchen, eine Verbesserung zu finden Dieter Magermanns, Guatemala Stammzellpatient Was haben die Ivenacker Eichen und der Zebrafisch mit Ihrer Forschung zu tun? Prof. Dr. Gustav Steinhoff: Die Ivenacker Eichen sind eine kultur- und naturhistorische Besonderheit, die ihresgleichen in Deutschland sucht. Man geht davon aus, dass die Eichen etwa 800 bis 1200 Jahre alt sind. Sie konnten nur überleben, weil sie sich über regenerative Mechanismen der Natur angepasst haben. Der Zebrafisch hat die Fähigkeit, wichtige Organe des Körpers nachwachsen zu lassen: Die Herzen von Zebrafischen können Gewebe in kurzer Zeit nachbilden. Wir lernen aus Phänomenen der Natur und versuchen, dies in der medizinischen Forschung umzusetzen. Das Herz ist Ihr Fachgebiet. Nun besang ja schon Udo Lindenberg einst Prof. Dr. Gustav Steinhoff: Ein Herz kann man nicht reparieren. Da hat Udo Lindenberg Recht. Aber, das nachwachsende Herz ist meine Vision. Dafür arbeite ich aus vollem Herzen! Sie haben mal die Regenerative Medizin als das Forschungsgebiet des 21. Jahrhunderts bezeichnet. Warum? Prof. Dr. Gustav Steinhoff: Die Stammzellforschung hat in den letzten 15 Jahren einen enormen Fortschritt in der Entwicklungsbiologie und der Regenerativen Medizin ausgelöst. Auf dieser Basis werden derzeit weltweit neue Therapieverfahren entwickelt, die für die Medizin des 21. Jahrhunderts in Richtung einer regenerativen und damit heilenden Medizin richtungsweisend sind. Insbesondere können mit den neuen Technologien patientenspezifisch Einsichten in Krankheitsmechanismen gewonnen und personalisierte Diagnoseverfahren entwickelt werden. Was halten Sie in der Stammzellforschung für realistisch? Prof. Dr. Gustav Steinhoff: Bereits jetzt werden adulte Stammzelltherapien in der Hämatologie, bei Augenund bei Herzerkrankungen am Menschen erfolgreich eingesetzt. Die Vielzahl der Entwicklungen und aktuellen klinischen Studien lässt zudem erwarten, dass schon in den nächsten Jahren für viele weitere Erkrankungen Therapien entwickelt werden, die vorher nicht denkbare Heilungsprozesse erzeugen können. Für die bestmögliche Qualitätssicherung von neuen Zelltherapien sind umfangreiche Untersuchungen im Labor sowie klinische Studien gesetzlich gefordert. In dafür spezialisierten universitären Innovationszentren, wie z.b. am RTC, können Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der Therapieansätze überprüft werden.

6 10 Dr. Robert David aus unserem Team ist es gelungen, durch direkte Reprogrammierung von Zellen einen biologischen Schrittmacher herzustellen. Was bisher nur an Mauszellen in der Zellkulturschale gezeigt wurde, könnte später künstliche Herzschrittmacher ersetzen. einer enormen Wertschöpfung am Standort bei. Damit sind wir hier gut aufgestellt für den internationalen Wettbewerb. 1. Steinhoff G. (Herausgeber) Regenerative Medicine 11 from protocol to patient (1st Edition) Springer Nether- Erst nach einer Genehmigung durch die nationalen Arzneimittelbehörden bzw. einer Zulassung durch die Europäische Kommission stehen neue Therapien für alle Patienten zur Verfügung. Bisher gibt es nur einige wenige genehmigte Therapieverfahren in einzelnen Therapiezentren in Deutschland und europaweit noch keine Zulassung aus Deutschland. Damit läuft unser Land Gefahr, dass uns international der Rang abgelaufen wird. Woran arbeiten Sie und Ihr Team in Rostock konkret? Prof. Dr. Gustav Steinhoff: Parallel zu klinischen Studien mit Stammzellen und zur Versorgung unserer Patienten mit Stammzelltherapien arbeitet ein internationales Team aus Forschern und Medizinern in den RTC- Labors auf den Gebieten der Stammzellforschung und Therapieentwicklung. Dabei geht es um die Erforschung der regenerativen Wirksamkeit unterschiedlicher aus menschlichem Knochenmark gewonnener Stammzellen (Populationen), um den Nachweis von Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit neuer, für die therapeutische Anwendung am Herzen entwickelter Stammzellprodukte sowie um die Verbesserung bereits bestehender regenerativer kardiovaskulärer Therapien. So wird an Tiermodellen untersucht, wie sich die Zellen nach der Injektion im Herzgewebe verhalten erreichen sie den Zielort, üben sie dort auch die erwartete Funktion aus und werden Blutgefäße für eine bessere Durchblutung gebildet? Begleitend zur weltweit ersten Phase III-Studie PERFECT für intramyokardiale Stammzelltherapie, die 2009 auf unsere Initiative gemeinsam mit exzellenten Herzzentren in Deutschland gestartet wurde, werden zusätzlich Parameter von wissenschaftlichem Interesse im Therapieverlauf untersucht, um zukünftig Stammzellen gezielter anwenden zu können. In verschiedenen Projekten prüfen wir, inwieweit eine Optimierung herkömmlicher Therapien durch Kombination mit Stammzellen erfolgen kann. Des Weiteren wollen wir herausfinden, ob durch genetische Modifikationen von Stammzellen eine weitere Steigerung der Stammzellwirkung im Herzen erreicht werden kann. Mit nicht-viralen Vektoren versuchen wir, einen sicheren und effizienten Gentransfer zu entwickeln, um eine Regenerationssteigerung des erkrankten Herzens nach Applikation der modifizierten Zellen zu erreichen. Neben der Erforschung von Stammzellen aus dem Knochenmark ist ein weiteres Fachgebiet die Programmierung von ausgewählten Zellen in bestimmte Richtungen. Prof. Ihr Essener Kollege, Dr. Wolfgang Ingenhag, hat Sie als hidden champion bezeichnet. Stört Sie das? Prof. Dr. Gustav Steinhoff: Nein, ich fasse das als Kompliment auf. Ich war im Jahr 2001 weltweit der erste Mediziner, der adulte Stammzellen ins Herz injiziert hat. Damit wurde der Standort Rostock auf die wissenschaftliche Landkarte gesetzt, woraus sieben Jahre später dann die Gründung des RTC erfolgte. Auch wenn wir uns geografisch in einer Randlage befinden, haben wir in der Hansestadt hervorragende Bedingungen für unsere Forschung. Das Besondere ist, dass auch der Forschungsbereich des RTC der Universitätsmedizin Rostock angehört. Damit haben wir den Vorteil, dass unsere Forschung im Labor eng mit der Klinik und der Arbeit am Patienten verknüpft ist. Um hier die Wege zu optimieren, haben wir sehr erfolgreich ein Translationsmanagement am RTC etabliert. Zudem verfügen wir über exzellente Verbindungen zur Industrie. Die Unternehmen Miltenyi-Biotec GmbH und Biotronik GmbH haben sich in der Region erfolgreich angesiedelt, die Seracell Stammzelltechnologie GmbH ist eine Ausgründung der Rostocker Universität. Diese regionalen Unternehmen der Stammzelltechnologie und Medizintechnik tragen zu lands, 1032 Seiten, ISBN-13: , erschienen: 2011 Regenerative Medicine from protocol to patient (2nd Edition) Springer Netherlands, 1220 Seiten, ISBN-13: , erschienen: 2013 Steinhoff G. Regenerative Medicine - not just one step away. J Cell Mol Med Oct;12(5B):1794. Steinhoff G, Tiedemann G, Thalheimer M, Ho AD. From basic research to the clinic. Regulations for preclinical and clinical studies with stem cells. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz Sep;51(9): German. Strauer BE, Steinhoff G. 10 years of intracoronary and intramyocardial bone marrow stem cell therapy of the heart: from the methodological origin to clinical practice. J Am Coll Cardiol Sep 6;58(11): Review. Steinhoff G. Re-growth of the adult heart by stem cells? Eur J Cardiothorac Surg Jan;45(1):6-9. Erben RG, Silva-Lima B, Reischl I, Steinhoff G, Tiedemann G, Dalemans W, Vos A, Janssen RT, Le Blanc K, van Osch G Phd, Luyten FP. White paper on how to go forward with cell-based Advanced Therapies in Europe. Tissue Eng Part A Apr 22. [Epub ahead of print ] Die heutige evidenzbasierte Medizin bedeutet, dass Behandlungsentscheidungen auf überzeugenden, in qualitätsgesicherten Studien erhobenen Daten fußen müssen und ein wissenschaftlicher Wirksamkeitsnachweis erfolgt ist. Mit PERFECT wird dieser Weg gegangen, geduldig, manchmal mühsam, gegebenenfalls auch angepasst an veränderte Bedingungen. Wir sind ganz sicher, dass das Motto Lieber wissenschaftlich Staub aufwirbeln als Staub ansetzen auch in Zukunft eine Leitlinie des RTC sein wird. Prof. Dr.-Ing. habil. Günther Kundt Institut für Biostatistik und Informatik in Medizin und Alternsforschung Universitätsmedizin Rostock

7 1. Stammzellen und Wir arbeiten daran, die Wirkungsweise ausgewählter Hämatopoetische CD133 + Knochenmarkstammzellen Stammzellpopulationen und die komplexen Mechanismen der Regeneration im Zielgewebe zu entschlüs- Im Jahr 2001 wurden aus Knochenmark isolierte kardiale Regeneration seln. Basierend auf diesen Erkenntnissen und mittels hämatopoetische Stammzellen erstmals von deutschen Herzchirurgen und Kardiologen im Rahmen kli- mechanistischer Forschungsansätze wollen wir die Wirksamkeit von regenerativen Therapien verbessern nischer Studien eingesetzt. Die Transplantation dieser Am RTC befassen wir uns mit der Erforschung, nicht-klinischen und klinischen Entwicklung sowie der therapeutischen Anwendung von regenerativen Therapien. Unser Fokus liegt dabei auf Stammzell-Therapien zur Heilung von Herzerkrankungen durch kardiale Regeneration, unser langfristiges Ziel ist das nachwachsende Herz. und ganz neue Ansätze entwickeln. Hierbei gehen wir die üblichen Wege von Bench to Bedside, kehren die Prozesse jedoch auch oftmals um und entwickeln aus den Erkenntnissen bei der klinischen Anwendung Zellen (Subpopulation CD133 + oder mononukleare Zellen (MNC)) ließ bei kardiovaskulären Erkrankungen positive Einflüsse auf die Herzfunktion und Regeneration des Herzmuskels erkennen. neue Forschungsansätze. Prof. Steinhoff führte in den Jahren von 2001 bis 2005 Wir befassen uns am RTC ausführlich insbesondere mit aus Knochenmark gewonnenen primären Stammzellen, wobei der Schwerpunkt zunächst auf den Subpopulationen CD133 + (hämatopoetische Stammzellen) und CD (mesenchymale Stammzellen) lag. In jüngerer Zeit wurde an der Charakterisierung von kardiomyozytären Subtypen gearbeitet, was zur Isolierung Mesp1+ Progenitorzellen sowie zur Gewinnung von Herzschrittmacherzellen über Stammzellprogrammierung führte. klinische Prüfungen (Phase I/II) (7-11) mit autologen CD Stammzellen aus dem Knochenmark an Patienten mit chronischer Ischämie nach Myokardinfarkt durch. Hierbei wurden vom Operateur Suspensionen der isolierten und aufgereinigten Zellpopulation intramyokardial in die Grenzbereiche des Infarktareals im Rahmen der Bypass-Operation injiziert. Die Stammzelltransplantation erwies sich als gut verträglich und führte zu einer Verbesserung der Herzpumpleistung bei der Verum-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. 7. Stamm C, Westphal B, Kleine HD, Petzsch M, Kittner C, Klinge H, Schümichen C, Nienaber CA, Freund M, Steinhoff G. Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration. Lancet Jan 4;361(9351): Stamm C, Kleine HD, Choi YH, Dunkelmann S, Lauffs JA, Lorenzen B, David A, Liebold A, Nienaber C, Zurakowski D, Freund M, Steinhoff G. Intramyocardial delivery of CD133 + bone marrow cells and coronary artery bypass grafting for chronic ischemic heart disease: safety and efficacy studies. J Thorac Cardiovasc Surg Mar;133(3): Yerebakan C, Kaminski A, Westphal B, Donndorf P, Glass A, Liebold A, Stamm C, Steinhoff G. Impact of preoperative left ventricular function and time from infarction on the long-term benefits after intramyocardial CD133 + bone marrow stem cell transplant. J Thorac Abbildung 1: Cardiovasc Surg Dec;142(6): SPECT-Aufnahmen zum Nachweis der Herzdurchblutung. 10. Donndorf P, Kundt G, Kaminski A, Yerebakan C, (A,C) Aufnahmen zweier Patienten vor Behandlung (B,D) und nach Liebold A, Steinhoff G, Glass A. Intramyocardial bone Bypass-OP und CD Stammzellbehandlung. Die Patienten zeigten marrow stem cell transplantation during coronary artery eine deutlich verbesserte Durchblutung 3 Wochen nach Zellbe- bypass surgery: A meta-analysis. J Thorac Cardiovasc handlung (B,D). Surg Oct;142(4): Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial 11. Donndorf P, Steinhoff G. CD133-Positive Cells for Cardiac regeneration. Stamm C, Westphal B, Kleine HD, Petzsch M, Kittner Stem Cell Therapy: Current Status and Outlook. Adv C, Klinge H, Schümichen C, Nienaber CA, Freund M, Steinhoff G. Exp Med Biol. 2013;777: Lancet. 2003;361(9351):45-6.

