Neue Arzneimittel Biologika

Transkript

1 Wissen, was wirkt 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin e.v. Mannheim 16. pril 2018 Neue rzneimittel Biologika Lutz Hein Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie - Universität Freiburg

2 Interessenkonflikte Mitglied der kdä Keine Berater- oder Vortragshonorare bis 2017: Vorstand Deutsche Gesellschaft für Pharmakologie e.v.

3 Markteinführung neuer rzneistoffe Gesamtzahl Innovation Gesamtzahl Verbesserung Innovation Verbesserung Zahl Zahl der der rzneistoffe rzneistoffe Zahl der rzneistoffe Jahr Jahr der der Markteinführung Markteinführung Schwabe et al., rzneiverordnungsreport 2017, ktualisierung

4 rzneimittel mit neuen Wirkstoffen /3 K K K E K P

5 rzneimittel mit neuen Wirkstoffen /3 K K P

6 rzneimittel mit neuen Wirkstoffen /3 P S P K K

7 Neue rzneimittel Biologika Rheumatoide rthritis

8 Therapie der rheumatoiden rthritis Beginn der Therapie Methotrexat + Prednisolon DMRD-Kombination 2-3 Monate Methotrexat + Leflunomid oder Methotrexat + Sulfasalazin + Hydroxychloroquin 3 Monate bei hoher Krankheitsaktivität 1. Biologikum batacept, dalimumab, Cetuximab, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Tocilizumab + Methotrexat 2. Biologikum batacept, Rituximab, TNF-Hemmer + Methotrexat nach: Krüger et al., Z Rheumatol 71: (2012) S1-Leitlinie der DGRh zur sequenziellen medikamentösen Therapie der rheumatoiden rthritis

9 JK-Signaltransduktion Zytokine, z.b. IL6 Entzündung Vannucchi, NEJM 363, 1180, 2010

10 Sarilumab (Kevzara ) S seit 8/2017, humaner ntikörper W blockiert Interleukin 6 (IL-6)-Rezeptoren NE Infektionen (HIV, Tuberkulose, Pneumonie, Zellulitis), Hypercholesterinämie, Neutropenie, erhöhte Leberenzyme KI schwere Infektionen I cave: rzneimittel, die CYP34-abhängig metabolisiert werden (erhöhtes IL-6 -> supprimiert CYP -> nti-il-6-therapie -> nstieg von CYP -> vermehrter M-Metabolismus, z.b. Kontrazeptiva) TH mittelschwere bis schwere rheumatoide rthritis, die auf DMRD nicht ausreichend angesprochen haben 200 mg s.c. alle 2 Wochen Tocilizumab (Roctemra ) seit 2009 zugelassen (hemmt IL6-Rez.)

11 Baricitinib (Olumiant ) S seit 4/2017 W hemmt Janus-Kinasen (selektiv für JK1, JK2) NE Hypercholesterinämie, temwegsinfektionen, Virus-Reaktivierung (Herpes zoster, Herpes simplex) KI Schwangerschaft, Neutropenie, Überempfindlichkeit keine Impfung mit Lebendimpfstoffen, nicht bei Tuberkulose I keine Kombination mit anderen biologischen DMRDs (Immunsuppression) TH mittelschwere bis schwere rheumatoide rthritis, die auf DMRD nicht ausreichend angesprochen haben 4 mg täglich p.o. (2 mg)

12 Tofacitinib (Xeljanz ) S seit 5/2017 W hemmt Janus-Kinasen (v.a. JK1, JK3) PK bbau CYP34 >> 2C19 NE Kopfschmerzen, Infektionen, Nasopharyngitis, Durchfall, Übelkeit, Hypertonie, Hypercholesterinämie KI cave: Kombination mit biolog. DMRDs, Immunsuppressiva cave: Lebendimpfstoffe I cave: CYP34-Hemmer oder Induktoren TH mittelschwere bis schwere rheumatoide rthritis, die auf DMRD nicht ausreichend angesprochen haben 5 mg 2x täglich p.o.

