Definition, Diagnostik. Diagnose und Behandlung. Wie helfen die Neurowissenschaften bei der Diagnose und Therapie des ADHS?

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1 Wie helfen die Neurowissenschaften bei der Diagnose und Therapie des ADHS? Daniel Brandeis Aufbau Neurowissenschaftliche Beiträge zu 1) Department of Child and Adolescent Psychiatry, 2) Center for Integrative Human Physiology, 3) Neuroscience Center Zurich, University of Zurich and ETH Zurich, Switzerland, 4) Department of Child and Adolescent Psychiatry and Psychotherapy, Central Institute of Mental Health, Medical Faculty Mannheim/ Heidelberg University, Germany Neue Sichtweisen auf ADHS. KJP Graubünden, Chur, Grundlagen Bildgebung/ Physiologie von Struktur, Funktion, Neurotransmittoren 2. Diagnostik qeeg, (f)mri, multivariate Ansätze (SVM) 3. Behandlung Plastizität, Neurofeedback Interessenkonflikte: Keine, Unterstützung durch EU, SNF, DFG, Universität Zürich, und universitäre Stiftungen. 1 2 Kinder mit ADHS Fragen: 1. Was ist ADHS? Wie, wann und wo werden Diagnosen gestellt und Behandlungen durchgeführt? 2. Welche empfohlenen Leitlinien und Anlaufstellen gibt es für betroffene Familien und für Lehrkräfte? 3. Was sind die neurobiologischen Grundlagen von ADHS? Bezug zur Entwicklung? 4. Was lässt sich daraus für die Praxis ableiten? Können neurowissenschaftliche Befunde psychologische und pädagogische Ansätze bereichern? Wird ADHS mit pädagogischtherapeutischen Massnahmen beeinflusst? 3 Beginn in Kindheit Nicht Alter, Intelligenz entsprechend Dauer (mindestens 6 Monate) Beeinträchtigungen in mind. 2 Lebensbereichen Nicht durch eine andere psychische Störung erklärbar 4 Definition, Diagnostik Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität/Impulsivität Sind häufige Symptome bei Kindern, Können zahlreiche Ursachen haben. ADHS, HKS = Aufmerksamkeits Defizit / Hyperaktivitäts Störung enge Definition nach international anerkannten diagnostischen Kriterien und Leitlinien (DSMIV ca 7%, ICD10 ca 2%) schwere und beeinträchtigende Störung 5 Diagnose und Behandlung 1. Diagnose nach Leitlinien mit Anamnese und klinischem Interview nach ICD10 / DSMIV 2. Durch Fachleute wie Kinder und Jugendpsychiater, evtl. Psychologen und Pädiater 3. Mehrere Informanten, Fragebögen für Eltern und Lehrer 4. Alter, Begleitstörungen, Ausschlusskriterien 5. Behandlung nach Leitlinien multimodal: nichtpharmakologisch und pharmakologisch. 6 1

2 EEG (CNV) ADHD fmri ADHD CTRL Kernsymptome und Mechanismen: Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität Impulsivität Aufmerksamkeitsnetzwerk, frontostriatale Hemmung, Zustandsregulation (ACC, DLPFC, striatum, caudate ) Genetik und Stimulantienwirkung implizieren Dopamin!" # D. Brandeis/ ADHS Neuro Chur12 Albrecht, Brandeis et al. 2012, Hoffmann 1845, Bush et al Modelle Zwei Pfade zu ADHD (dual pathway model) Cool Hot Barkley 1999 Castellanos & Tannock, SonugaBarke, 1992, 2002, 2005, Rubia 2011, Bush !" #$ Neuroanatomie CTRL ADHS Doehnert et al