8 14 15 CD Stammzellen weniger ausdifferenziert), Zellen enthalten, die mesenchymale Kolonien bilden können (sog. colony forming unit-fibroblasts, CFU-F). Wir fanden heraus, dass sich alle CFU-F bildenden Zellen in einer Population befinden, die den Marker CD271 exprimiert. Eine Separierung aus frischem Knochenmark kann somit über diesen Marker erfolgen. Da die hämatopoetischen und mesenchymalen Vorläuferzellen nach diesen Ergebnissen zwei eindeutig separierbare Populationen bilden, war eine duale nacheinan- Migrationsfähigkeit der hämatopoetischen Stamm zellen Migrationsfähigkeit und Homing von Stammzellen zu ei nem Zielgewebe sind maßgeblich für ihre Wirksamkeit: Entscheidend ist, dass die transplantierten Zellen gezielt das umgebende Gewebe der geschädigten Areale erreichen. der geschaltete Isolation von CD133 + und CD271 + aus einer Knochenmarkcharge möglich. Damit haben wir Isolationstechniken etabliert, die es ermöglichen, die benötigten Stammzellpopulationen für unsere weiteren Untersuchungen zu gewinnen. Voraussetzung für die klinische Anwendung eines Präklinische Erkenntnisse Den klinischen Studien von Prof. Steinhoff gingen Publikationen über nicht-klinische Untersuchungen in vitro und in vivo voraus, deren positive Ergebnisse die Anwendung am Menschen begründeten. Über die Wirkmechanismen im Herzen liegen jedoch auch bis heute noch nicht in ausreichendem Maße mechanistische Erkenntnisse vor, überwiegend geht man inzwischen davon aus, dass die regenerative Wirkung hauptsächlich auf einem Anstieg der Angiogenese beruht, wobei parakrine Effekte von entscheidender Bedeutung sind. Der CD Subpopulation wird in vielen Publikationen eine Schlüsselrolle bei der Neoangiogenese (Neubildung von Blutgefäßen) zugewiesen. Daneben scheinen CD Zellen auch das Potenzial zur Differenzierung in Zellen mit myozytärem Phänotyp zu besitzen. Somit könnten sie auch zur Perfusionsverbesserung und zur Regeneration des kontraktilen Myokards beitragen. Am RTC konnten wir in Untersuchungen an Mäusen (12,13) belegen, dass die intramyokardiale Applikation von Knochenmark- und Nabelschnurblutzellen nach Ischämie-Schäden positive Effekte auf die Angiogenese und auf das Überleben der Tiere im Kryoschaden-Modell bewirkt. Dies wurde insbesondere durch die CD Stammzellen vermittelt, welche die Fähigkeit besitzen, Apoptose von Kardiomyozyten zu reduzieren und die Kontraktilität des Gewebes zu erhöhen. An diesen Prozessen sind aus heutiger Sicht Vorgänge der Zelldifferenzierung sowie die Ausschüttung von Mediatoren beteiligt, die über noch nicht analysierte Signalwege in den Zellen gesteuert werden. Diese sollen nun über neue mechanistische Forschungsansätze entschlüsselt werden. 12. Ma N, Stamm C, Kaminski A, Li W, Kleine HD, Müller- Hilke B, Zhang L, Ladilov Y, Egger D, Steinhoff G. Human cord blood cells induce angiogenesis following myocardial infarction in NOD/scid-mice. Cardiovasc Res Apr 1;66(1): Ma N, Ladilov Y, Moebius JM, Ong L, Piechaczek C, Dávid A, Kaminski A, Choi YH, Li W, Egger D, Stamm C, Steinhoff G. Intramyocardial delivery of human CD133+ cells in a SCID mouse cryoinjury model: Bone marrow vs. cord blood-derived cells. Cardiovasc Res Jul 1;71(1): Etablierung von Stammzellisolations- und Lagerungstechniken Im Knochenmark sind neben hämatopoetischen Stammzellen, die die Marker CD133 und CD34 exprimieren (CD Stammzellen sind im Vergleich zu Stammzellproduktes ist seine Stabilität über einen bestimmten Zeitraum, der sich methodisch und organisatorisch aus dem Herstellungsprozess und dem Transfer vom und zum OP ergibt. In Stabilitätsuntersuchungen an CD Stammzellen konnten wir aufzeigen, dass ein Lagerungszeitraum von bis zu maximal 30 Stunden zu keinerlei Beeinträchtigung bezüglich der Qualität und Funktionalität der Zellprodukte führt und somit keine Beeinträchtigung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei der Anwendung am Menschen zu erwarten ist. Ein Lagerungszeitraum von 72 Stunden führte hingegen zu signifikanten Einbußen der Stammzellfunktionalität. Diese Ergebnisse sind von Bedeutung für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Stammzellprodukts in der klinischen Anwendung (14, 15). 14. Ong L, Li W, Oldigs JK, Kaminski A, Gerstmayer B, Piechaczek C, Wagner W, Li RK, Ma N, Steinhoff G. Hypoxic/normoxic preconditioning increases endothelial differentiation potential of human bone marrow CD133 + cells. Tissue Eng Part C Methods Oct;16(5): Lux CA, Mark P, Klopsch C, Laupheimer M, Tu-Rapp H, Li W, Ma N, Steinhoff G, David R. Impact of shortterm liquid storage on human CD133 stem cells. Cell Transplant May 2. [Epub ahead of print] Abbildung 2: Lokalisation transplantierter Zellen, welche in die Randzone eines Myokardinfarktes im Mausmodell appliziert wurden. Der Verbleib der Zellen wurde mittels Positronen-Emissions-Tomographie nachgewiesen (A) transaxial (B) koronal Lang C, Lehner S, Todica A, Boening G, Franz WM, Bartenstein P, Hacker M, David R. Positron emission tomography based in-vivo imaging of early phase stem cell retention after intramyocardial delivery in the mouse model. European journal of nuclear medicine and molecular imaging

