Hormontherapie Risiken und Benefit: was ist gesichert?

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1 Hormontherapie Risiken und Benefit: was ist gesichert? Stimmung Vasodilatation Kardioprotektion? Leber Neuroprotektion? Augendruck Haut Knochenmasse Brust Kolon Endometrium W. Zinn, M. Friedrich

2 Begleiterscheinungen der Menopause frühe Postmenopause Hitzewallungen Schwitzen Schlaflosigkeit Zyklusschwankungen Psychische Symptome mittlere Postmenopause Vaginalatrophie Dyspareunie Harninkontinenz Hautatrophie späte Postmenopause Osteoporose/ Frakturen Arteriosklerose koronare Herzkrankheit Cerebrovaskuläre Erkrankungen Alter in Jahren

3 Einsatz der HT Risiko-Nutzen-Analyse HRT und klimakterische Beschwerden HRT und Osteoporose HRT und M. Alzheimer HRT und Thrombembolierisiko HRT und kardiovaskuläres u. Insultrisiko HRT und Mammakarzinomrisiko HRT nach Mammakarzinom HRT nach Endometriumkarzinom HRT nach Ovarialkarzinom HRT nach Zevrixkarzinom

4 Benefit einer Hormontherapie Behandlung von Hitzewallungen Prävention und Behandlung von Osteoporose Behandlung der urogenitalen Atrophie Mentale Protektion Kardiovaskuläre Prävention Optimierung der Lebensqualität (Psyche, Körpergefühl, Haut etc.)

5 HT und klimakterische Beschwerden

6 Freeman et al., 2011 Wie lange dauern Hitzewallungen an? 13-Jahre-follow-up Studie Status N Mediane Dauer Prämenopausal, spät prämenopausal begonnen 121 > 11,25 Jahre Frühe Übergangsphase begonnen 63 7,35 Jahre Späte Übergangsphase, Postmenopausal begonnen 75 3,84 Jahre Alter < 40 Jahre 36 >11,57 Jahre Jahre 78 11,25 Jahre Jahre 90 8,1 Jahre 50 Jahre 55 3,8 Jahre

7 HT und klimakterische Beschwerden Problem: Behandlung klimakterischer Beschwerden (psychovegetativ, urogenital, psychisch) = unmittelbare therapeutische Indikation Effekt der HRT: Verbesserung in mehr als 70%! Evidenz: Epidemiologische Studien und randomisierte Studien NUTZEN EINDEUTIG BELEGT! MacLennan A et al. Cochrane Database Syst Rev 2001 (1) Norman RJ et al. Cochrane Database Syst Rev 2000 (2) Barrett-Connor E & Stuenkel C. Int J Epidemiol 2001;30:423-6 Manson JE, Martin KA. New Engl J Med 2001;345:34-40 Hlatky MA et al. JAMA Feb 6;287(5):591-7

8 HT und Osteoporose

9 HT und Osteoporose Reduktion der Frakturrate Frakturprävention in der WHI-Studie Prävention nicht vertebraler Frakturen Robbins et al. JAMA 2002; JBMR 2003 Erstmalig, placebokontrollierte, randomisierte Doppelblindstudie mit signifikanter Reduktion osteoporosebedingter Frakturen der LWS und des OSH unter HRT (EP) Togerson et al. JAMA 2001: 2891 Metaanalyse: 22 prospektive, randomisierte Studien HRT die einzige nachgewiesenermaßen wirksame Behandlungsform im Rahmen der Prävention der postmenopausalen Osteoporose Torgerson DJ et al. JAMA 2001; 285: Ergänzung JAMA 2001; 286: 2097 WHI Writing Group. JAMA 2002; 288(3): 321