3 Neuroanatomie Gehirn kleiner (~4%), insb. Frontallappen rechts (~8%) Basalganglien kleiner (~6%) Cerebellum kleiner (~12%) Volumetrische Unterschiede Manifestieren sich früh ( 6 J.) Korrelieren mit ADHSSchweregrad Unabhängig von der Stimulantienbehandlung Teilweise Normalisierung mit Medikation Vor allem Frontostriatale und cerebelläre Abweichungen z.b. Nakao 2011, Giedd et al., 2001, Castellanos et al., ADHS Nervenzelldichte und bahnen verändert Graue Substanz MRI/ VBM, EllisonWright et al 2008, Nakao et al 2011 (Metaanalysen) DTI, 18 ADHD vs 15 controls 9 y, Ashtari et al 2005 Weisse Substanz / Bahnen 14 Neuroanatomie Verlauf Neuroanatomie Gesamtes Hirnvolumen &&%% &%%%,!.",!." $%% ' ( $ && &) &' &( &$ *&, /# Castellanos et al., 2002 Neuroanatomie Cerebelläres Volumen Neuroanatomie Caudatus Volumen &)' 0 &*' &&' ' &% &' *%, /# Cerebelläre Abweichungen persistieren,! 17 Castellanos et al., 2002 Striatale Abweichungen sind rückläufig 18 Castellanos et al.,

4 Kortikale Dicke Peak um 10 J Kortikale Dicke verzögert 19 Shaw et al. (2008) 20 Shaw et al. (2006) Kortikale Dicke kann sich normalisieren Struktur normalisiert sich mit Stimulantien ADHSDRD4 Subgruppe => verminderte kortikale Dicke normalisiert sich in der Adoleszenz 21 Shaw et al. (2006) Basalganglien Normalisierung unter Medikation 22 Nakao et al 2011 Neurochemie ADHS Neurotransmittersysteme Stahl, Verschiedene Transmittersysteme bei ADHS betroffen 24 4

5 ADHS Neurotransmittersysteme Medikation: Stimulantien Betroffene Transmittoren: Dopamin (DA), evtl. Noradrenalin (NE) Stahl, Volkow et al. (2007) Verminderte Dopaminaktivität (, D2/3) bei ADHS Stimulantien wie Methylphenidat wirken klinisch gut bei ca 75% der ADHS Patienten, erhöhen vor allem Dopamin im System. 26 Aufmerksamkeit Netzwerke und Transmittoren Genetik Erbliche Faktoren sind bedeutsam Erblichkeitskoeffizienten: ca (0.60.9) Environmental Variance Genetic Variance Verschiedene Netzwerke vermitteln Aufmerksamkeit Posner & Rothbart, Ann Rev Psychol Aber: multiple Gene mit jeweils kleinem Effekt (< 5% Varianzaufklärung) Assoziierte Polymorphismen umfassen u. a.: Dopamintransporter und Dopaminrezeptorgene Serotonintransportergen Risiko stammt von normalen Genvarianten, nicht von seltenen Mutationen GenUmweltInteraktionen sind bedeutsam Neu Epigenetik und seltene Varianten (CNVs) bedeutsam 28 z. B.: Faraone et al., 2005 Molekulargenetik DRD47 Neuropsychologie FallKontrollStudien Holmes 2000 Mill 2000 Muglia 2000 La Hoste 1996 Comings 1999 Swanson 1998 Rowe 1998 Castellanos Relatives Risiko Faraone et al.,

6 Neuropsychologie Störung exekutiver Funktionen Hemmung (motorisch, kognitiv emotional) Planungsfähigkeit Arbeitsgedächtnis Aufmerksamkeit & Flexibilität Aber auch andere Beeinträchtigungen Scientific American, 1998 Motivation Basale Lernmechanismen Regulation von Aktivierung 1. Exekutive Dysfunktionen: nicht störungsspezifisch 2. 50% der Betroffenen: ausgeprägte exekutive Auffälligkeiten 3. Erhöhte Reaktionszeitvariabilität: stabilster Befund Neuropsychologie Verlauf Alertness Test (TAP, Alter J) Erst Fehler, dann Tempo und Variabilität betroffen 31 z..b.: Nigg et al., 2005; Doyle et al., 2005 Drechsler et al, J. Child Psychol. Psychiat Neurophysiologie funktionelle Bildgebung $% $ EEG und ERP CTRL ADHD Theta Ruhe: typische EEGVeränderungen Verlangsamung, mehr Theta, weniger Beta Power Unreife oder HypoArousal. Thalamokortikal? CTRL ADHD CNV $! Test: typische ERPVeränderungen reduzierte Cue und Go/NoGo Aktivität (P300 and CNV) gestörte Aufmerksamkeit (EF). ACCPCCDLPFC?