9 16 Wir haben die Migration humaner CD Zellen in vitro über den Einfluss von SDF-1 in der Boyden Chamber sowie in vivo anhand eines xenogenen Transplantationsmodells (Einspritzen in die Zirkulation des freigelegten Cremaster-Muskels der Maus) untersucht und mittels Intravitalmikroskopie analysiert (16, 17). Durch den Einfluss von SDF-1 wurde im Cremaster- Muskel der Maus eine verstärkte Interaktion der CD Zellen mit dem Endothel beobachtet. Die Superfusion des Cremastermuskels mit SDF-1 bewirkte zudem eine erhöhte Expression des SDF-1- Rezeptors CXCR4 im Endothel (18). Diese in vitround in vivo-modelle stehen nunmehr am RTC auch für die Analyse von Patientenproben zur Verfügung. Sie werden derzeit weiter standardisiert, so dass sie in Kürze GLP-Anforderungen erfüllen werden. Dies beinhaltet auch die Entwicklung neuartiger in vivo Imaging - Techniken zum Zellnachweis im Kleintiermodell (19). grundsätzlich unkompliziert zu isolieren und - aus Zellkulturen - kurzzeitig und permanent in größerer Menge verfügbar. Dieses sind für den therapeutischen Einsatz nutzbare Eigenschaften, die für die bisher am RTC für Therapien eingesetzten hämatopoetischen Stammzellen nicht gegeben sind. Aus diesem Grund beschäftigen wir uns derzeit intensiv mit dieser Subpopulation aus humanem Knochenmark. Wir konnten zeigen, dass humane MSC in Abhängigkeit von ihrem Ursprungsgewebe Unterschiede im kardialen Regenerationspotential aufweisen. In unseren Untersuchungen zeigten immundefiziente Mäuse, denen nach mit LAD-Ligatur induziertem Myokardinfarkt MSC aus Knochenmark (BM-MSC) injiziert wurden, eine signifikant verbesserte Herzfunktion im Vergleich zu Tieren, die auf gleiche Art mit aus Nabelschnurblut (CB-MSC) gewonnenen MSC behandelt worden waren. Die Studie verifizierte auch die höchste Isolierung Bislang war es nicht möglich, MSC gezielt durch spezifische Oberflächenmarker sowie ihre Adhäsions- und Differenzierungskapazität frisch aus dem Knochenmark für den therapeutischen Einsatz zu isolieren. Über das Oberflächenprotein CD271 ist es uns jetzt erstmals gelungen, alle mesenchymalen Vorläuferzellen in einer Population mit immunomagnetischen Verfahren aus humanem Knochenmark zu isolieren und zu charakterisieren. Darüber hinaus konnten wir durch eine Mehrfachfärbung weitere mesenchymale Marker auf frisch isolierten CD Zellen nachweisen und das Nachweisverfahren erfolgreich etablieren. Hieraus werden sich ggf. weitere neue Ansätze für die Entwicklung von optimierten Therapien ergeben. Mit diesem Untersuchungsprogramm konnten wir den Grundstein für die Entwicklung neuer MSC- Stammzellpräparationen für den Einsatz am Men- jeweils frisch hergestellt wird oder falls realisierbar um expandierte Zellen, die den Vorteil hätten, in größerer Menge und auf Vorrat verfügbar zu sein. Auch wenn, wie oben erwähnt, MSC leicht zu kultivieren sind, ist es ein langer Weg, bis man aus Zellkulturen gewonnene MSC therapeutisch anwenden kann. Hierfür muss eine Stabilität der Zellen in den Kulturen nachweislich gegeben sein, wofür zunächst umfangreiche Untersuchungen zu Wachstum und Expansion der Zellen sowie eine sorgfältige Überprüfung und Bewertung aller verwendeten Expansionsmedien notwendig sind. Es ist bekannt, dass eine unkontrollierte Expansion nicht-aufgereinigter und langzeitkultivierter MSCs zur Entartung dieser Zellen führt und diese somit für eine therapeutische Anwendung zu risikoreich sind. Auch in unseren eigenen Untersuchungen zeigte sich, 17 Überlebensrate für die BM-MSC behandelten Tiere schen bei kardiovaskulären Erkrankungen legen. dass Ratten-MSC bereits in frühen Passagen spontan 16. Kaminski A, Ma N, Donndorf P, Lindenblatt N, Feldmeier G, Ong LL, Furlani D, Skrabal C, Liebold A, Vollmar B, Steinhoff G. Endothelial NOS is required for SDF-1alpha/CXCR4-mediated peripheral endothelial adhesion of c-kit+ bone marrow stem cells. Lab Invest Jan;88(1): und zeigte darüber hinaus, dass die Herzen der mit BM-MSC behandelten Tiere am Ende eine signifikante Reduzierung des kardialen Remodeling aufwiesen (20). Aus diesem Grund konzentrieren wir uns am RTC derzeit auf Knochenmark als Ausgangsmaterial. Nach Abschluss unserer geplanten präklinischen Entwicklungsarbeiten und der Standardisierung eines GMP- Herstellungsverfahrens soll am Ende ein qualitätsgesichertes gut charakterisiertes MSC-Produkt für die klinische Prüfung von Sicherheit und Wirksamkeit zur Verfügung stehen. Hierbei kann es sich um ein primäres transformieren, wobei sich ihre Morphologie von der typischen Spindelform hin zu kompakten Zellen veränderte (23,24). Die expandierten MSC proliferierten ungewöhnlich schnell und formierten sich teilweise zu mehrschichtigen Aggregaten. Auch beobachteten wir, dass sich die Anzahl ihrer Chromosomen als instabil 17. Furlani D, Donndorf P, Westien I, Ugurlucan M, Pittermann E, Wang W, Li W, Vollmar B, Steinhoff G, Kaminski A, Ma N. HMGB-1 induces c-kit(+) cell microvascular rolling and adhesion via both toll-like receptor-2 and toll like receptor-4 of endothelial cells. J Cell Mol Med. 20. Gaebel R, Furlani D, Sorg H, Polchow B, Frank J, Bieback K, Wang W, Klopsch C, Ong LL, Li W, Ma N, Steinhoff G. Cell origin of human mesenchymal stem cells determines a different healing performance in cardiac regeneration. PLoS One Feb 10;6(2):e Zellprodukt handeln, das von uns selbst vor Ort erwies. Bei unseren immunphänotypischen Analy May;16(5): Donndorf P, Useini D, Lux CA, Vollmar B, Delyagina E, Laupheimer M, Kaminski A, Steinhoff G. Analysing migratory properties of human CD stem cells in Wirkmechanismen Heute wird angenommen, dass MSC nach ihrer vivo after intraoperative sternal bone marrow isolation. Cell Transplant. 2013;22(9): Transplantation die Produktion von Wachstumsfaktoren und Cytokinen im Herzgewebe anregen und/oder 19. Lang C, Lehner S, Todica A, Boening G, Franz WM, Bartenstein P, Hacker M, David R. Positron emission tomography based in-vivo imaging of early phase stem cell retention after intramyocardial delivery in the mouse model. Eur J Nucl Med Mol Imaging Oct;40(11): diese Stoffe auch selbst lokal produzieren (21). Somit können MSC direkt oder indirekt Entzündungen hemmen und auch beschädigte Zellen austauschen. Insgesamt beeinflussen sie somit ihre Umgebung und unterstützen die endogene kardiale Reparatur. Die Entschlüsselung der Wirkmechanismen (22) ist weiterhin ein Schwerpunktthema am RTC. Mesenchymale CD Knochenmarkstammzellen Mesenchymale Stammzellen (MSC) gelten als vielversprechende Zellen zur Behandlung von Erkrankungen, die in Verbindung mit einer Schädigung des 21. Nesselmann C, Ma N, Bieback K, Wagner W, Ho A, Konttinen YT, Zhang H, Hinescu ME, SteinhoffG. Mesenchymal Stem Cells and Cardiac Repair. J Cell Mol Med Oct;12(5B): Herzgewebes stehen. Labortechnisch besitzen die Zellen die vorteilhafte Eigenschaft, dass sie sich leicht durch Anhaften an Kunststoff isolieren lassen und schnell ex vivo vermehrt werden können. MSC sind 22. Schade A, Muller P, Delyagina E, Voronina N, Skorska A, Lux C, Steinhoff G, David R. Magnetic Nanoparticle Based Nonviral MicroRNA Delivery into Freshly Isolated CD105(+) hmscs. Stem Cells Int. 2014;2014:

10 18 sen fehlten die charakteristischen Membranproteine CD29, CD44, CD90, und CD117. Im experimentellen Tiermodell des Myokardinfarkts zeigten die unkontrolliert expandierten Zellen nach Transplantation keinerlei therapeutische Wirkung. Ein weiterer kritischer Punkt ist, dass bei der Etablierung von aus Zellkulturen abgeleiteten MSC üblicherweise Rinderserum eingesetzt wird, das aufgrund der BSE-Problematik und seiner variablen Zusammensetzung für den Einsatz am Menschen ein Sicherheitsrisiko Diese Erkenntnisse führten uns zu dem Schluss, dass die Entwicklung der CD271 + Subpopulation für den Einsatz am Menschen als primäre Zellpräparationen vielversprechende therapeutische Chancen aufweist und wir sie zügig voranbringen wollen. Es wurde aber auch deutlich, dass ein aus Zellkulturen gewonnenes MSC-Zellprodukt derzeit noch für die therapeutische Anwendung mit einem zu hohen Risiko verbunden wäre und erhebliche weitere Entwicklungsarbeit erfordert. Diesen Herausforderungen wollen wir uns in einem zweiten Schritt dann aber auch stellen. re Programmierung von ES-Zellen zu verschiedenen Subtypen von Herzmuskelzellen erzielen: Hierbei führte MesP1 überwiegend zu frühen noch multipotenten Zelltypen, während Nkx2.5 das Auftreten terminal differenzierter Ventrikelzellen induzierte. Jüngst etablierten wir den MesP1 Promotor zur Isolierung gemeinsamer kardiovaskulärer Vorläuferzellen mittels magnetischer Zellsortierung (MACS). Als nächstes wollen wir diese MesP1 positive Zellpopulation weiter charakterisieren sowie MesP1 abhän- 19 darstellen kann. Daher würden wir den Einsatz gige Signalkaskaden entschlüsseln. Dies schließt die gerne vermeiden und haben den Einfluss serumfreier Expansionsmedien auf die metabolische Aktivität von MSC untersucht (25). In serumfreiem Medium waren 23. Furlani D, Li W, Pittermann E, Klopsch C, Wang L, Knopp A, Jungebluth P, Thedinga E, Havenstein C, Westien I, Ugurlucan M, Li RK, Ma N, Steinhoff Charakterisierung des MesP1 Promotors hinsichtlich seiner Regulation durch vorgeschaltete Faktoren sowie die Identifizierung von Ko-Faktoren ein. sowohl die Expansionsgeschwindigkeit als auch die Anzahl der pro Patient erhaltenen klonalen MSC- Kolonien durchaus vergleichbar mit der Situation im Standardmedium, tendenziell sogar erhöht. Weiterhin G. A transformed cell population derived from cultured mesenchymal stem cells has no functional effect after transplantation into the injured heart. Cell Transplant. 2009;18(3): A Wir werden hierfür unsere etablierten ES-Zelllinien sowie neue ES und ips Linien verwenden und u.a. elektrophysiologische und pharmakologische Analysen durchführen sowie versuchen, die Verifizierung der zeigte sich, dass MSC in serumfreiem Medium die typischen immunphänotypischen Eigenschaften gleichermaßen wie in serumhaltigem Medium präsentieren: Der hämatopoetische Marker CD45 war nicht vorhanden und die Zellen waren positiv für die Oberflächenmarker CD29, CD90, CD44, CD73 und 24. Furlani D, Ugurlucan M, Ong L, Bieback K, Pittermann E, Westien I, Wang W, Yerebakan C, Li W, Gaebel R, Li RK, Vollmar B, Steinhoff G, Ma N. Is the intravascular administration of mesenchymal stem cells safe? Mesenchymal stem cells and intravital microscopy. Microvasc Res May;77(3): kardiovaskulogenen Multipotenz in vivo zu erreichen. Unsere Erwartung ist, neue Erkenntnisse zu noch unbekannten Regulationskaskaden und Faktoren zu gewinnen, welche kardiovaskuläre Entwicklungsvorgänge maßgeblich induzieren. So hoffen wir, in Zukunft die Aufreinigung früher kardiovaskulärer CD105. Es wurde jedoch beobachtet, dass das Rinderserum einen Einfluss auf das membrangebundene Glycoprotein CD105 ausübt, welches eine wichtige Rolle in der Angiogenese spielt und die Regeneration 25. Mark P, Kleinsorge M, Gaebel R, Lux CA, Toelk A, Pittermann E, David R, Steinhoff G, Ma N. Human Mesenchymal Stem Cells Display Reduced Expression of CD105 after Culture in Serum-Free Medium. Stem Cells B Zelltypen im Hinblick auf späteren klinischen Einsatz ohne genetische Modifikation durchführen zu können. Bei all diesen Arbeiten wollen wir systembiolo - gische Ansätze mit klassischer Zellbiologie verknüpfen. nach Herzinfarkt im Mausmodell fördert: Die CD105- Int. 2013;2013: Expression von MSC, die in serumhaltigem Medium kultiviert wurden, war signifikant erhöht. Insgesamt 26. Muller P, Bulnheim U, Diener A, Luthen F, Teller M, Klinkenberg ED, Neumann HG, Nebe B, Liebold A, 27. David R, Brenner C, Stieber J, Schwarz F, Brunner S, Vollmer M, Mentele E, Müller-Höcker J, Kitajima S, zeigte sich, dass die MSC Zellen unabhängig vom Expansionsmedium gleichermaßen in osteogene, chondrogene und adipogene Zellen differenzieren (26). Steinhoff G, Rychly J. Calcium phosphate surfaces promote osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells. J Cell Mol Med Jan-Feb;12(1): C Lickert H, Rupp R, Franz WM. MesP1 drives vertebrate cardiovascular differentiation via Dkk-1 mediated blockage of wnt- signalling. Nat Cell Biol Mar;10(3): David R, Fischer E, Stieber J, Brunner S, Brenner C, Kardiovaskuläre Mesp1+ Progenitorzellen Ein weiteres Ziel unserer Arbeitsgruppe für die Schwarz F, Franz WM. Forward programming of pluripotent stem cells towards distinct cardiovascular cell types. Zukunft ist, pluripotente Zellen direkt und gezielt Abbildung 3: Cardiovasc Res Nov 1;84(2): zur Differenzierung in spezifische Zellen zu MesP1 vermittelte Induktion der Kardiovaskulogenese in Stamm- 29. Kriegmair MC, Frenz S, Dusl M, Franz WM, David R, programmieren. Dafür müssen wir zunächst die zellen. A) Elektronenmikroskopische Aufnahme von MesP1 programmierten Rupp RA. Cardiac differentiation in Xenopus is initiated by biologischen Prozesse während der kardiovaskulären ES-Zellen führt zur verstärkten Differenzierung in Kar- mespa. Cardiovasc Res Mar 1;97(3): Stammzelldifferenzierung entschlüsseln. diomyozyten, welche über typische intrazelluläre Verbindungen (B) 30. Hartung S, Schwanke K, Haase A, David R, Franz miteinander gekoppelt sind ( gap junctions ). WM, Martin U, Zweigerdt R. Directing cardiomyogenic In unseren bisherigen Arbeiten konnten wir zeigen, dass der Transkriptionsfaktor MesP1 ein zentrales regulatorisches Element bei der Induktion der Kardiovaskulogenese Neben verstärkter Ausbildung von Herzmuskelzellen kommt es bei Programmierung mittels MesP1 auch zur starken Anreicherung von Endothelzellen (C). differentiation of human pluripotent stem cells by plasmidbased transient overexpression of cardiac transcription factors. Stem Cells Dev Apr 1;22(7): darstellt (27-31). In diesem Zusam- menhang fanden wir den Promotor des Dkk-1 Gens direkt durch MesP1 hochreguliert, was die Inhibition des kanonischen wnt-signalweges zur Folge hat. Im Folgenden konnten wir erstmalig eine kardiovaskulä- David R, Brenner C, Stieber J, Schwarz F, Brunner S, Vollmer M, Mentele E, Müller- Höcker J, Kitajima S, Lickert H, Rupp R, Franz WM. MesP1 drives vertebrate cardiovascular differentiation via Dkk- 1 mediated blockage of wnt- signalling. Nature Cell Biology 2008 Mar;10(3): David R, Schwarz F, Rimmbach C, Nathan P, Jung J, Brenner C, Jarsch V, Stieber J, Franz WM. Selection of a common multipotent cardiovascular stem cell using the 3.4-kb MesP1 promoter fragment. Basic Res Cardiol Jan;108(1):312.

