Evidenzbasierte medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2

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1 4 allgemeinmedizin 3/2018 & 4/2018 die PUNKTE Lehrziel: Ziel dieser Fortbildung ist die Vermittlung von Kenntnissen zur evidenzbasierten, nicht-insulinären medikamentösen Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Insbesondere sollen folgende Inhalte thematisiert werden: Kenntnisse über die unterschiedlichen Standpunkte und Empfehlungen gängiger Leitlinien und dadurch Befähigung zum kritischen Umgang mit medizinischer Information Kritische Auseinandersetzung mit der wichtigsten Studienevidenz zu Effektivität und unerwünschten Wirkungen der nicht-insulinären antidiabetischen Medikamente Möglichkeiten der Effekt- und Risikoabschätzung für diese Medikamente über die Number needed to treat (NNT) und die Number needed to harm (NNH) als Voraussetzung für eine evidenzbasierte, mit dem Patienten gemeinsam zu treffende Therapieentscheidung (siehe Infobox: Wichtige Begriffe für diesen Beitrag) Schlussfolgerungen für den Einsatz der Medikamente in der täglichen Praxis nach einer partizipativen Entscheidungsfindung mit dem individuellen Patienten Evidenzbasierte medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 Hintergrund In Österreich leiden rund Menschen oder 7,5 % der Bevölkerung an Diabetes mellitus, etwa 90 % davon an Diabetes mellitus Typ sterben jedes Jahr an den Folgen dieser Erkrankung, die meisten an einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Jedes Jahr führt Diabetes mellitus zu Amputationen, 300 Menschen werden dialysepflichtig und 200 erblinden. 1, 2 Obwohl die Faktoren, die zu Diabetes mellitus Typ 2 (DM2) führen, bekannt sind und vermeidbar wären, allen voran Über- und Fehlernährung sowie Bewegungsmangel, wird nur wenig für die Prävention getan und die Häufigkeit der Erkrankung nimmt nicht nur in Österreich dramatisch zu. Pa rallel zum Anstieg von Inzidenz und Prävalenz ist auch mit einem Anstieg der Folgeerkrankungen zu rechnen. Zur Vermeidung dieser Folgeerkrankungen sind eine optimale Versorgung und Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus unerlässlich. Die Diabetestherapie ist jedoch durch zwei wesentliche Problemfelder gekennzeichnet: 1. Die leitliniengerechte Behandlung wird unzureichend umgesetzt. 2. Die Effektivität der Behandlung ist in Studien teilweise unzureichend belegt, vor allem hinsichtlich der Erreichung klinisch relevanter Ziele. Aus Sicht der evidenzbasierten Medizin gilt es daher, möglichen Nutzen gegen potenzielle ungünstige Wirkungen abzuwägen. Zudem ist es angesichts begrenzter Ressourcen Prof. Dr. med. Andreas Sönnichsen Institut für Allgemeinmedizin und Familienmedizin der Universität Witten/Herdecke Tel.: +49/2302/ Fax: +49/2302/ E: andreas.soennichsen@uni-wh.de im Gesundheitssystem sinnvoll, kostengünstigen Therapieformen bei gleichem oder besserem Effekt den Vorzug zu geben. Im Folgenden sollen zunächst die derzeit gültigen internationalen Leitlinien zur medikamentösen Behandlung des DM2 zusammenfassend skizziert werden. Anschließend werden Effektivität, Nutzen und unerwünschte Wirkungen der antidiabetischen Medikation unter Berücksichtigung der derzeitigen Evidenzlage kritisch reflektiert, wobei wir uns auf die Behandlung ohne Insulin beschränken. Leitlinien zur medikamentösen Behandlung des DM2 Während in allen Leitlinien einheitlich als primäre therapeutische Interventionen Gewichtsreduktion, Ernährungsumstellung und Steigerung der körperlichen Aktivität empfohlen werden, bestehen teilweise Differenzen hinsichtlich der Zielwerte und der Empfehlungen für die medikamentöse Therapie. Exemplarisch werden hier die Leitlinie der Österreichischen Diabetes Gesell- AUTOR