7 Ruhe (EEG) $ *,% Kinder 10y Jugendliche 16y Erwachsene Theta CTRL ADHD &' ( ) Clarke et al 2002, own developmental data Barry et al *, #$&$ own ADHD data (Liechti et al in prep.) Magee et al sensitivity of 89.0% and a specificity of 79.6%... supportive of an independent diagnostic test for AD/HD based on EEG power at rest. EEG Verlangsamung bei manchen (anderen) ADHS Gruppen wie bei verminderter Wachheit oder jüngeren Kindern 37 Quintana et al. 2007: (sensitivity=94%) and in none of the subjects with ADHDlike symptoms due to other disorders (specificity=100%). EEG bei ADHD Verlangsamung, hypoarousal? e.g. Barry & Clarke NF Rationale Resting State EEG NF Rationale Resting State EEG Controls ADHD 23.2% ADHD 11% 24.5% 24.5% 16.8% Theta, eyes closed Clarke et al Liechti et al. BTOP 2012, in press 3 4" 5 " )',56 7%8# " 40 #.#./ 4 5 : ;<= ;<=2 < CTRL ADHS D. Brandeis/ ADHS Neuro Brandeis Chur et al., 2002, Banaschewski & Brandeis 2007, Pliszka et al Doehnert et al

8 H O? Verlauf Vorbereitung 0 " CNV H O S Verlauf Hemmung 1$$0 1$$0 =)%% Döhnert et al. 2010, 2012 Döhnert et al. 2010, 2012 ADHS Marker Kontinuität, nicht Entwicklungverzögerung 43 ADHS Marker Hemmung zz Entwicklungverzögerung 44 ADHS im Schlaf 2$ )././2$ 45 ADHS D. Brandeis/ ADHS Neuro Marker Chur SWS Schlaf zz Entwicklungverzögerung ADHS 46 Durston 2003, Schulz, 2005 (Hemmung) 3 $ 1! ) Klassischer Befund:./ $ 1 1 $ 1$$ 0 $ 2$ $ $ (Schulz et al 2004) ADHD = frontostriatal hypoactivation (Minderaktivierung) Rubia et al AJP 1999 (Stop and delay tasks, fmri, N=7 ADHD vs 12 Ctrl, 1218y)

9 4 ADHS Behandlung Multimodal behavioral & medikamentös Gold Standard kontrollierte Stimulantienwirkung in verblindeten RCTs Nicht pharmakologisch: zunehmender Bedarf Präferenzen, Langzeit/Nebenwirkung, Plastizität, Kontrolle Verhaltens und Elterntraining Diät, Nahrungsmittelzusätze Neurokognitives Training PCbasiertes Training räumliches Arbeitsgedächtnis (WM), Aufmerksamkeit Target delay probe 7s 1.5s 0.5s 49 Neurofeedback (NF) Training der Selbstregulation durch Feedback von typisch unbewussten physiologischen Hirnsignalen lernen, konditionieren 50 Neurofeedback Entwicklung durch Hirntraining? Neurofeedback (NF) Unsere Hirnaktivität spiegelt Alter, Aufmerksamkeit und Wachheit, und kann im Neurofeedback Training sichtbar gemacht und reguliert werden. Kann man so einen reifen, aufmerksamen Zustand trainieren? Können das auch Kinder und Jugendliche mit Aufmerksamkeits Hyperaktivitätsstörung (ADHS)? :><: /=?? / > =>9># 51 Heilen mit Gedanken Hirntraining für Hyperaktive Die eigene Hirnaktivität zu steuern, stärkt die Psyche 9@? 52 9@=, 5 <?;;A 3 4?. $?>B " > ',?;<= CNV!B 6 = 3!6=. $ Reduced preparation, timing etc impaired attention and state regulation Dopamine sensitive :4,!96&*?*%&* ') Levesque et al 2006, Lüchinger et al 2012, Hinterberger et al