11 20 Schrittmacherzellen Am RTC beschäftigen wir uns nicht nur mit den klassischen Krankheiten des Herzens, sondern suchen auch nach Heilungsmöglichkeiten für die vielfältigen kardiovaskulären Erkrankungsmöglichkeiten. Der Begriff Sick-Sinus-Syndrome beschreibt eine Reihe von Erkrankungen der Schrittmacherzellen im Sinusknoten des Herzens. Hier bieten sich als Zellersatz Pluripotente Stammzellen (vorzugsweise autologe induzierte Pluripotente Stammzellen: ipsc) als geeignete Zellquellen an. Als Fortführung unserer len und die Durchführung von in vivo Rescue-Experimenten anhand einer transgenen Mauslinie. Parallel werden wir unsere Methodik auf die Generierung humaner Schrittmacherzellen aus hipscs übertragen. An murinen und humanen Sinusknotenzellen sollen dann RNA-Sequenzierungen durchgeführt werden. Unser Ziel ist es, neue Faktoren und Zelloberflächenmoleküle zu identifizieren, mit denen die Zell-Programmierungs- und -Aufreinigungsansätze so weit optimiert werden können, dass eine Translation in die Klinik vorbereitet werden kann. 21 Vorarbeiten zur subtypspezifischen Programmierung (32) von Kardiomyozyten aus ES-Zellen haben wir unseren Ansatz auf Tbx3, einen Schlüsselfaktor für die Induktion von Sinusknotenzellen, übertragen und mit 32. David R, Franz WM. From Pluripotency to distinct Cardiomyocyte Subtypes. Physiology (Bethesda) Jun;27(3): Myh6-Promotor basierter Antibiotikaselektion kombiniert. In einer jüngst erschienenen Arbeit konnten wir zeigen, dass dies erstmals zu hochreinen Schrittmacherzellaggregaten aus murinen ES-Zellen führt, deren Funktionalität wir in vitro und ex vivo belegen 33. Jung J, Husse B, Rimmbach C, Krebs S, Stieber J, Steinhoff G, Dendorfer A, Franz WM. Programming and Isolation of Highly Pure Physiologically and Pharmacologically Functional Sinus-Nodal Bodies from Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Reports. 2014;2(5): konnten (33,34). Nächstes Ziel ist die Vervollständigung der funktionellen Charakterisierung der murinen Schrittmacherzel- 34. Schutzrechtanmeldung am durch die Universität Rostock: DE : Verfahren zur Erzeugung von Sinusknotenzellen ( Herz-Schrittmacher-Zellen ) aus Stammzellen A Abbildung 4: (A) Über Kombination von TBX3 basierte Programmierung mit Myh6-Promotor Selektion. (B, C) Typisches Erscheinungsbild der generierten Schrittmacherzellen: (B) spindle cell und (C) spider cell Maßstab: 50µm Jung J, Rimmbach C, Husse B, Krebs S, Stieber J, Steinhoff G, Dendorfer A, Franz W-M, David R. Programming and Isolation of Highly Pure Physiologically and Pharmacologically Functional Sinus- Nodal Bodies from Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Reports. 2014;Vol. 2(Issue 5):p B C Kardiovaskuläre Erkrankungen mittels Stammzellen anzugehen ist seit mehr als zwei Dekaden für Prof. Steinhoff als Wissenschaftler, Manager und Arzt ein immerwährender Antrieb und Ziel. Aus der Idee heraus, über den Laborversuch bis zur Anwendung am Menschen in einer bis dahin noch nicht eindeutig weder wissenschaftlich noch regulatorisch/arzneimittelrechtlich definierten Umgebung (und sehr gewöhnungsbedüftig für Chirurgen) ein international reputiertes Zentrum zu gründen, ist eine enorme Leistung. Leise im Auftreten, persönlich bescheiden, aber gepaart mit einem fast stoischen Beharrungsvermögen hat Gustav Steinhoff dazu beigetragen, die eher in einer Randlage gelegene Medizinische Universität Rostock ins Zentrum regenerativer Therapien zu rücken. Dr. Wolfgang Ingenhag Universitätsklinikum Essen

12 22 23 Als wissenschaftlich tätiger Kliniker erlebe ich die Kolleginnen und Kollegen des RTC als enorme Unterstützung bei der Planung und Durchführung klinischer Forschungsprojekte. Dr. Peter Donndorf Klinik und Poliklinik für Herzchirurgie Universitätsmedizin Rostock Das RTC der Universität Rostock bietet ein herausragendes fachliches, methodisches, integratives sowie menschliches Umfeld für innovative Forschungsarbeiten auf den Gebieten der kardialen Entwicklung, der Kardioregeneration und -protektion, des kardiovaskulären Tissue Engineering Das RTC bietet eine wichtige Schnittstelle in der Umsetzung von regenerativen Zelltherapien in die klinische Anwendung. Dadurch wird eine wichtige Brücke von der frühen Entwicklung zur ersten Anwendung am Patienten geschlagen. sowie für Biofunktionalisierung und Nanotechnologie. Das RTC verfolgt vorbildhaft strukturiert experimentelle Ideen über Grundlagenstudien zu standardisierten präklinischen und klinischen Initiativen und ist durch hochqualitative Studien zu einem unverzichtbaren Teil der internationalen Forschungsgemeinschaft avanciert. Dr. Christian Klopsch Klinik und Poliklinik für Herzchirurgie Universitätsmedizin Rostock Kai Pinkernell, Leiter Klinische Entwicklung der Miltenyi Biotec GmbH

13 2. Umsetzung in die Klinik Gemeinsam mit dem klinischen Team aus geschulten Prüfärzten und Studienassistenten und in Abstimmung mit den für die Entwicklung von Produkt und Herstellverfahren verantwortlichen Wissenschaftlern aus dem F&E-Zentrum erfolgt die produkt- und indikationsspezifische Vorbereitung des klinischen Prüf- Jegliche Forschung und Entwicklung am RTC ist von Beginn an strategisch auf die Umsetzung in die Klinik ausgerichtet. Für eine erfolgreiche Translation steht dabei das RTC-Translationsteam mit Expertise auf gesetzlichem und regulatorischem Gebiet zur Verfügung. programms. Die Therapien, die am RTC entwickelt und bereits oder zukünftig am Menschen angewandt werden, basieren auf primären oder veränderten Stammzellen oder ggf. auf regenerativen Wirkstoffen und unterliegen damit nach heutiger Gesetzeslage in Deutschland dem Arzneimittelrecht. Stammzellen, die - wie am RTC - aus humanem Knochenmark gewonnen und zur Therapie von Herzerkrankungen eingesetzt werden, sind regulatorisch der Gruppe der Arzneimittel für neuartige Therapien ( Advanced Therapy Medicinal Products ATMP) zuzuordnen. Diese besondere Gruppe von Arzneimitteln ist seit Ende einheitlich für alle Für die gesamte Translation haben wir am RTC Qualitätsstandards entwickelt, ein entsprechendes Quali- EU-Mitgliedsstaaten - mittels einer eigenen neuen Verordnung, welche deren Genehmigung, Überwachung und Pharmakovigilanz regelt, unter das Dach (QM) etabliert. Hierauf basierend können später Leittätssicherungssystem (QS) und Qualitätsmanagement des Europäischen Arzneimittelrechts gestellt worden. linien für Stammzelltherapien erarbeitet werden, die dann für alle Zentren und alle Patienten von hohem Am RTC werden bei der präklinischen Entwicklung Nutzen sind. der Produkte und bei deren Umsetzung in die Klinik die Einhaltung des Arzneimittelrechts sichergestellt Auch mit dem gerade für innovative Therapien bedeutsamen Thema Vigilanz beschäftigen wir uns in- und für alle Schritte die vorgegebenen Qualitätsstandards für Gute Arbeitspraktiken (GxP) eingehalten. tensiv am RTC. Hier haben wir ein Register etabliert, Klinische Prüfungen werden entsprechend gemäß in welchem entscheidende Daten der am Zentrum der Guten Klinischen Praxis (GCP) durchgeführt. behandelten Patienten dokumentiert werden. Die Patienten werden von uns so lebenslang begleitet. Über Damit ist verbunden, dass die bei der behördlichen Beantragung der Studien vorzulegenden Ergebnisse regelmäßige Auswertungen aus dem Register wollen aus präklinischer Entwicklung (in vitro und am Tiermodell) bereits ausreichend verifiziert sind und somen. wir uns am RTC auch der Versorgungsforschung widweit es möglich ist gemäß Qualitätsstandards nach der Guten Laborpraxis (GLP) erhoben worden sind. Auch hierfür ist das RTC durch die aktuell laufende Etablierung von GLP gut aufgestellt. Gemäß Arzneimittelrecht muss die Herstellung unserer Prüf- und Anwendungspräparate die Standards der Guten Herstellpraxis ( Good Manufacturing Practice GMP) erfüllen. Dieses wird am RTC zur Zeit über Partner gewährleistet, von denen die Produkte im Auftrag des RTC aus von uns geliefertem Ausgangsmaterial (autologes Knochenmark der Patienten) hergestellt werden. Künftig wollen wir Stammzellprodukte, bei denen es vorteilhaft ist, mittels Eigenherstellung selber direkt im OP-Trakt produzieren, wofür wir jetzt die die GMP-Verfahren entwickeln sowie die Erlaubnisse beantragen.