10 HT und Demenz

11 HT und Morbus Alzheimer (MA) Kontroverse Ergebnisse Präventiver Effekt bei frühzeitig begonnener und langfristig durchgeführter HRT Kein Effekt bei bereits vorhandenem MA Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache County Study. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, Breitner JC; Cache County Memory Study Investigators. Department of Mental Hygiene, School of Hygiene and Public Health, the Johns Hopkins University, Baltimore, Md, USA. Cache County-Study CONTEXT: Previous studies have shown a sex-specific increased risk of Alzheimer disease (AD) in women older than 80 years. Basic neuroscience findings suggest that hormone replacement therapy (HRT) could reduce a woman's risk of AD. Epidemiologic findings on AD and HRT are mixed. OBJECTIVE: To examine the relationship between use of HRT and risk of AD among elderly women. DESIGN, SETTING, AND Prospektiv, n=1889, PARTICIPANTS: Prospective study of incident dementia among 1357 men (mean age, 73.2 years) and 1889 women (mean age, 74.5 years) residing in a single county in Utah. Participants were first assessed in , with follow-up conducted in Risikoerniedrigung um History of women's current and former use of HRT, as well as of calcium and multivitamin supplements, was ascertained at the initial contact. MAIN OUTCOME MEASURE: Diagnosis of incident AD. RESULTS: Thirty-five men (2.6%) and 88 women (4.7%) 59% unter EP nach 10- developed AD between the initial interview and time of the follow-up (3 years). Incidence among women increased after age 80 years and exceeded the risk among men of similar age (adjusted hazard ratio [HR], 2.11; 95% confidence interval [CI], ). Women jähriger Einnahme who used HRT had a reduced risk of AD (26 cases among 1066 women) compared with non-hrt users (58 cases among 800 women) (adjusted HR, 0.59; 95% CI, ). Risk varied with duration of HRT use, so that a woman's sex-specific increase in risk disappeared entirely with more than 10 years of treatment (7 cases among 427 women). Adjusted HRs were 0.41 (95% CI, ) for HRT users compared with nonusers and 0.77 (95% CI, ) compared with men. No similar effect was seen with calcium or multivitamin use. Almost all of the HRT-related reduction in incidence reflected former use of HRT (9 cases among 490 women; adjusted HR, 0.33 [95% CI, ]). There was no effect with current HRT use (17 cases among 576 women; adjusted HR, 1.08 [95% CI, ]) unless duration of treatment exceeded 10 years (6 cases among 344 women; adjusted HR, 0.55 [95% CI, ]). CONCLUSIONS: Prior HRT use is associated with reduced risk of AD, but there is no apparent benefit with current HRT use unless such use has exceeded 10 years. WHIM-Study Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women's Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, Hendrix SL, Jones BN 3rd, Assaf AR, Jackson RD, Kotchen JM, Wassertheil-Smoller S, Wactawski-Wende J; WHIMS Investigators. DBCRT, n=4532, Risikoerhöhung um 100% Department of Public Health Sciences, Wake Forest University Health Sciences, Winston-Salem, NC 27104, USA. sshumake@wfubmc.edu CONTEXT: Postmenopausal women have a greater risk than men of developing Alzheimer disease, but studies of the effects of estrogen therapy on Alzheimer disease have been inconsistent. On July 8, 2002, the study drugs, estrogen plus progestin, in the Women's Health Initiative (WHI) trial were discontinued because of certain increased health risks in women receiving combined hormone therapy. OBJECTIVE: To evaluate the effect of estrogen plus progestin on unter the incidence of dementia EP and mild cognitive impairment compared with placebo. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: The Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial, began enrolling participants from the Women's Health Initiative (WHI) estrogen plus progestin trial in May Of the 4894 eligible participants of the WHI study, 4532 (92.6%) postmenopausal women free of probable dementia, aged 65 years or older, and recruited from 39 of 40 WHI clinical centers were enrolled in the WHIMS. INTERVENTION: Participants received either 1 daily tablet of mg of conjugated equine estrogen plus 2.5 mg of medroxyprogesterone acetate (n = 2229), or a matching placebo (n = 2303). MAIN OUTCOME MEASURES: Incidence of probable dementia (primary outcome) and mild cognitive impairment (secondary outcome) were identified through a structured clinical assessment. RESULTS: The mean (SD) time between the date of randomization into WHI and the last Modified Mini-Mental State Examination (3MSE) for all WHIMS participants was 4.05 (1.19) years. Overall, 61 women were diagnosed with probable dementia, 40 (66%) in the estrogen plus progestin group compared with 21 (34%) in the placebo group. The hazard ratio (HR) for probable dementia was 2.05 (95% confidence interval [CI], ; 45 vs 22 per person-years; P =.01). This increased risk would result in an additional 23 cases of dementia per women per year. Alzheimer disease was the most common classification of dementia in both study groups. Treatment effects on mild cognitive impairment did not differ between groups (HR, 1.07; 95% CI, ; 63 vs 59 cases per person-years; P =.72). CONCLUSIONS: Estrogen plus progestin therapy increased the risk for probable dementia in postmenopausal women aged 65 years or older. In addition, estrogen plus progestin therapy did not prevent mild cognitive impairment in these women. These findings, coupled with previously reported WHI data, support the conclusion that the risks of estrogen plus progestin outweigh the benefits. Henderson VW Expert Opinion on Pharmacotherapy 2004; 5: 389. Hogervorst E et al. Cochrane Review 05/2002 Shumaker SA et al. JAMA 2003; 289(20): 2651 The Practice Committee of the ASRM Fertil Steril 2004; 1: 231 LeBlanc ES et al. JAMA 2001;285:1489 Zandi PP et al. JAMA. 2002; 288: 2123