2 die PUNKTE allgemeinmedizin 3/2018 & 4/ Wichtige Begriffe für diesen Beitrag Absolute Risikoreduktion (ARR) Number needed to treat (NNT) Number needed to harm (NNH) Effektmaß für dichotome Endpunkte (d. h. Endpunkte, für die es nur zwei Ergebnismöglichkeiten gibt, z. B. ja und nein); beschreibt die absolute Differenz der Rate an ungünstigen Ereignissen in der experimentellen Gruppe (E) im Vergleich zur Kontrollgruppe (K), wenn die experimentelle Behandlung wirksam ist (ARR = K E). Neben dem Begriff der ARR wird gleichbedeutend auch von der Risikodifferenz (RD Risk Difference) gesprochen. Der Kehrwert der ARR ergibt die sogenannte Number needed to treat oder NNT (1/ARR = NNT; siehe auch nächster Abschnitt). Sofern Raten und ARR wie oft üblich in Prozent angegeben werden, muss beachtet werden, dass die ARR vor der Berechnung der NNT erst durch 100 geteilt wird. (Quelle: EbM-Glossar) Gibt die Anzahl der Patienten an, die mit einer bestimmten medizinischen Maßnahme behandelt werden müssen, damit genau ein Patient von dieser Behandlung profitiert. Sie lässt sich aus dem Unterschied zwischen der Ereignisrate der Patientengruppe, die diese Maßnahme erhält, und der Ereignisrate der Kontrollgruppe, welche die Maßnahme nicht erhält, errechnen (100 geteilt durch die absolute Risikoreduktion [ARR; siehe oben] in %). Merke: Je niedriger die NNT, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Therapie Erfolg hat. Bei einer Dauertherapie muss zudem unbedingt angegeben werden, auf welchen Therapiezeitraum sich die NNT bezieht. Die Chancen auf ein negatives Ereignis können auch als Number needed to harm (NNH) angegeben werden und errechnen sich analog zur NNT aus der absoluten Risikozunahme (ARZ). Die Ereignisraten müssen in der Regel aus einer randomisiert kontrollierten Studie oder aus einer Metaanalyse randomisiert kontrollierter Studien abgelesen werden. Rechenbeispiel Als Beispiel sei eine Metaanalyse randomisiert kontrollierter Studien zur Statintherapie in der kardiovaskulären Primärprävention angeführt (Brugts et al. 2009). Die Autoren schlossen 10 große, randomisiert kontrollierte Studien mit einer Beobachtungszeit von durchschnittlich 5 Jahren in ihre Metaanalyse ein. Insgesamt wurden Patienten mit einem Statin behandelt und erhielten ein Placebo. In der Statingruppe verstarben Personen, in der Kontrollgruppe Die Ereignisrate für Tod (absolutes Risiko) lag also unter den Behandelten bei 5,12 % und unter den Kontrollen bei 5,70 %. Die absolute Risikoreduktion lag bei 0,58 % und die NNT somit bei 172. Das bedeutet, es müssen 172 Patienten 5 Jahre lang mit einem Statin behandelt werden, um genau einen Patienten vor dem Tod zu bewahren. Sehr häufig wird bei der Angabe der NNT linear auf einen 10-Jahres-Zeitraum extrapoliert, was nicht ganz korrekt ist, da Ereignishäufigkeiten nicht unbedingt linear verlaufen müssen. Zudem wird dadurch eine niedrigere NNT erreicht, im vorliegenden Beispiel genau die Hälfte, nämlich NNT = 86 für eine 10-jährige Behandlung. Quellen: - Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE et al., The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009; 338:b2376 b EbM-Glossar des Deutschen Netzwerks Evidenzbasierte Medizin; [letzter Zugriff am ] - Sönnichsen A. Die Number Needed to Treat (NNT). Deutsches Netzwerk Evidenzbasierte Medizin e.v., KV Hamburg-Journal 6/2017; de/was-wir-tun/publikationen/kvh/kvh-1705.pdf6 [letzter Zugriff am ] schaft (ÖDG) 3, die deutsche Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) 4, die Leitlinie der American Diabetes Association (ADA) 5, 6 und die Leitlinie des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 7 zusammenfassend dargestellt. Einheitlich in allen Leitlinien ist die Empfehlung, als initiale medikamentöse Therapie Metformin einzusetzen. Zu beachten sind mögliche Kontraindikationen: Niereninsuffizienz (GFR < 45 ml/min; nach ADA und NICE kann Metformin auch noch bis zu einer GFR von 30 ml/min in reduzierter Dosis gegeben werden) 6 schwere Lebererkrankungen Alkoholkrankheit Malnutrition dekompensierte Herzinsuffizienz Pankreatitis Metformin sollte einschleichend dosiert werden, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu vermeiden (Beginn mit 500 mg 1 2x tgl., schrittweise Steigerung auf maximal 2x mg tgl.). Im Falle von schweren interkurrierenden Erkrankungen, Erbrechen, Durchfall, Dehydrierung, akutem Nierenversagen, Kontrastmittelapplikation und perioperativ muss Metformin wegen des Laktatazidoserisikos pausiert werden. Keine Einigkeit besteht indessen hinsichtlich der HbA 1c - Zielwerte. ÖDG- und ADA-Leitlinien geben einen HbA 1c - Zielwert von 7,0 % als Ziel für die meisten Patienten an. Ein Ziel unter 6,5 % kann angestrebt werden, wenn es komplikationslos und ohne große Gefahr schwerer Hypoglykämien erreicht werden kann. 5 Bei eingeschränkter Lebenserwartung, Multimorbidität und Gebrechlichkeit wird ein Zielwert von < 8 % als ausreichend erachtet. 