14 26 der Studie PERFECT und des Begleitforschungsprogramms haben sich auf Initiative des RTC führende universitäre Herzzentren in Nord- und Ostdeutschland in einer Kompetenzliaison kardiale Stammzelltherapie zusammengeschlossen: Dieses sind die Medizinische Hochschule Hannover, das Deutsche Herzzentrum Berlin, das Universitäre Herzzentrum Hamburg, das Herzzentrum Leipzig und das Herz- und Diabeteszentrum Bad Oeynhausen und die Universitätsmedizin Rostock. Hersteller der Prüfpräparate und Sponsor (gemäß GCP) ist die Firma Miltenyi Biotec GmbH, die sich auch am Begleitforschungsprogramm beteiligt. Die meisten der beteiligten Prüfstellen der Studie wurden im letzten Jahr einer koordinierten behördlichen Inspektion unterzogen, wobei keine wesentlichen Punkte beanstandet wurden. Die Ergebnisse Menschen nach 4 Abs. 23 des Arzneimittelgesetzes (AMG) die Einhaltung von GCP bei Planung, Durchführung und Dokumentation sowie der Berichterstattung darüber entsprechend sicherzustellen. Dies gilt auch für klinische Prüfungen mit Stammzellen - sofern diese als Arzneimittel bzw. als Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) (39,40) klassifiziert sind. Da die mit der Studie PERFECT geprüften CD133 + Stammzellen aus dem Knochenmark bei Einsatz am Herzen als ATMP dem Arzneimittelrecht unterliegen, hat sich das RTC von Beginn an bei Planung, Genehmigung, Durchführung und Überwachung der Studie in Abstimmung mit dem Sponsor und den anderen Prüfstellen entsprechend aufgestellt und strikt an die GCP-Regelungen gehalten. Eine im Sommer 2013 im 27 PERFECT erste Phase III-Stammzellstudie zur Herzregeneration 2009 wurde auf Initiative des RTC mit der weltweit ersten Phase III Stammzell-Studie PERFECT begonnen. In dieser Multizenterstudie wird eine Therapie Unbedenklichkeit von intramyokardialer Stammzelltherapie mit CD133 + Knochenmarkstammzellen erbracht werden konnte, und in Folge die randomisierte Phase IIa Studie ( ), mit der eine signifikante Verbesserung der Herzpumpfunktion mittels der der Studie werden selbstverständlich veröffentlicht und sollen für zukünftige Anwendungen von CD Stammzellen als Vergleichsstandard gelten. Rahmen der Überwachung der laufenden Studie PER- FECT von der Bundesoberbehörde im Namen der Europäischen Union durchgeführte Inspektion des RTC verlief ohne wesentliche Beanstandung. geprüft, bei der gemäß einem standardisierten qualitätsgesicherten Konzept autologe primäre CD133 + Knochenmarkstammzellen intramyokardial appliziert werden. Ziel des RTC ist es, mit dieser doppelblinden Studie als Referenzzentrum einen goldenen Standard für die Stammzelltherapie zu setzen, an dem gleichen Stammzelltherapie gezeigt werden konnte. Parallel wurde im Deutschen Herzzentrum Berlin eine randomisierte Placebo-kontrollierte Phase IIb Studie durchgeführt ( ). Bei dieser Studie wurden ebenfalls CD133 + Knochenmarkstammzellen eingesetzt, allerdings gab es Unterschiede bei der Produktkonzentration, 35. Nasseri BA, Ebell W, Dandel M, Kukucka M, Gebker R, Doltra A, Knosalla C, Choi YH, Hetzer R, Stamm C. Autologous CD133 + bone marrow cells and bypass grafting for regeneration of ischaemic myocardium: the Cardio133 trial. Eur Heart J May 14;35(19): Mit diesem GCP-Gütesiegel sind die Studienzentrale (Site) und die Regulatory Affairs -Gruppe (Translationsmanagement) des RTC hervorragend gerüstet, um weitere klinische Prüfungen am Menschen mit neuen Ansätzen in der Zell- und Gentherapie entweder als Investigator Initiated Trials (IIT) oder in Zusammenarbeit sich alle weiteren Entwicklungen messen können. Vorausgegangen waren in Rostock die erste Phase I- Studie ( ), mit welcher der Nachweis der der Applikation und der Indikation im Vergleich zu den vorhergehenden Studien. Ob diese Unterschiede eine Rolle dabei spielten, dass kein signifikanter Unterschied zwischen der Placebo- und der Stammzelltherapie-Gruppe aufgefunden werden konnte, ist derzeit noch unklar. Weitere Ergebnisse 36. Donndorf P, Kaminski A, Tiedemann G, Kundt G, Steinhoff G. Validating intramyocardial bone marrow stem cell therapy in combination with coronary artery bypass grafting, the PERFECT Phase III randomized multicenter trial: study protocol for a randomized controlled trial. Trials Jul 2;13:99. mit industriellen Sponsoren als Company Initiated Trials (CIT) im kardiovaskulären Bereich zu initiieren. Derzeit sind zwei IITs mit neuen Indikationsfragestellungen und neuen Applikationsarten für stammzellbasierte kardiale Therapien am RTC in Vorbereitung. (35) hierzu könnte die aktuell laufende multizentrische 37. Pompilio G, Steinhoff G, Liebold A, Pesce M, Alamanni Unsere praktischen Erfahrungen und klinischen Er- Phase III-Studie PERFECT bringen, die, wie oben F, Capogrossi MC, Biglioli P. Direct minimally gebnisse von über 200 Stammzellpatienten zeigen, dargestellt, 2009 vom RTC initiiert wurde und dem systematischen Nachweis von Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der neuartigen Therapie dient. Es handelt sich um die erste randomisierte Placebo-kontrollierte invasive intramyocardial injection of bone marrowderived AC133+ stem cells in patients with refractory ischemia: preliminary results. Thorac Cardiovasc Surg Mar;56(2):71-6. dass Qualitätssicherung und -management im Rahmen der Stammzellbehandlungen und damit das Thema Standardisierung entscheidende Faktoren sind: Vergleiche bezüglich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit Phase-III-Studie an CD Stammzellen, die strikt 38. Kaminski A, Donndorf P, Klopsch C, Steinhoff G. sind ohne eindeutige Definition von In- Abbildung 5: Darstellung der Gewebeveränderungen nach intramyokardialer Stammzelltherapie durch Kardio-MRT (a,b). a) Schnittbilddartsellung aus dem Kardio-MRT einer septalen Narbenzone vor intramyokardialer autologer CD133+ Stammzelltransplantation 2 Monate nach RIVA- Myokardinfarkt. Die globale LVEF betrug 31%. B) Die Darstellung 1 Jahr später zeigt die nahezu unveränderte Ausdehnung der Myokardnarbe bei funktionell deutlich gesteigerter globaler linksventrikulärer Funktion (47%). Kaminski A, Donndorf P, Klopsch C, Steinhoff G. Surgical intramyocardial stem cell therapy for chronic ischemic heart failure. Herz, 2010 (5): nach GCP durchgeführt wird (36). Da die Studie doppelt verblindet angelegt ist, liegen derzeit noch keine Ergebnisse zur Wirksamkeit vor, bezüglich der Sicherheit sind bisher keine Vorkommnisse aufgetreten, die auf Risiken der Therapie hinweisen. Es soll noch im Jahr 2014 eine teil-entblindete Zwischenauswertung erfolgen, aus der sich Anhaltspunkte zur Wirksamkeit ergeben werden. Diese klinische Studie wird erstmals von einem umfangreichen Forschungsprogramm zur Qualitätssicherung und der Erforschung zugrundeliegender Wirkmechanismen begleitet (37-38). Für die Durchführung Surgical intramyocardial stem cell therapy for chronic ischemic heart failure. Herz Aug;35(5): GCP klinische Prüfungen am Menschen nach Guter klinischer Praxis ( Good Clinical Practice ) Im Jahr 2004 wurden die Vorschriften über die Anwendung der guten klinischen Praxis (GCP) gemäß der europaweit harmonisierten Richtlinie 2001/20/ EG. in deutsches Recht in Form der GCP-Verordnung umgesetzt. Seitdem ist für jede klinische Prüfung am dikation und Behandlungsstandards nicht legitim. Neben eindeutiger Indikation und Diagnose müssen auch die Prüfmuster/Produkte (bezüglich Zellart, Ausgangsmaterial, Herstellverfahren, Zellzahl, Zellkonzentration, Excipient, Lager- und Transportzeiten etc.) sowie die Applikationsart (intramyokardial: Injektionsvolumen, Anzahl und Eindringtiefe der Injektionen, Einstichareal bzw. intrakoronar: mit welcher Methode etc.) eindeutig definiert sein. Unterstrichen wird die Bedeutung von Qualitätssicherung und Standardisierung der Therapien und Einhaltung von GCP auch durch die inzwischen in zahlreichen vergleichenden Publikationen aufgekommenen Fragen und Zweifel