12 Hormontherapie und Demenzrisiko in Abhängigkeit vom Alter Whitmer et al., 2011 Keine HT Mittleres Alter 48,7 Jahre Mittleres Alter 76 Jahre Therapie in beiden Altersklassen Nicht adjustiert 1,0 0,86 (0,72 1,03) 1,30 (1,04 1,63) 1,00 (0,82 1,22) Adjustiert für Bildungsgrad, Rasse, BMI, Anzahl Kinder 1,0 0,75 (0,59 0,95) 1,54 (1,15 2,06) 1,13 (0,86 1,47) Zusätzlich adjustiert für Diabetes mellitus, Hypertonus, Hyperlipidämie, Schlaganfall 1,0 0,74 (0,58 0,94) 1,48 (1,10 1,98) 1,02 (0,78 1,34)

13 Whitmer et al., 2011 Hormontherapie und Demenzrisiko in Abhängigkeit vom Alter Keine HT Mittleres Alter 48,7 Jahre Mittleres Alter 76 Jahre Therapie in beiden Altersklassen Nicht adjustiert 1,0 0,86 (0,72 1,03) 1,30 (1,04 1,63) 1,00 (0,82 1,22) Adjustiert für Bildungsgrad, Rasse, BMI, Anzahl Kinder 1,0 0,75 (0,59 0,95) 1,54 (1,15 2,06) 1,13 (0,86 1,47) Zusätzlich adjustiert für Diabetes mellitus, Hypertonus, Hyperlipidämie, Schlaganfall 1,0 0,74 (0,58 0,94) 1,48 (1,10 1,98) 1,02 (0,78 1,34)

14 Whitmer et al., 2011 Hormontherapie und Demenzrisiko in Abhängigkeit vom Alter Keine HT Mittleres Alter 48,7 Jahre Mittleres Alter 76 Jahre Therapie in beiden Altersklassen Nicht adjustiert 1,0 0,86 (0,72 1,03) 1,30 (1,04 1,63) 1,00 (0,82 1,22) Adjustiert für Bildungsgrad, Rasse, BMI, Anzahl Kinder 1,0 0,75 (0,59 0,95) 1,54 (1,15 2,06) 1,13 (0,86 1,47) Zusätzlich adjustiert für Diabetes mellitus, Hypertonus, Hyperlipidämie, Schlaganfall 1,0 0,74 (0,58 0,94) 1,48 (1,10 1,98) 1,02 (0,78 1,34)

15 HT und Thromboserisiko

16 HT und Thromboserisiko Thromboserisiko in Abhängigkeit von der Art der HRT Thrombosen / Embolien RR: ca. 2-3 x Daly E et al: Lancet 1996; 348: Jick H et al: Lancet 1996; 348: Grodstein F: Lancet 1996; 348: Grady D et al: Ann Intern Med 2000; 132: Hulley S et al: JAMA 1998; 280: Hulley S et al: JAMA 2002; 288: WHI Writing Group : JAMA 2002; 288(3): Eine orale Östrogentherapie erhöht das Thromboserisiko um den Faktor 3,5 Eine transdermale Östrogentherapie erhöht das Thromboserisiko nicht! Scarabin et al ESTHER WRITING GROUP, Lancet :

17 HT und kardiovaskuläres Risiko Die kardiovaskulären Wirkungen der Östrogene zählen mit über tausend Studien zu den am besten untersuchten endokrinologisch-pharmakologischen Paradigmen. Primär- versus Sekundärprävention

18 HT und kardiovaskuläres/insult-risiko Interventionsstudien zur Sekundärprävention Studie KHK Insult Thromboembolie HERS 1388/1380 WHI-EP 8506/8102 WHI-E 5311/5429 WEST 337/327 HRT/Plac RR (95% CI) HRT/Plac. RR (95% CI) HRT/Plac. RR (95% CI) 179/ / /199 14/12 0,99 (0,81-1,27) 1,24 (1,00-1,54) 0,91 (0,75-1,15) 1,20 (0,50-2,50) 82/67 29/21 158/118 63/56 1,23 (0,89-1,70) 1,41 (1,07 1,85) 1,39 (1,10-1,77) 1,10 (0,80-1,60) 11/4 101/78 2/2 2,78 (0,89-8,74) 2,13 (1,39 3,25) 1,33 (0,99-0,79) 1,00 (0,10-7,10) Insgesamt nur 5 kontrollierte Interventionsstudien zur kardiovaskulären Prävention (HERS, WHI, WEST, PHASE, WHISP) Mängel der Interventionsstudien (kleine Fallzahlen in Subgruppen, Compliance, Bias durch Code-Eröffnung, etc.) Beginn einer HRT nach Infarkt/Insult frühestens 1-2 Jahre