13 Empfehlungen der Europäischen Rheumaliga (EULR) EULR recommendations, Smolen JS, et al. nn Rheum Dis 2017;0:1 18

14 Baricitinib vs. dalimumab vs. Placebo 20% Besserung nach merican College of Rheumatology 1307 Pat. mit aktiver rheumatoider rthritis mit unzureichendem nsprechen auf MTX Methotrexat-Therapie plus Baricitinib / dalimub / Placebo (3:3:2) Taylor et al., N Engl J Med 2017;376:652-62

15 Baricitinib vs. dalimumab vs. Placebo Hemmung der Progression der Gelenkdestruktion (Röntgen) 1307 Pat. mit aktiver rheumatoider rthritis mit unzureichendem nsprechen auf MTX Methotrexat-Therapie plus Baricitinib / dalimub / Placebo (3:3:2) Taylor et al., N Engl J Med 2017;376:652-62

16 Bewertung Baricitinib / Tofacitinib Indikation: rheumatoide rthritis bei unzureichendem nsprechen auf krankheitsmodifizierende ntirheumatika Vorteile: Nichtunterlegen vs. dalimumab, orale Therapie Nachteil: Zusatznutzen versus dalimumab nicht belegt DDD-Bruttokosten Olumiant 98 Tbl. 4 mg (DDD 4 mg) 4.994, /Jahr Xeljanz 182 Tbl. 5 mg (DDD 10 mg) 4.641, /Jahr Humira 6 Fertigpens 40 mg (DDD 2,9 mg) 5.231, /Jahr Enbrel 12 Fertigpens 50 mg (DDD 7 mg) 5.231, /Jahr Benepali 12 Fertigpens 50 mg (DDD 7 mg) 4.231, /Jahr

17 Neue rzneimittel Biologika Hämophilie /B

18 Hämophilie /B Faktor VIII Faktor IX Mangel -> Blutungen -> Muskel-, Gelenkschäden, Schmerzen Therapie: Substitution der Faktoren prophylaktisch / bei Bedarf intravenös alle 2-3 Tage

19 Blutgerinnungsfaktoren Schwabe et al., rzneiverordnungsreport 2017

20 Rekombinante Faktor IX-naloga rfix HWZ 19 h Eftrenonacog alfa HWZ 82 h lbutrepenonacog alfa HWZ 92 h modifiziert nach Nazeef & Sheehan, Journal of Blood Medicine 7, 27 38, 2016

21 Neonataler Fc-Rezeptor (FcRn) vermittelt den Transport maternaler ntikörper durch die Placenta zum Embryo (b) aus dem Darmlumen des Neugeboren in das Blut (a) Roopenian, Nature Rev Immunol 7, 7015 (2007)

22 Der neonatale Fc-Rezeptor (FcRn) wird auch bei Erwachsenen exprimiert (Endothel, Monozyten etc.) und schützt endogene und therapeutische ntikörper und lbumin vor dem lysomalen bbau -> Halbwertszeit 3 Wochen Roopenian, Nature Rev Immunol 7, 7015 (2007)

23 Hämophilie Hämophilie Hämophilie B Gendefekt Faktor VIII Faktor IX Vererbung X-rezessiv X-rezessiv Häufigkeit 1:5.000 m 1: m Inhibitorische K 30% 5% Therapie Faktoren aus humanem Plasma Faktor-VIII-human (10 Präparate) Faktor-IX-human (8 Präparate) rekombinante Fakt. rfviii (8 rzneimittel) rfix (2 rzneimittel) modifizierte rekomb. Faktoren Efmoroctocog alfa (Fc-Fusion) HWZ 1,5x Lonoctocog (Deletion -> Stabilisierung) Susoctocog (Schwein) Eftrenonacog alfa (Fc-Fusion) HWZ 5-6x (82h) lbutrepenonacog alfa (lbumin-fusion) HWZ 5-6x (92h) Nonacog beta pegol (Glyco-PEG-rFIX) HWZ 115h

24 Prophylaktische vs. anlassbezogene Therapie der Hämophilie IQWiG, 2015

25 Modifizierte rekombinante Gerinnungsfaktoren Modifizierte rekombinante Faktoren 5x längere HWZ (bis zu 90h) längeres pplikationsintervall (bis zu 14 Tage) Humanplasmatische Faktoren Rekombinante Faktoren

26 Neue rzneimittel Biologika Spinale Muskelatrophie

27 Spinale Muskelatrophie (SM) SM Beginn Charakteristika Typ 1 < 6 Monate nie sitzfähig, rumpfnahe Muskelschwäche, früher Tod Typ 2 > 6 Monate sitzfähig, aber nie (frei) stehfähig, temschwäche, Lebenserwartung Jahre Typ 3 Kindesalter frei steh- und gehfähig, Lebenserwartung kaum eingeschränkt Typ 4 Erwachsene n-alter frei steh- und gehfähig, Lebenserwartung kaum eingeschränkt R. Korinthenberg, Uniklinikum Freiburg