10 NF Erfolg Neurofeedback Nur die Hälfte lernt. Aber die Symptome der andern nehmen auch ab 5 <?;;A Theta NF bei ADHS Lernen?>B " > ',?;<= CNV Symptomabnahme Drechsler et al 2007 =)%%>69E, F< Wirkung 12!*5,!* 6!, 55! $$$ '$ 56 Heinrich et al 2004, Gevensleben et al 2009, Wangler et al $ ) Kontrollierte Studien Kontrolle unspezifischer Wirkungen: Zeit, Wiederholung, Erwartung/ Placebo, Aufmerksamkeit, Aktivität, Betreuung, Belohnung, Selbstwirksamkeit: Warteliste < Aktiv (Aufmerksamkeit, EMG) < Placebo (sham) Randomisieren Verblinden Controlled PostPre Beachtliche Wirkung (Metaanalyse, Arns et al 2009) Kontrolle specifischer Wirkung: Lernen und Transfer: Kontrolle des Lernens im Training reguliertes Mass (wie Dosis ) Nach Training Veränderung korreliert mit klinischer Verbesserung Kontrolle für NFprotokollspezifische Veränderungen neurophysiological, neuropsychological RCT NF Design pre post Ctrl follow up ) :&;$ #9<=&:> Outcome Inattention * ns Parent Parent TNF TBF NF BF Inatt Inatt Inatt Inatt pre post Learning selfregulation * (*) NFSmiley EMGSmiley T1 T2 T3 DSMIV ADHD, N=18 vs 17, mean age 9.4y, theta/beta training DSMIV ADHD, N=8 vs 6, mean age 10.2y, individual theta/beta training 9@B ;A""> Bakhshayesh et al @B>" B =" #,? " ">D Lansbergen et al

11 Tomographisches NF rewarded Cortese et al 2012 effective ACCbeta DSMIV ADHD, N=26 vs 13, mean age 9y, theta/beta training B =" #,? " ">D Arnold et al ,66" Congedo et al 2006, Cannon et al 2009, Liechti et al Tomographisches NF Tomographic NF Specificity G4H?<,66EI,66,? "D,66 over sessions 63,66 B "5 64 Congedo et al 2006, Cannon et al 2009, Liechti et al CLINPH 2012 Liechti et al CLINPH 2012 Tomographic NF Specificity fmri? Tomographic NF Specificity fmri? ISRCTN ISRCTN / K. Rubia, KCL IOP London Scientific title Neurofeedback using functional magnetic resonance imaging in patients with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) Insula Sham Anticipated start date 01/09/2012 Anticipated end date 01/03/2015 Status of trial Ongoing Cortese et al > Caria & Birbaumer 2011, Weiskopf et al

12 Training standardisiert, verblindet wirksam, optimiert für Lernen 67 Schlussfolgerungen Zusammenfassung Grundlagen Aetiologie Genetik, Entwicklung, Plastizität, InhibitionAufmerksamkeit Diagnostik Marker aber auch Heterogeneität, keine qeeg Diagnostik Therapie Neurofeedback auch unspezifische Effekte, neuronale Vorhersage, vielversprechend, hohe Effektstärken guter Studien Outlook Neurowissenschaften für Hohe Erwartung, hohe Standards Leitlinien, Empfehlungen Personalisierte Medizin für ADHS validierte Vorhersage ADHS Diagnostik Zusatz, multizentrisch kontrolliert, multivariat Dank an Renate Drechsler, Marc Straub, Martina Liechti, Stefano Maurizio, Hartmut Heinrich, Markus Mächler, Lea Meier, Mirko Döhnert, Antonia Bak, Patrizia Ianiro, Yamilée Schwitter, Stefanie Hossmann, Nadia Mock, Lilian Valko, Lutz Jäncke, Susanne Walitza, HansChristoph Steinhausen. Martin Holtmann, Ute Strehl, Tobias Banaschewski, Sarah Baumeister, Isabella Wolf, Sabina Steiner, Christine Bach, Sarah Hohmann, Sandra Gehrig, Linda Bossmann. Teilnehmer, Familien, Lehrkräfte EU COST B27 Projekt ENOC, Spende an die GD Kanton Zürich, DFG, SFB D