15 bezüglich des Wertes der Stammzelltherapien bei kardiovaskulären Erkrankungen, die deutlich machen, Die gesamten Behandlungsdaten werden pseudonymisiert in das Register eingetragen. digen Behörden werden derzeit am RTC Parameter und Nachweisverfahren zum Beleg von Qualität und GMP Stammzellisolation nach Guter Herstellpraxis ( Good Manufacturing Practice ) 28 dass die Resultate aufgrund fehlender Standardisierung Sicherheit der Stammzellprodukte ausgewählt, beurteilt Die aus Knochenmark gewonnenen und für die Anwendung 29 und Vereinheitlichung nicht ausreichend ver- gleichbar sind. Mit der systematischen Auswertung der Langzeitdaten zum Aufbau eines GVP-Monitorings haben wir Anfang 2014 begonnen. So gewinnen wir Erkenntnisse und wenn möglich etabliert. Entsprechende Untersuchungsräume/Labore und Geräte werden im Zentrum qualifiziert, gegebenenfalls kalibriert sowie die direkt am Herzen vorgesehenen Stamm- zellprodukte wurden als ATMP der Untergruppe biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt (TEP) Im Thema Qualitätssicherung und Standardisierung zu Wirksamkeit und Verträglichkeit, auch in erforderlichen Prüfpläne verfasst. Für alle organisato- zugeordnet und unterliegen, wie bereits mehrfach sieht das RTC im Rahmen seiner Positionierung als Referenzzentrum eine wichtige Aufgabe: Die vom Abhängigkeit vom jeweiligen Behandlungsvorgehen. Basierend auf den gewonnen Daten wollen wir Vorschläge rischen und experimentellen Prozesse wird das beteiligte Personal geschult. In Kürze soll damit begonnen erwähnt, dem Arzneimittelrecht. Das bedeutet, dass jeder, der sie herstellt, einer Erlaubnis seiner zustän- RTC entwickelten Konzepte für Behandlungsstandards zu Standardisierung und Qualitätssicherung werden, die gesamten Dokumentationsprozesse auf digen Behörde bedarf. In Deutschland trifft die zurischen werden im Rahmen der Kompetenzliaison und mit den kompetenten Behörden diskutiert, um zur Vereinheitlichung zu gelangen. Oftmals müssen dann - neben dem Weg von Bench to Bedside der umgekehrte Weg wieder begangen und klinische erarbeiten, die dann in Zusammenarbeit mit Fachgesellschaften und Behörden zur Erstellung von Leitlinien für die Stammzell-Therapie bei kardiovaskulären Erkrankungen dienen können. Vor allem aber sind diese Auswertungen von entscheidender Bedeutung digitale Verfahren umzustellen. Damit wird das RTC eine Vorreiterrolle einnehmen und das Spek trum der Tests laufend unkompliziert erweitern können. Die am RTC zukünftig etablierten GLP-Testverfahren ständige Behörde des Landes die Entscheidung für die Erlaubnis, die nur dann versagt werden darf, wenn die Gute Herstellpraxis (GMP) nicht in allen Punkten eingehalten wird. Ansätze nochmals im Labor überprüft werden. für die Sicherheit unserer Patienten und die Weiterentwicklung sollen für alle weiteren nicht-klinischen Untersuchun- Am RTC werden alle therapeutisch eingesetzten und Optimierung unserer Therapien. gen im Rahmen unserer Therapieentwicklungen Stan- Stammzellpräparate sei es im Rahmen der klini- Als Aufgaben sieht das RTC es an, das inzwischen bei der Umsetzung in die Klinik erworbene spezifische Know-how im Rahmen von Vorträgen, Vorlesungen Das Register wurde web-basiert aufgebaut, so dass die Möglichkeit besteht, dass sich andere Zentren dard werden. Auch sollen diese als Service-Leistung anderen angeboten werden. schen Prüfungen oder der Patientenversorgung entsprechend der in Deutschland geltenden Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) und Seminaren weiterzugeben und individuelle Vorgehensweisen mit Interessierten zu diskutieren. Eine Weiterentwicklung der regulatorischen Beratung für Planung, Überwachung und Durchführung von kardio-vaskulären stammzellbasierten IITs durch unser Studienmanagement ist in Vorbereitung. anschließen können. Im Rahmen der PERFECT Studie werden die Patienten aus allen sechs Zentren der Kompetenzliaison im Rahmen von GVP in das Register eingetragen. Das RTC wird sich zukünftig verstärkt dem Feld Vigilanz/Versorgungsforschung widmen und das Gespräch 41. Ou L, Li W, Liu Y, Zhang Y, Jie S, Kong D, Steinhoff G, Ma N. Animal models of cardiac disease and stem cell therapy. Open Cardiovasc Med J Nov 26;4: hergestellt. Diese regelt die Anwendung von GMP bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen sowie die Anwendung von GFP ( Gute Fachliche Praxis ), die bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft in unserem Fall bei der Entnahme des Ausgangsmaterials anzuwenden ist. 39. Tiedemann G, Wagner A. RegMed-Regularien im Praxistest: Herausforderungen und Hemmnisse der Translation. Regenerative Medizin. 2011;(1): German. mit Behörden, Krankenkassen und weiteren Partnern dazu suchen. GLP präklinische Entwicklung nach 40. Tiedemann G, Sethe S. Regulatory Frameworks for Cell and Tissue Based Therapies in Europe and the USA. Regenerative Medicine from protocol to patient, Ed: Gustav Steinhoff, Springer Netherlands. 2011; Part V: Guter Laborpraxis Stammzellprodukte aus Knochenmark, die im kardiovaskulären Bereich angewendet werden sollen, sind - wie oben erwähnt - als ATMP klassifiziert und unterliegen damit dem Arzneimittelrecht. Somit gelten prinzipiell auch die üblichen regulativen Anforderungen an präklinische Prüfungen von Arzneimitteln. Es wird jedoch GVP Patientenversorgung und Anwendungsverfolgung lebenslang nach Guter Vigilanz Praxis Am RTC wurde ein Register zur Langzeitnachsorge Stammzell-behandelter Herzpatienten etabliert. Die damit gewonnenen Daten dienen der Sicherheit der Anwendung von Stammzellprodukten im kardiovaskulären Bereich (Therapievigilanz). von Seiten der Behörden anerkannt, dass diese Standard -Anforderungen aufgrund der einzigartigen und vielfältigen strukturellen und biologischen Eigenschaften der ATMP nicht immer zweckmäßig sind. Insofern gibt es (noch) keine klar definierten Anforderungen, es liegen weder für Laboruntersuchungen noch für spezielle Tiermodelle derzeit genaue Anweisungen vor (41). Somit sind auch die Qualitätsstandards der In das Register werden Daten aller Patienten aufgenommen, die an der Klinik und Poliklinik für Herzchirurgie der Universitätsmedizin Rostock im Rahmen Guten Laborpraxis (GLP) noch nicht generell gefordert. Häufig fehlen zudem entsprechende Modelle sowie entsprechend zertifizierte Labore. ihrer Therapie oder bei klinischen Studien Stammzellen erhalten haben. Hinzu kommen Patienten, die entsprechenden Kontrollgruppen zugeordnet wurden, um Vergleiche zur Wirksamkeit aufstellen zu können. Im RTC arbeiten wir daran, die wesentlichen Schritte unserer nicht-klinischen Entwicklungsarbeiten gemäß GLP durchzuführen. Im Benehmen mit den zustän-

16 30 Die Herstellung unserer Stammzellprodukte erfolgt derzeit durch Beauftragung unseres Partners Seracell Stammzelltechnologie GmbH (Rostock), welcher über die entsprechenden räumlichen Gegebenheiten und Einreichung unserer Herstellanträge liegen dann die geltenden Protokolle (SOPs) und Dokumentationsunterlagen der Herstellprozesse finalisiert vor, so dass alle Vorbereitungen zur Inspektion der Herstellstätte durch 31 Erlaubnisse verfügt. Aktuell betrifft dieses die PER- FECT-Prüfpräparate, die im Auftrag des Sponsors der Studie (Miltenyi Biotec GmbH) sowie Produkte für die Therapieanwendung, die im Auftrag des RTC hergestellt werden. Am RTC bereiten wir zurzeit die Möglichkeit einer Eigenherstellung vor. Wir wollen zukünftig in den vorhandenen Räumen unseres OP-Trakts im Point-of- Care-Verfahren (PoC) die Stammzell-Produkte selbst herstellen, worin wir für geeignete Zellprodukte erhebliche Vorteile sehen: Durch weitgehende Automatisierung sind die Herstellzeiten verkürzt und die Standardisierung verbessert. Da der Herstellprozess orts- und zeitnah zur Behandlung des Patienten abläuft, ist die Verweildauer der Zellen außerhalb des Körpers erheblich geringer, was zur Verbesserung der Produktqualität beiträgt und den Aufenthalt der Patienten in der Klinik verkürzt. Dies trägt zu Kosteneinsparungen und zur besseren Einbindung der Patienten bei. Im Operationstrakt der Herzchirurgie haben wir inzwischen als Prototyp eine Stätte für unsere eigene Point-of-Care -Herstellung von Stammzellprodukten eingerichtet. Weiterhin haben wir ein System zur Qualitätssicherung aufgebaut, Maßnahmen zur Raum- und Gerätequalifizierung umgesetzt, Validierungsmaßnahmen durchgeführt, unsere Kooperationspartner auditiert und das involvierte Personal geschult. Mit die Landesbehörde getroffen sein werden. Vorab haben wir verschiedene auf dem Markt verfügbare Systeme zunächst prinzipiell hinsichtlich ihrer Eignung für eine GMP-Herstellung im OP-Trakt geprüft und ausgewählte GMP-Zellisolations- und Aufbereitungsverfahren dann zusammen mit den Industriepartnern validiert und standardisiert und auf den Weg zur Genehmigungsreife gebracht. Unser Qualitätssicherungs-System beinhaltet, dass die Qualitätssicherung der Produkte im eigenen RTC-Labor und unter Vertrag in anderen zertifizierten Labors der Universitätsmedizin erfolgt. Das RTC verfügt nach einer gemeinsamen Forschungsentwicklung seit nunmehr einem Jahr als weltweit erstes Prüfzentrum zur primären Serientestung über ein CliniMACS-Prodigy System - eine bisher einzigartige Neuentwicklung zur GMP-Herstellung von Subpopulationen aus dem Knochenmark. Dieses von unserem Partner Miltenyi Biotec GmbH entwickelte geschlossene System ist eine Fortentwicklung des Isolierungssystems CliniMACS, welches bisher für die Herstellung unserer CD133 + Zellprodukte in Reinräumen eingesetzt wird. Mit Unterstützung von Miltenyi Biotec wird das System jetzt vom RTC für die GMP-Herstellung an unserer Herstellstätte im OP- Trakt validiert und standardisiert. Zunächst wollen wir die Erlaubnis für die Eigenherstellung von CD133 + Stammzellen einholen, später wollen wir dann auch weitere Zellpopulationen für die therapeutische Anwendung damit herstellen. Unseren Antrag auf Herstellerlaubnis wollen wir bei der zuständigen Landesbehörde (AMÜSt) sowohl für die Herstellung von Prüfmustern für klinische Studien als auch für die Herstellung von Produkten zur Anwendung nach 4b AMG ( Hospital Exemtion ) stellen. Nach Erteilung der Herstellerlaubnis werden wir für die bereits geplanten klinischen Prüfungen mit CD Stammzellprodukten die Prüfmuster selbst herstellen. Daneben wollen wir unter der Hospital Exemtion wie in den früheren Zeiten vor der Gesetzesänderung den Patienten bei entsprechender Indikation wieder eine Stammzelltherapie anbieten können, die wir im Point-of-care -Verfahren selbst herstellen. Für die Therapie ist bereits die Erstattung durch die Krankenkasse im Einzelfall über eine DRG sicher gestellt. Das RTC ist ein wissenschaftliches Aushängeschild des Landes Mecklenburg-Vorpommern. Ich konnte mich vor Ort selbst davon überzeugen, dass Prof. Steinhoff und sein 40köpfiges Team vom RTC Spitzenforschung mit dem Ziel betreiben, neue Behandlungsmethoden mit Stammzellen für Herzkrankheiten zu erforschen. Der Bund unterstützt das RTC mit Fördermitteln. Eine, wie ich finde, sehr lohnenswerte Investition. Eckhardt Rehberg Mitglied des Deutschen Bundestages