19 HT und kardiovaskuläres Risiko Primärprävention Metaanalyse von Fall-Kontroll-Studien zur Primärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen durch Östrogene mit 35% Risikoreduktion -35% Nurses` Health Study: Grodstein F et al. Ann Intern Med 2000; 133: Barrett-Connor E et al. Ann Rev Public Health 1998; 19: n= , prosp. Beob.-studie Alter: Jahre, FU: % Cave : 0,3 mg CEE keine Erhöhung des Insultrisikos

20 HT und kardiovaskuläres Risiko Primär- versus Sekundärprävention Es gibt keine Hinweise für eine Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen durch HRT! Präventive Effekte bei früher Substitution des fehlenden Estradiols nach der Menopause sind möglich ist derzeit jedoch keine Indikation für eine HRT!

21 Bedeutung von Hitzewallungen für die kardiale Gesundheit Warum profitieren Frauen mit Hitzewallungen kardiovaskulär eher von einer Hormontherapie als diejenigen ohne? Hitzwallungen sind vermutlich Ausdruck einer vermehrten Gefäßempfindlichkeit gegenüber einem Östrogenmangel. Frauen mit Hitzewallungen haben daher ein höheres Risiko bzgl. kardiovaskulärer Veränderungen. Gleichzeitig führt die erhöhte Gefäßempfindlichkeit aber auch zu einem höheren kardiovaskulären Benefit durch eine Hormontherapie. Tuomikoski et al., 2011

22 Nurses Health Study 1996 prospektive Beobachtungsstudie Frauen, Einschluss im Alter von 30 bis 55 Jahre, 16 Jahre follow up 770 Fälle mit Myokardinfarkt, 572 Schlaganfälle protektiver Effekt Östrogen-Gestagen-Therapie: 0.39 [ ] Östrogen-Mono-Therapie: 0.60 [ ] Grodstein et al., 1996

23 Nurses Health Study 1996 Östrogene nie Östrogene früher Östrogen Mono Östrogen- Gestagen Arterielle Hypertonie (%) 32,9 35,9 35,5 27,3 Diabetes mellitus (%) 5,8 5,6 3,8 2,7 Hypercolestrinämie (%) 35,6 41,9 43,9 41,6 Rauchen (15 24 Zig/d) (%) 9,4 8,9 5,5 4,6 Myokardinfarkt Eltern (< 60a) (%) 29,6 26,7 21,8 20,6 ASS (%) 33,6 36,7 46,9 48,3 Vitamin E (%) 9,5 11,6 17,4 18,1 body mass index (kg/m²) 26,3 25,9 25,1 24,3 Alkohol (g/d) 4,7 5,5 6,4 6,0 Grodstein et al., 1996

24 Nurses Health Study 1996 Östrogene nie Östrogene früher Östrogen Mono Östrogen- Gestagen Arterielle Hypertonie (%) 32,9 35,9 35,5 27,3 Diabetes mellitus (%) 5,8 5,6 3,8 2,7 Hypercolestrinämie (%) 35,6 41,9 43,9 41,6 Rauchen (15 24 Zig/d) (%) 9,4 8,9 5,5 4,6 Myokardinfarkt Eltern (< 60a) (%) 29,6 26,7 21,8 20,6 ASS (%) 33,6 36,7 46,9 48,3 Vitamin E (%) 9,5 11,6 17,4 18,1 body mass index (kg/m²) 26,3 25,9 25,1 24,3 Alkohol (g/d) 4,7 5,5 6,4 6,0 Grodstein et al,, 1996

25 HERS - Studie Hormone-Östrogen-Replacement-Study prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Studie Frauen 0,625 konjugierte Östrogene/2,6 mg MPA Placebo Einschluss nur von Frauen mit vorbestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung Hulley et al., 1998

26 HERS - Studie Hormone-Östrogen-Replacement-Study Ereignisse der koronaren Herzkrankheit follow-up (Jahre) Hulley et al., 1998

27 Hormon-Therapie und kardiovaskuläres Risiko Das Risiko einer Thrombose und Embolie ist unter Hormonersatztherapie höher. Eine Hormontherapie mit konjugierten Östrogenen und MPA ist definitiv nicht zur Sekundärprophylaxe geeignet. Wie hoch das Risiko bei vollkommen gesunden Frauen ohne Risikofaktoren ist bleibt weiterhin offen.