28 Spinale Muskelatrophie (SM) neurodegenerative Erkrankung 1 pro Lebendgeburten häufigste Form: SM Typ 1 Beginn < 6 Mo. Lebenserwartung < 2 Jahre ohne Beatmung homozygote Mutation im survival motor neuron (SMN1) verminderte Expression des SMN1 Proteins Degeneration von Motorneuronen im Rückenmark SNM2 Gen: aberrantes Splicing -> 90-95% trunkiertes oder nicht-funktionelles Protein mehrere SMN2 Kopien -> milderer Phänotyp

29 Spinale Muskelatrophie (SM) Motorneuron Deletion des SMN1-Gens (survival motor neuron) defektes RN- Splicing veränderte Proteine verzögerte Entwicklung und bsterben von Motorneuronen Skelettmuskelzelle Normal Spinale Muskelatrophie Muskelatrophie, Lähmungen

30 Spinale Muskelatrophie SMN1-Gen Normal X X X verschiedene Deletionen und Mutationen Spinale Muskelatrophie vermindertes / kein funktionelles SMN-Protein Singh et al., Gene Therapy 24, (2017)

31 Spinale Muskelatrophie SMN2-Gen Singh et al., Gene Therapy 24, (2017)

32 Nusinersen (Spinraza ) ab 7/2017 Wirkstoff Oligonukleotid (18 Basen), das das Splicing der SMN2 prä-mrn moduliert Wirkung vermehrte SMN2-Proteinexpression Kinetik Verteilung im Liquor und ZNS -> bbau durch Exonuklease, HWZ im Liquor Tage UW Erbrechen, Kopf- und Rückenschmerzen (Lumbalpunktion) Kontraind. Überempfindlichkeit Interakt. keine CYP- oder Transporter-Interaktionen Dosierung 12 mg Tag 0, 14, 28, 63, dann alle 4 Monate intrathekal nwendung 5q-assoziierte spinale Muskelatrophie Nusinersen

33 Spinale Muskelatrophie ENDER-Studie randomisierte, doppel-blinde, Nusinersen vs. sham, Phase 3-Studie Typ 1 spinale Muskelatrophie: Beginn < 6 Monate, lter 7 Monate homozygote Deletion des SMN1 Gens, 2 Kopien des SNM2 Gens intrathekale Injektion, Dosis = 12 mg (2 Jahre) pplikation: Tag 1, 15, 29, 64, 183, 302 primäre Endpunkte: motorischer Meilenstein (Hammersmith Infant Neurological Examination) Ereignis-freies Überleben (Tod oder Beatmung) 81 Pat. Nusinersen : 41 Kontrollen Finkel et a., NEJM 377: (2017)

34 Spinale Muskelatrophie ENDER-Studie Finkel et a., NEJM 377: (2017)

35 Spinale Muskelatrophie ENDER-Studie Veränderung der motorischen Fähigkeiten Finkel et a., NEJM 377: (2017)

36 Spinale Muskelatrophie ENDER-Studie Finkel et a., NEJM 377: (2017)

37 Spinale Muskelatrophie CHERISH-Studie Mercuri et al., NEJM 378, (2018)

38 Spinale Muskelatrophie CHERISH-Studie Mercuri et al., NEJM 378, (2018)

39 Spinale Muskelatrophie CHERISH-Studie Beschreibung der Kontrollgruppe ("sham") Mercuri et al., NEJM 378, (2018)

40 Spinale Muskelatrophie CHERISH-Studie Mercuri et al., NEJM 378, (2018)

41 Bewertung Nusinersen (Spinraza ) Indikation: Spinale Muskelatrophie Vorteile: Therapie, die bei SM Typ 1 und 2 die motorische Entwicklung verbessert und das Überleben verlängert SM Typ 1: erheblicher SM Typ 2: beträchtlicher Zusatznutzen Nachteil: Lumbalpunktion, hohe Kosten DDD-Bruttokosten Spinraza 12 mg/dosis 1. Jahr ,48 (ca. 103 T /Injektion) ab 2. Jahr ,24 (ca. 103 T /Injektion)