17 3. Entwicklung von Es folgen die klinischen Prüfungen zum Nachweis von Sicherheit und Wirksamkeit am Menschen mit dem 32 Ziel, die Genehmigung (Zulassung) zu erhalten, um 33 die Patienten mit den Therapien in der Routine versorgen zu können. Technologien zur Stammzellmodifikation Translation am RTC ist ein ständiger Prozess. Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung und Einsatz neuentwickelter Technologien sind Basis für den Aufbau unserer Pipeline. Ein großes Potenzial zur Verbesserung der Wirksamkeit von Stammzelltherapien sehen wir in der gezielten Modifikation von Stammzellen mittels Gentransfer. Hierbei legen wir den Schwerpunkt unserer Arbeiten auf magnetische Nanopartikel, um die risikobehafteten viralen Vektoren zu vermeiden. Ein anderes Arbeitsfeld ist die Optimierung der Zellbesiedlungstechniken im Rahmen eines kardialen Tissue engineering. Durch Local drug release mittels Erythropoeitin versuchen wir, zu Wirksamkeitsverbesserungen zu gelangen. Weitere Forschungsansätze sind Arbeiten zum Thema VEGF und Angiogenese sowie zur AT II Rezeptor Stimulation. Vielfach diskutieren wir bereits heute unsere neuen Ideen mit Bioinformatikern. Diese können unter dem Begriff Systemmedizin auf Basis unserer Daten in silico-modelle entwerfen, deren Verifizierung wir dann mittels in vitro/in vivo Untersuchungen vornehmen. Abbildung 6: Schematische Darstellung des magnetischen Transfektionskomplexes, bestehend aus einer paramagnetischen Eisenoxidnanopartikel umhüllt von einer Streptavidinschicht. Die Nukleinsäure (Plasmid- DNA)-Polyethylenimine-Komplexe wiederum binden an Streptavidin- Biotin. Magnetische Nanopartikel für nicht-viralen Gentransfer Wir konnten in Vorarbeiten zeigen, dass ein in vitro magnetisch kontrollierter Gentransfer eines viralen MNP/Ad-Komplexes in MSC der Ratte die Transduktion bis zu fünfzigfach verstärkte. In Ratten, denen über die Schwanzvene ein MNP/AdhVEGF-Komplex injiziert und durch einen in der Infarktzone platzierten Magneten in das Herz geleitet wurde, konnte eine signifikant höhere VEGF-Expression im ischämischen Areal des Herzens festgestellt werden (42). Diese führte vier Wochen nach Infarkt zu einer signifikanten Verbesserung der Herzfunktion und zu reduziertem chronischen kardialen Remodeling. Damit eröffnet magnetisch kontrollierter Gentransfer prinzipiell die Möglichkeit einer gezielten Lokaltherapie bei systemischer Applikation. Jedoch ist für die zukünftige klinische Anwendung eine Vermeidung nebenwirkungsreicher viraler Genvektoren anzustreben. In diesem Zusammenhang ist es uns in den letzten Jahren gelungen, eine sichere und effiziente Transfektionsmethode zu entwickeln, bei der non-virale Vektoren auf Basis von Komplexen aus niedermolekularem Polyethylenimin (PEI: Mw=800 Da, Mn=600Da) und magnetischen Nanopartikeln (MNP) eingesetzt werden (43). Wir konnten nachweisen, dass dieses Verfahren die Viabilität der Zellen nicht bzw. nur wenig beeinflusst. So haben wir mit dem so vermittelten Gentransfer die Transfektion humaner MSC am Zentrum etabliert, mit dem Ziel, Stammzellen genetisch zu verändern und so gezielt ihre therapeutische Wirksamkeit zu verbessern (44-49). Da der systematische Gentransfer durch ungünstige hydrodynamische Bedingungen eingeschränkt ist, wurden magnetische Nanopartikeln (MNP) an den PEI-Komplex gekoppelt, so dass eine Lenkung zum Ziel mittels Magnetfeld erfolgen kann. Auf diese Weise konnte sowohl in verschiedenen Zelllinien als auch in Primärzellen eine verbesserte Transfektionseffizienz bei geringer Zytotoxizität erzielt werden. Ein Komplex aus PEI und Plasmid-DNA (pdna) in Kombination mit MNP wies bereits ohne Anlegen eines magnetischen Feldes eine höhere Transfektionseffizienz in MSC auf. Mittels konfokaler Mikroskopie konnte belegt werden, dass pdna in der perinuklearen Zone von den MNP freigesetzt wird und in den Zellkern eintritt. Hierbei zeigte sich, dass durch die MNP eine erhöhte Freisetzungsrate der pdna erreicht wurde und dass die höhere Transfektionseffizienz des pdna/pei-komplexes bis zu 48 Stunden nach Transfektion erhalten blieb.

18 42. Zhang Y, Li W, Ou L, Wang W, Delyagina E, Lux C, Untersuchungen einen Zusammenhang zwischen den funktionalen Veränderungen der Stammzellen in Zellbesiedlungstechniken für das kardiale Tissue engineering Beim Transfer von Zellen mittels LIFT beträgt die Überlebensrate nahezu 100 Prozent, wobei keine 34 Sorg H, Riehemann K, Steinhoff G, Ma N. Targeted Zellkulturen unter hypoxischen Bedingungen und den Kardiales Tissue Engineering ermöglicht eine Verbesserung Schädigungen der Zellen beobachtet wurden. Bei un- 35 delivery of human VEGF gene via complexes of magnetic signifikanten Veränderungen der globalen Genexpressionsprofile der Rekonstruktion natürlicher Gewebeseren Experimenten mit hmsc zeigten sich auch hin- nanoparticle-adenoviral vectors enhanced cardiac regeneration. aufzeigen (48). Um die Rolle von mirnas strukturen. Es findet z.b. Anwendung bei der Besichtlich der Expression der Stammzellmarker CD29, Plos One. 2012;7(7):e bei der Differenzierung humaner Stammzellen zu siedlung von Herzklappen oder der Entwicklung von CD44, CD90 und CD105 keine Veränderungen nach 43. Li W, Ma N, Ong LL, Kaminski A, Skrabal C, Ugurlucan bestimmen, wurde zunächst die Aktivität ausgewähl- Cardiac Patches. Am RTC arbeiten wir mit zwei ver- dem Transfer. M, Lorenz P, Gatzen HH, Lutzow K, Lendlein A, ter mirnas in Stammzellen gezielt verändert und schiedenen Methoden zur Besiedlung von Materialien. Putzer BM, Li RK, Steinhoff G. Enhanced thoracic gene dann der dadurch hervorgerufene Effekt beurteilt. Für Mit der Neuentwicklung einer Methode eines Druckverfahrens Bei der Rekonstruktion natürlicher Gewebestrukturen delivery by magnetic nanobead-mediated vector. J Gene mirna 126 war bereits aus der Literatur eine Angiogenese-fördernde von Zellen durch den Laser-induzierten stellt die unzureichende Versorgung der Zellen mit Med Aug;10(8): Wirkung bekannt. Vorwärtstransfer (LIFT) zur Besiedlung von Materia- Energiesubstraten nach Implantation einen limitieren- 44. Delyagina E, Li W, Ma N, Steinhoff G. Magnetic targeting lien mit (Stamm-)Zellen können Zellen und Biomateden Faktor dar. Um die Blutgefäßbildung zu beschleu- strategies in gene delivery. Nanomedicine (Lond). In unserem in vitro Angiogenese-Testsystem konnten rialien in komplexen dreidimensionalen (3D) Matrices nigen, haben wir HUVEC (human umbilical vein endolien 2011 Nov;6(9): wir entsprechend zeigen, dass die Überexpression angeordnet werden, um so die biologische Struktur thelial cells) und MSC in präziser kapillarnetzähnlicher 45. Wang W, Li W, Ou L, Flick E, Mark P, Nesselmann C, von mirna-126 die Netzwerk-Formation verstärkte. eines Gewebes möglichst genau nachzubilden. (51) Gitterstruktur mittels LIFT (53) auf einen Cardiac Lux CA, Gatzen HH, Kaminski A, Liebold A, Lützow Um das hohe Potential von antisense-rnas zukünftig Angewandt werden kann diese Methode u.a. bei der Patch aufgebracht und konnten damit zeigen, dass K, Lendlein A, Li RK, Steinhoff G, Ma N. Polyethylenimine-mediated therapeutisch nutzen zu können, haben wir zudem Herstellung von Hautersatz und zur Regeneration von die gezielt angeordnete Co-Kultur der beiden Zellar- gene delivery into human bone marrow unsere nichtviralen Nukleinsäure-Transfer-Techniken infarziertem Gewebe mittels Cardiac Patches. (52) ten die Geschwindigkeit der Gefäßbildung verstärkte. mesenchymal stem cells from patients. J Cell Mol Med. auf das Einbringen von mirna in Stammzellen erweitert Über das Aufbringen eines solchen Cardiac Patch (49,50). Auf diesem Gebiet sind weitere Aktivitäten Laser pulses with auf die Infarktzone immundefizienter Ratten nach Li- A 2011 Sep;15(9): ablation spot size 46. Delyagina E, Li W, Schade A, Kuhlo AL, Ma N, geplant. of 40 μm gatur der LAD (Left anterior descending) konnten wir Steinhoff G. Low molecular weight polyethylenimine conjugated to magnetic nanoparticles as a vec- Donor Locally evaporating eine Verbesserung der Herzfunktion auffinden (54). gold layer at the 48. Ong L, Li W, Oldigs JK, Kaminski A, Gerstmayer B, focal point slide tor for gene delivery. American Institute of Physics Piechaczek C, Wagner W, Li RK, Ma N, Steinhoff G. Die Auswahl der Matrix ist für den Zelltransfer von (AIP) Proceedings Series / 8th International Conference Hypoxic/normoxic preconditioning increases endothelial entscheidender Bedeutung. Sie muss so getroffen on the Scientific and Clinical Applica- differentiation potential of human bone marrow CD133 + Collector slide sein, dass die Zellen am Transferort verbleiben und tions of Magnetic Carriers. 2010;1311: cells. Tissue Eng Part C Methods Oct;16(5): die Funktionalität des Zielgewebes erhalten bleibt. Wir 47. Voronina N, Delyagina E, David R, Steinhoff G. Inorganic PEUU cardiac Gas pressure wählten bei der Zellbeschichtung von Oberflächen im nanoparticles for gene delivery. E-book: Inorganic 49. Schade A, Muller P, Delyagina E, Voronina N, patch immersed propels subjacent in Matrigel cells toward kardiovaskulären Bereich für den Transfer von Endothelzellen, Nanoparticles for Gene Delivery. Future Science Publishing Skorska A, Lux C, Steinhoff G, David R. Magnetic collector slide MSC und glatten Muskelzellen eine abbau- group. Nanoparticle Based Nonviral MicroRNA Delivery into bare und bereits klinisch gut etablierte Kombination Freshly Isolated CD105(+) hmscs. Stem Cells Int. B aus Fibrin und Thrombin (53). 2014;2014: mirnas in der Stammzelldifferenzierung 50. Schade A, Delyagina E, Scharfenberg D, Skorska Ein weiteres am RTC untersuchtes Verfahren ist die Es ist bekannt, dass mirnas als zentrale post-transkriptionale A, Lux C, David R, Steinhoff G. Innovative Strategy for neuartige Drei-Kanal-Airbrush-Technik (Vivostatnexpression Modulatoren zur Regulierung der Ge- MicroRNA Delivery in Human Mesenchymal Stem Cells Co-Delivery-Airbrush-System). Dieses Sprühsystem eine wesentliche Rolle in der Stammzelldifferenzierung via Magnetic Nanoparticles. Int J Mol Sci May haben wir gewählt, um zu prüfen, ob ein intraopezung spielen. Wir konnten in unseren 23;14(6): ratives Herzklappen-Tissue Engineering unter Nut- eines Stammzell-plus-Fibrin Komposite möglich ist. Mit dem System haben wir einen Komplex aus Abbildung 7: humanen CD Stammzellen und Fibrin auf xenogene Prozessierung transfizierter prä-mir mittels Abbildung 8: Schweinepulmonalklappen aufgesprüht. magnetischer Nanopartikelkomplexe (mir/ (A) Schematische Abbildung eines Zelldruckverfahrens durch Laserinduzierten PEI/MNP). Nachweis von mirna (mir-335) Vorwärtstransfer (LIFT). (B) Anordnung von HUVEC-Zellen Im Bioreaktor überlebten die Zellen unter physio - 72h nach Transfektion humaner mesenchymaler in präzisem Schachbrettmuster (kapillarnetzähnliche Struktur) mittels logischen Druck-Fluss-Bedingungen über 96 Stun- Stammzellen mittels konfokaler LIFT zur Blutgefäßformierung. Für die vaskuläre Integrität der HUVEC- den. Dabei bildeten sich auf der Innenseite des Laserscan-Mikroskopie. Zellen wurden die Zwischenräume mit mesenchymalen Stammzellen Transplantats adhärente, spindelförmige CD3+- und Schade A, Delyagina E, Scharfenberg D, bedruckt. VEGFR2+-Zellen, was auf eine Ausdifferenzierung der Skorska A, Lux C, David R, Steinhoff G. Innovative Gaebel R, Ma N, Liu J, Guan J, Koch L, Klopsch C, Gruene M, CD133+ Stammzellen im Komplex unter Flussbedin- Strategy for MicroRNA Delivery in Toelk A, Wang W, Mark P, Wang F, Chichkov B, Li W, Steinhoff G. gungen hindeutet. Human Mesenchymal Stem Cells via Magnetic Patterning human stem cells and endothelial cells with laser printing Nanoparticles. International journal of mo- for cardiac regeneration. Biomaterials Dec;32(35): In Vergleichsuntersuchungen mit den beiden Verfah- lecular sciences. 2013;14(6): Epub 2011 Sep 10. ren LIFT und Drei-Kanal-Airbrush- Technik zeigten