28 Kardiale Protektion durch Östrogenpräparate? Manson et al., 2007

29 Jahre nach Menopause und kardiovaskuläres Risiko durch Hormontherapie Fälle pro 100 Jahren Alle Studien Konjugierte Östrogene konjugierte Östrogene + MPA Fälle pro Fälle pro 100 Jahren 100 Jahren KHK Jahre seit Menopause (Beginn HRT) Schlaganfall Jahre seit Menopause (Beginn HRT) Mortalität (gesamt) Jahre seit Menopause (Beginn HRT) Globaler Index Jahre seit Menopause (Beginn HRT) Absolutes Risiko pro Jahre Absolutes Risiko pro Jahre Absolutes Risiko pro Jahre Roussow et al., 2007

30 Hsia et al., 2006 Kardiovaskuläres Risiko und Alter Jahre

31 Hsia et al., 2006 Kardiovaskuläres Risiko und Alter Jahre

32 Hsia et al., 2006 Kardiovaskuläres Risiko und Alter Jahre

33 aus: Ludwig Gynäkologische Endokrinologie, 2010 Erklärung der unterschiedlichen Studienergebnisse üblicherweiser Hitzewallungen +++ üblicherweiser keine Hitzewallungen

34 Kardiovaskuläres Risiko? Eigenanamnese Schlaganfall? Thrombose? arterieller Hypertonus? Körpergewicht, BMI, Bauchumfang Labor Dyslipidämie (Triglyceride, Cholesterin (gesamt), LDL, HDL) Lipoprotein(a)? hoch sensitives CRP? Kardiologe: Carotis intima-media Dicke

35 Das kardiovaskuläre Problem Bei jüngeren Frauen (v.a. < 50 Jahre) ohne vorbestehende Herz- bzw. Gefäßerkrankung v.a. bei Vorliegen von Hitzewallungen senkt eine langfristige Hormontherapie die Wahrscheinlichkeit kardiovaskulärer Ereignisse. Zur Sekundärprophylaxe sind Hormonpräparate nicht geeignet.

36 Unsere Entscheidungsfindung bei der endokrinologischen Befundung Bei früher ovarieller Erschöpfung (Beginn der 5. Lebensdekade) wird auch ohne Beschwerden großzügig eine (kombinierte) Hormontherapie empfohlen. Ansonsten erfolgt die Empfehlung abhängig von der Klinik!

37 HT und Mammakarzinomrisiko Datenlage 1997 Risikoerhöhung von der Dauer der Einnahme als auch von der Art der HRT abhängig. < 5 Jahre RR (SE) > 5 Jahre RR (SE) Östrogene 0,99 (0,08) 1,34 (0,09) Östrogene + Gestagene oder Gestagene alleine 1,15 (0,19) 1,53 (0,33) Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. JAMA 1997

38 WHI-Studie Primäre Studienziele: KHK-Prävention (Herzinfarkt oder Tod durch HI) Mammakarzinom Sekundäre Studienziele: Schlaganfall Lungenembolie Endometrium / Darmkrebs Hüftfrakturen Writing Group for WHI Investigators. JAMA 2002; 288: Writing Group for WHI Investigators. JAMA 2004; 291:

39 n = Frauen (postmenopausal, Jahre) WHI-EP Frauen 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA Randomisation Placebo WHI-E n = Frauen (postmenopausal, HE, Jahre) Randomisation Frauen 0,625 mg CEE Placebo

40 Ergebnisse WHI-Studie nach 5,2 (EP) bzw. 6,8 (Emono) Jahren Risiko E E/P Hüft-Frakturen 0.61 ( ) 0.66 ( ) Kolonkarzinome 1.08 ( ) 0.56 ( ) Endometrium-Ca ( ) invasiver BC 0.77 ( ) 1.26 ( ) KHK 0.91 ( ) 1.29 ( ) Insult 1.39 ( ) 1.41 ( ) tödlich 1.13 ( ) 1.20 ( ) nicht tödlich 1.39 ( ) 1.50 ( ) Lungenembolie 1.34 ( ) 2.13 ( ) DVT 1.47 ( ) 2.07 ( ) Writing Group for WHI Investigators. JAMA 2002; 288: Writing Group for WHI Investigators. JAMA 2004; 291:

41 Ergebnisse der WHI-Studie Auf Frauen gerechnet traten in der behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe pro Jahr auf : EP Emono Koronare Herzerkrankungen Schlaganfälle Thromboembolien invasive Mammakarzinome Kolonkarzinome Hüftfrakturen Writing Group for WHI Investigators. JAMA 2002; 288: Writing Group for WHI Investigators. JAMA 2004; 291:

42 WHI-E-Studie Writing Group for WHI Investigators. JAMA 2004; 291:

43 Kritik an WHI Studie Hohe Drop-in-Rate in Placebogruppe (9,1%) Hohe Drop-out-Rate (53,8%) Hohe cross-over-rate von Placebo in CEE Vorzeitiges Beendigen der Studien Ausschließlich CEE oral, keine Übertragbarkeit auf andere Präparate und Dosierungen Weniger Events als erwartet Hohes Alter der Studienpopulation (63,6 J.)

44 Relatives Brustkrebsrisiko Zusammenhang zum Zeitpunkt der HRT-Anwendung Million Women Study: n= Frauen UK, Alter: J. (med. 55,9 J.), med. FU: 2,1 J. Absolute Risikoerhöhung um 5 (Emono) bzw. 19 (EP) Fälle pro Frauen/Anwendungsjahr Million Women Study Collaborators Lancet 2003; 362:

45 Relatives Brustkrebsrisiko Erhöhung des Risikos unabhängig von der Art der HRT! Million Women Study Collaborators Lancet 2003; 362:

46 Relatives Brustkrebsrisiko Zunahme des Risikos mit der Einnahmedauer!

47 Relatives Brustkrebsrisiko bei E-Mono Erhöhung des Risikos unabhängig von der Applikationsart!

48 Relative Mortalitätsrate an Brustkrebs in Abhängigkeit zur HRT-Anwendung Million Women Study Collaborators Lancet 2003; 362:

49 Risikoerhöhung des Mammakarzinoms unter Hormontherapie Inzidenz ohne Therapie: 45 Neuerkrankungen bei Frauen zwischen 50 und 70 Jahren Collaborative Study Group (Beral), 1997

50 LaCroix et al., 2011 kumulatives Risiko Auftreten invasiver Mammakarzinome unter Östrogenmonotherapie Placebo konjugierte Östrogene Jahr der Studienlaufzeit

51 Okkulte Mammakarzinome Alter (Jahre) N Mammakarzinome (incl. in situ) (8%) (39%) (33%) Nielsen et al., 1987

52 Gestagene und Mammakarzinom Risiko Monotherapie 1,29 (1,02 1,65) + Progesteron 1,00 (0,83 1,22) + Dydrogesteron 1,16 (0,94 1,43) + andere 1,69 (1,50 1,91) Fournier et al., 2008

53 EPIC: Gestagene, Applikationsart der Östrogene und Mammakarzinom oral vs. transdermal RR 1,13 [95% KI 0,80 1,59] Gestagen: Testosteron- vs. Progesteron-Derivate RR 1,09 [95% KI 0,81 1,48] Schema: kontinuierlich vs. sequentiell RR 1,43 [95% KI 1,19 1,72] Bakken et al., 2011

54 HT nach Mammakarzinom Therapiestrategie nach Mammakarzinom Temporärer oder dauerhafter Östrogenentzug in der adjuvanten Therapie des hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms Konsensusempfehlungen der DGS 2002 Zurückhaltende Indikationsstellung einer HRT nach hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom

55 HT nach Mammakarzinom Aktuelle Datenlage -36 % -18 % Metaanalyse (11 nicht-randomisierte Studien, tw. ohne Kontrollgruppe, n=669 mit HRT, med. HRT-Einnahme: 30 Mon., med. FU: 33 Mon., med. DFI vor Beginn HRT: 54 Mon.; bis zu 50% ER neg oder unbek., Selektions-Bias: langes DFI) Col et al. J Clin Oncol 2001; 19: 2357.

56 HT nach Mammakarzinom HABITS-Studie Baseline Characteristics Relative hazards (RH) for risk of new breast cancer events HRT vs non-hrt +24% +16% Prospektiv randomisiert, n=434, med FU: 2,1 Jahre, 2 J. HRT (MP< 2J. zyklisch EP, MP > 2 J. kontinuierlich EP) 21% E mono, 46 % kontinuierlich EP, 26 % sequentiell EP Kritik: kurzes FU existierende okkulte TU? Holmberg et al. Lancet 2004;363: 453.

57 HT nach gynäkologischen Malignomen Fragen: Erhöht eine HRT die Rezidivrate nach einem gynäkologischen Malignomen? Erhöht eine HRT die Inzidenz von Zweitkarzinomen?