19 sich bei der Besiedlung künstlicher Herzklappensegel dass Tissue Engineering Möglichkeiten zur Verbesserung factor und vaskulär endothelialem Wachstumsfaktor mit MSC und HUVEC in Fibrin Unterschiede hinsichtlich der Rekonstruktion natürlicher Gewebe- 51. Kaminski A, Klopsch C, Mark P, Yerebakan C, Donn- zurückzuführen. EPO ist somit in den von uns un- 36 der Anordnung der Zellen auf dem Besiedlungs- substrat und der Effektivität. Das Laserdruckverfahren erzeugte ein geordnetes Streifenmuster mit einer höheren Zelldichte auf dem Besiedlungssubstrat, das allerdings mit einem hohen Verlust an Zellen verbunden war. Das Spraycoating war zwar effektiver, strukturen im kardialen Bereich bietet. Aus unserer Sicht sind beide geprüften Techniken grundsätzlich für kardialen Einsatz wie z.b. bei der Besiedlung von Herzklappen geeignet. Derzeit arbeiten wir weiter an der technologischen Optimierung der Verfahren und wollen nach entsprechenden Untersuchungen im dorf P, Gaebel R, Eisert F, Hasken S, Kreitz S, Glass A, Jockenhoevel S, Ma N, Kundt G, Liebold A, Steinhoff G. Autologous Valve Replacement CD133 + Stem Cell-plus-Fibrin Composite based Sprayed Cell Seeding for Intra-Operative Heart Valve Tissue Engineering. Tissue Eng Part C Methods Mar;17(3): tersuchten Regenerationsprozessen am Herzen von besonderem Interesse. Aus diesem Grund sehen wir gerade im EPO einen wichtigen Ansatz zur Wirksamkeitsverbesserung regenerativer Therapien und werden mit unseren Forschungsarbeiten hier fortfahren. 37 die Besiedlung war jedoch völlig ungeordnet. Unsere bisherigen Untersuchungen führen zu dem Schluss, Tiermodell das am besten geeignete Verfahren bis zur Anwendung am Menschen weiterentwickeln. 52. Koch L, Kuhn S, Sorg H, GrueneM, Schlie S, Gaebel G, Polchow B, Reimers R, Stoelting S, Ma N, Vogt P, Steinhoff G, Chichkov BN. Laser Printing of Skin Cells and Human Stem Cells. Tissue Eng Part C Methods Oct;16(5): Klopsch C, Furlani D, Gäbel R, Li W, Pittermann E, Ugurlucan M, Kundt G, Zingler C, Titze U, Wang W, Ong LL, Wagner K, Li RK, Ma N, Steinhoff G. Intracardiac injection of erythropoietin induces stem cell recruitment and improves cardiac functions in a rat myocardial 53. Gaebel R, Ma N, Liu J, Guan J, Koch L, Klopsch C, Gruene M, Toelk A, Wang W, Mark P, Wang F, Chichkov B, Li W, Steinhoff G. Patterning human stem cells and endothelial cells with laser printing for cardiac regeneration. Biomaterials Dec;32(35): infarction model. J Cell Mol Med Apr;13(4): Hirano K, Wagner K, Mark P, Pittermann E, Gäbel R, Furlani D, Li W, Vollmar B, Yamada T, Steinhoff G, Ma N. Erythropoietin attenuates the sequels of ischemic spinal cord injury with enhanced recruitment of CD34(+) cells in mice. J Cell Mol Med Aug;16(8): Erythropoietin als regenerativer Wirkstoff im Herzen Erythropoietin (EPO) ist ein Glykoprotein mit zytoprotektiven und regenerativen Eigenschaften. Wir haben im Rattenmodell untersucht, welche Wirkung eine einmalige intramyokardiale EPO Injektion (3000U/kg) nach Myokardinfarkt (MI) lokal aufweist. Unter dem Einfluss von EPO ließ sich eine Reduzierung der Infarktgröße, die Inhibition des Remodeling-Prozesses, eine protektive Wirkung auf Kardiomyozyten und eine verbesserte Herzfunktion feststellen. SDF-1 und Angiogenese Technologische Ansätze zur Verstärkung der Einwanderung von Stammzellen in das Myokard wurden auf der Basis von Gentherapie und Matrixmolekülen entwickelt. Dabei waren nicht-virale Gentherapieansätze mit SDF-1 erfolgreich und zeigten eine vermehrte Einwanderung von CD117 + Knochenmarkstammzellen ins Myokard wie auch eine vermehrte Angiogenese (56,57). Ähnliche Resultate konnten allerdings auch mit Matrigel-Applikation erreicht werden (58). Ausgehend Unsere Untersuchungsergebnisse zeigten zudem, dass sich die intrakardiale Zellproliferation erhöht. Ebenso konnten eine signifikante Hochregulierung von diesen Untersuchungen wird derzeit an der Mechanismus-spezifischen Applikation von verschiedenen regenerativen Wirkstoffen gearbeitet. des Stammzell-Homing-Faktors (SDF-1) und eine verbesserte Rekrutierung von c-kit+ und CD34 + Stammzellen nachgewiesen werden (55). 56. Wang W, Li W, Ong LL, Lutzow K, Lendlein A, Furlani D, Gäbel R, Kong D, Wang J, Li RK, Steinhoff G, Ma Das RTC ist die führende Institution für die klinische und translationale Forschung zur kardialen Regeneration in Deutschland. Es schöpft Innovationskraft aus seiner interdisziplinären Ausrichtung und Orientierung auf die zellbiologischen Grundlagen. Es ist international sichtbar. Seracell freut sich auf eine weitere erfolgreiche Zusammenarbeit mit dem RTC. Prof. Dr. med. Mathias Freund Medizinischer Vorstand Seracell Pharma AG N. Localized and sustained SDF-1 gene release mediated Im ischämisch geschädigten Myokard konnte früh nach MI eine intrakardiale Induktion von Cyclin D1 und Cdc2 (Cell-division-cycle-2-Kinase) beobachtet werden, für welche bekannt ist, dass sie den Zellzyklus vorantreiben. (54) 57. by fibronectin films: A potential method for recruiting stem cells. Int J Artif Organs Mar;32(3): Wang W, Li W, Ong LL, Furlani D, Kaminski A, Liebold A, Lützow K, Lendlein A, Wang J, Li RK, Steinhoff G, Ma N. Localized SDF-1alpha gene release mediated by collagen substrate induces CD117 + stem cell homing. J Beide Faktoren spielen in der endothelialen Proliferation und in der Genese reifer Gefäßstrukturen eine wichtige Rolle. In einem Modell der Rückenmarksischämie zeigte sich ebenfalls ein neuroprotektiver Effekt mit Verbesserung der neurologischen Funktion und Reduktion des Motoneuronenverlusts (55). Diese Effekte waren auf die Immigration von CD34 + Stammzellen, verstärkte Expression von brain-derived neurotrophic 58. Cell Mol Med Jan;14(1-2): Ou L, Li W, Zhang Y, Wang W, Liu J, Sorg H, Furlani D, Gäbel R, Mark P, Klopsch C, Wang L, Lützow K, Lendlein A, Wagner K, Klee D, Liebold A, Li RK, Kong D, Steinhoff G, Ma N. Intracardiac injection of matrigel induces stem cell recruitment and improves cardiac functions in a rat myocardial infarction model. J Cell Mol Med Jun;15(6):

20 38 AT2-Rezeptor Stimulation Die kardiale Stammzell-vermittelte Therapie birgt ein großes Potenzial zur Behandlung von Herzkrankheiten. Am RTC wird daran gearbeitet, Wege zu finden, um die therapeutische Wirksamkeit der intramyokardial applizierten Knochenmarkstammzellen für die myokardiale Regeneration zu verbessern. In diesem Rezeptor-vermittelten kardialen Regeneration entwickeln. Wir vermuten, dass die von AT2R+ Vorläuferzellen vermittelte wirksame Herzreparatur auf bisher nicht definierten molekularen/zellulären Mechanismen basiert. Diese Knochenmark AT2R+ Vorläuferzellen sind als nicht charakterisierte Subpopulationen zu verstehen und werden von uns intensiv untersucht. 39 Rahmen führten wir eine Reihe von Untersuchungen an Angiotensin II durch (59-61). Angiotensin II, der Haupteffektor im Renin-Angiotensin-System, beeinträchtigt den kardialen Reparaturprozess durch seine Rezeptormoleküle (ATR1 und ATR2). In früheren Arbeiten konnten wir zum ersten 59. Xu Y, Hu X, Wang L, Jiang Z, Liu X, Yu H, Zhang Z, Chen H, Chen H, Steinhoff G, Li J, Wang J. Transplantation of preconditioned bone marrow mononuclear cells by AT2R stimulation improves infarcted heart function via enhanced cardiac mobilization of implanted cells. Int J Cardiol Oct 9;168(4): Mal eine Post-Infarkt-Expression des AT2-Rezeptors in kardialen c-kit+ Progenitorzellen zeigen. Diese Erkenntnis eröffnete uns eine neue Möglichkeit, den kardialen Regenerationsprozess mittels AT2-Rezeptor Modulation zu verbessern. Weiterhin konnten wir vor kurzem im Nagetiermodell eine Verbesserung der therapeutischen 60. Curato C, Slavic S, Dong J, Skorska A, Altarche-Xifró W, Miteva K, Kaschina E, Thiel A, Imboden H, Wang J, Steckelings U, Steinhoff G, Unger T, Li J. Identification of noncytotoxic and IL-10-producing CD8 + AT2R + T cell population in response to ischemic heart injury. J Immunol Nov 15;185(10): Wirksamkeit von Knochenmark-Proge- nitorzellen nach Präkonditionierung mit AT2-Rezeptor Stimulation demonstrieren. Aufbauend auf unseren ersten Erfolgen wollen wir jetzt translationale und klinisch-relevante Ansätze der AT2-61. Ludwig M, Skorska A, Tölk A, Hopp HH, Patejdl R, Li J, Steinhoff G, Noack T. Characterization of Ion Currents of Murine CD117pos Stem Cells in vitro and their modulation under AT2 R Stimulation. Acta Physiol (Oxf) Jul;208(3): Im multidisziplinären Team des RTC eröffnen sich immer wieder neue Abbildung 9: Analyse endothelialer Eigenschaften CD117 + Stamm zellen mit und ohne AT2R Stimulation. Zellkulturen nach 5 Tagen zeigen spezifische Signale der Expression endothelialer Marker. Ludwig M, Skorska A, Tölk A, Hopp HH, Patejdl R, Li J, Steinhoff G, Noack T. Characterization of Ion Currents of Murine CD117pos Stem Cells in vitro and their modulation under AT2R Stimulation. Blickwinkel auf die Entwicklung regenerativer Therapeutika, die konstruktive Zusammenarbeit mit Kollegen aus allen Bereichen schätze ich besonders. Dr. rer. nat. Cornelia Lux Wissenschaftliche Mitarbeiterin am RTC

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