58 HT und Endometriumkarzinom

59 Risikofaktoren für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms Faktor RR* Östrogentherapie menopausal PCO-Syndrom > 5 Adipositas 3-10 Tamoxifen 3-7 Nulliparität 3 Späte Menopause 2-3 Frühe Menarche (< 12 J.) 1,5 2,5 Diabetes mellitus, Hypertonie 1,3 3,0 Orale Kontrazeptiva (komb. OC) 0,5 Rauchen 0,5 * Relatives Risiko Sequentielle OC unbekannt ACOG Practice Bulletin No. 65 August 2005 Amant F Lancet 2005; 366: 492

60 Pathogenese des Endometriumkarzinoms Östrogener Dauerstimulus & Fehlende Gestagenwirkung de novo Alter Menopause Atypische Endometriumhyperplasie (90% monoklonal) Typ-I Karzinom: Grading G 1,2 Endometrioid (99% monoklonal) Mutationen (ras, PTEN) klonale Expansion Weitere genetische Veränderungen mit Störungen der DNA- Reparatur (loss of mismatch-repair; Hypermethylierung des MLH1-Promotors) MI Weitere Mutationen (p53, Verlust ER/PR) Typ-I Karzinom: Endometrioid G3 Mutation p53 (Ursache: Genet. Prädisposition?, Umweltkarzinogene?, Bestrahlung! Weitere Mutationen durch genet. Instabilität Atrophisches Endometrium Intraepitheliales Endometriumkarzinom Typ-II Karzinom: Grading G 2,3 Serös-papillär Klarzellig anaplastisch

61 Endometriumkarzinom One Million Women Study, 2003

62 ET nach Endometriumkarzinom Retrospektive Studien Autor n Zeitraum FIGO- Stadium Rezidivrate (%) ET Keine ET Creasman ` I 2,1 14,9 Lee ` I 0 8,1 Chapman ` I, II 3,2 9,8 Suriano `01 249* I - III 1 14 * 49% mit Progesteron

63 ET nach Endometriumkarzinom Prospektive Studie GOG-Studie: n= 1236, med. FU 35,7 Mon., 3 Jahre ERT vs Plac. ET Plac. RR (%) 2,3 1,9 Zweitkarzinome (%) 1,3 1,6 Mortalität (%) 4,2 3,1 EC-spezif. Mortalität (%) 0,8 0,6 Barakat RR et al. J Clin Oncol 2006; 24: 587

64 HT nach Endometriumkarzinom Antwort: derzeit keine konklusiven Daten für spezifische Empfehlungen (4 retrospektive Studien und 1 prospektiv-randomisierte Studie) allerdings scheint die ET nach lowrisk Endometriumkarzinomen sicher

65 HT und Ovarialkarzinom

66 Ovarialkarzinome Meta-Analysen Therapie Greiser et al., 2007 Zhou et al., 2008 Östrogen-Mono 1,28 (1,18 1,40) 1,24 (1,15 1,34) Östrogen-Gestagen 1,11 (1,02 1,21) Therapie Zhou et al., 2008 < 5 Jahre 1,04 (0,91 1,20) > 5 Jahre 1,47 (1,12 1,92) Greiser et al., 2007; Zhou et al., 2008

67 ET nach Ovarialkarzinom Retrospektive und RCT-Studien Autor n Design FIGO- Stadium Rezidivrate (%) ERT Keine ERT Eeles `91** 78/295 Retrosp. Case-Control I II (50%) 22* 50* Guidozzi `99*** 59/66 Nonblinded RCT III (65 70%) Ursic.Vescaj `01**** 24#/48 Case-Control IV excluded *Mortalität, med. FU; 42 Mon.**, 48 Mon.***, 1 70 Mon.****; #: 30% mit Gestagenen

68 HT und Zervixkarzinom

69 ERT nach Zervixkarzinom Retrospektive Studien Autor n Design Histologie OR (Rezidivrate: ERT vs keine ERT) Parazzini `97 645/749 Case- Control AC: 18% PEC: 57% 0,6 Lacey `00* 263/307 Multizenter Case- Control AC: 47% 2,1 PEC: 53% 0,85 *Inzidenz von Zervixkarzinomen nach HRT

70 HT und Kolorektale Karzinome

71 Kolorektale Karzinome Senkung des Risikos, möglicherweise durch Einfluss auf die Gallensäureproduktion (Gestagenkomponente) Senkung des IGF-1 (Östrogenkomponente) Meta-Analysen zeigten eine Halbierung des Risikos (Nanda et al., 1999) Eine Hormontherapie vor Diagnose eines kolorektalen Karzinoms senkt die Mortalitätsrate (HR 0,64; 95% KI 0,47 0,88) (Chlebowski et al., 2004) Weitere Daten HR 0,63 (95% KI 0,43 0,92) (WHI kombiniert) HR 1,11 (95% KI 0,82 1,50) (WHI mono) HR 0,81 (95% KI 0,46 1,45) (HERS)

72 Die onkologischen Risiken Endometriumkarzinom kein Einfluss bei korrekter Anwendung Mammakarzinom höhere Wahrscheinlichkeit für die Diagnose v.a. bei kombinierter Therapie Ovarialkarzinom höhere Wahrscheinlichkeit v.a. bei Östrogen- Mono-Therapie Colo-rektale Karzinome wahrscheinlich niedrigere Wahrscheinlichkeit

73 Empfehlungen für die Anwendung der HT (Konsensusgruppe der DGGG) Die HRT ist die wirksamste medikamentöse Behandlungsform des klimakterischen Syndroms und von vasomotorischen Symptomen in der Postmenopause. Die lokale oder systemische Gabe von Östrogenen ist zur Therapie und Prophylaxe der Urogenitalatrophie geeignet. Die HRT ist zur Prävention der Osteoporose und osteoporosebedingter Frakturen geeignet. Dazu wäre allerdings eine Langzeitanwendung erforderlich, die mit potentiellen Risiken verbunden ist. Frauenarzt 2004

74 Empfehlungen für die Anwendung der HT (Konsensusgruppe der DGGG) Die HRT ist nicht zur Primär- bzw Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen und des Schlaganfalls geeignet. Eine HRT im Klimakterium und in der Postmenopause darf nur bei bestehender zugelassener Indikation eingesetzt werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung muss gemeinsam mit der ratsuchenden Frau erfolgen. Diese muss jährlich überprüft werden. Zu bevorzugen ist eine Kurzzeittherapie (2 3 Jahre) mit der möglichst niedrigsten Dosis Frauenarzt 2004

75 Empfehlungen gemäß Leitlinien der DKG von 2002 zur systemischen HT nach Karzinomerkrankung Karzinomerkrankung Empfehlung Mammakarzinom Endometriumkarzinom Ovarialkarzinom Zervix-/Vulvakarzinom Einzelfallentscheidung Systemische EP-Substitution im Stadium I bei Tumorfreiheit möglich Hormonsubstitution ohne erhöhtes Rezidivrisiko möglich, bei endometrioider Histologie: Kombination von E und P Keine Kontraindikation (Cave: AC)

76 Therapieoptionen und Wirksamkeit bei Behandlung von Patienten nach gynäkologisch-onkologischer Erkrankung Wirksamkeit vs Therapieoption Risiken Plac. Lifestyle-Änderung? Keine Daten HRT Systemisch Tumorpromotion? Keine Daten vaginal systemische Wirkungen? Keine Daten Phyto-Östrogene Sojaextrakte Tumorpromotion? 33% vs 37%! Antidepressiva Venlafaxin Mundtrockenheit, Obstipation, Übelkeit 37%-61% vs 27% Vitamine Vitamin E Intoxikation bei Überdos. 32% vs 29% Vasoaktive Subst. Clonidin Schlafstörungen 38% vs 27%

77 Praktisches Vorgehen zur Therapie klimakterischer Beschwerden nach gynäkologischer Malignomerkrankung Sorgfältige Evaluation der klimakterischen Beschwerden Risikokalkulation in Bezug auf objektive Parameter der Grunderkrankung (Rezidivrisiko?) und subjektive Parameter der Lebensqualität Informed consent Allgemeiner Versuch der Lifestyle-Modifikation Versuch mit nicht-hormoneller Therapie unter Abwägung zwischen dem systemischen und topischen Behandlungsansatz (systemisch: Venlafaxin 37,5 mg/die), topisch: Lubrikativa) Therapieansatz auf hormoneller Basis unter Abwägung zwischen systemischer und topischer Anwendung (Vermeidung E mono, Beginn mit niedriger Dosierung, Auslassversuch nach einem halben Jahr)

78 Risiko Nutzen Vielen Dank!

79 Hazard Ratio Hazard Ratio Physische Aktivität und Mortalitätsreduktion Alle Ursachen Alle Malignome Herz-Kreislauf-Erkrankungen Diabetes mellitus Wen et al., 2011 Inaktiv wenig mittel hoch sehr hoch Inaktiv wenig mittel hoch sehr hoch Aktivitätslevel Aktivitätslevel 98

80 Zusammenfassung Grundsätzlich: Kein Leben ohne Risiko Unvermeidbare Risiken Diagnose Mammakarzinom Thrombosen/ Embolien (bei oraler Anwendung) Vorteile Minderung von Beschwerden Minderung Osteoporoserisiko Minderung uro-genitale Atrophie Optimierung kardiovaskuläres System bei früher Anwendung