3 NICE empfiehlt einen Zielwert von 6,5 %, wenn dieser ohne Medikamente mit Hypoglykämierisiko erreicht werden kann, ansonsten sind Werte unter 7 % anzustreben. Nur in Einzelfällen sollte das Therapieziel bei älteren und gebrechlichen Patienten gelockert werden, es wird jedoch kein eigener Wert für diese Lockerung angegeben. 7 In der deutschen NVL wird ein Zielkorridor von 6,5 7,5 % empfohlen. Ein Wert unter 6,5 % ist nur anzustreben, wenn dieser durch Lebensstiländerung alleine oder durch Medikamente ohne relevantes Hypoglykämierisiko erreicht werden kann. Für Personen mit deutlich reduzierter Lebenserwartung erlaubt die NVL sogar einen Zielbereich von 8,5 9 %. 4 Die teilweise sehr kontroverse Diskussion der HbA 1c -Zielwerte beruht auf mehreren Studien und Metaanalysen, die gezeigt haben, dass eine intensive Absenkung des HbA 1c -Wertes auch mit einer Zunahme der Gesamtmortalität verbunden sein kann 8 oder zumindest keinen Vorteil hinsichtlich klinisch rele-

3 6 allgemeinmedizin 3/2018 & 4/2018 die PUNKTE vanter Endpunkte bringt und mit einem signifikant erhöhten Risiko für schwere Hypoglykämien assoziiert ist. 9 Diesen Studien steht der unumstrittene epidemiologische Zusammenhang zwischen HbA 1c -Wert und makro- sowie mikrovaskulären Spätfolgen gegenüber. 10 Dieser spricht in jedem Fall dafür, den HbA 1c -Wert in den Bereich von < 6,5 % abzusenken, wenn dies alleine durch Ernährung und körperliche Aktivität erreicht werden kann. Festzuhalten ist ferner, dass ab einem HbA 1c von 7,5 8,0 % die durchschnittlichen, vor allem postprandialen Glukosewerte über der Nierenschwelle von 180 mg/dl liegen, sodass mit einer symptomatischen Glukosurie (mit Risiko für osmotische Diurese, Harnwegsinfekte etc.) gerechnet werden muss. Weitere antidiabetische Medikamente kommen zum Einsatz, wenn... durch eine Metformin-Monotherapie das Therapieziel nicht erreicht werden kann, Metformin nicht toleriert wird, Metformin kontraindiziert ist, unter Metformin-Monotherapie eine symptomatische Hyperglykämie vorliegt. Die ÖDG stellt in diesen Fällen Substanzen aus den Gruppen der Sulfonylharnstoffe, Glinide, Pioglitazon, Gliptine (DPP- 4-Inhibitoren), SGLT-2-Inhibitoren (SGLT-2-I), GLP-1-Rezeptor- Agonisten (GLP-1-RA) und Glukosidasehemmer (Acarbose) zur Wahl, ohne eine Empfehlung für ein bestimmtes dieser Medikamente abzugeben. Die Auswahl sollte nach individuellen Gesichtspunkten erfolgen. 3 Die ADA-Leitlinie verfuhr bis 2017 ähnlich, wobei jedoch die Glinide und Glukosidasehemmer ausgenommen wurden. Die im Jänner 2018 erschienene neue ADA-Leitlinie differenziert zwischen Patienten mit manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD) und Primärprävention. 6 Bei Patienten mit ASCVD sollten in erster Linie Medikamente mit nachgewiesenem Effekt in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse eingesetzt werden. Dies trifft abgesehen von Metformin nur für SGLT-2-I und GLP-1-RA zu. Die ADA sieht hier auch Pioglitazon also potenziellen Kandidaten, die Studienevidenz wird jedoch von einem Cochrane Review als nicht ausreichend angesehen. 11 In der NICE-Leitlinie werden nur Gliptine, Pioglitazon, Sulfonylharnstoffe und SGLT-2-I empfohlen. GLP-1-RA kommen nur bei einem BMI > 35 kg/m 2 in Betracht. 7 Glinide und Glukosidasehemmstoffe finden keine Berücksichtigung. In der NVL konnten sich die beteiligten Fachgesellschaften nicht einigen, sodass zwei Algorithmen zur Auswahl gestellt werden: Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM) und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) empfehlen den Einsatz von Insulin, Sulfonylharnstoffen oder Gliptinen, während die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) und die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) auch Glinide, SGLT-2-Inhibitoren, GLP-1-RA, Glukosidasehemmer und Pioglitazon zulassen (ohne Präferenzierung). Im Gegensatz zu den drei anderen Leitlinien rät die NVL von Dreifachkombinationen oraler Antidiabetika aufgrund von Sicherheitsbedenken und fehlender Studienevidenz prinzipiell ab. Wenn mit einer Zweifachkombination oraler Antidiabetika keine befriedigende Einstellung erreicht werden kann, sollte laut NVL generell Insulin eingesetzt werden, nach DEGAM/AkdÄ in Kombination mit Metformin, nach DDG/DGIM auch in Kombination mit allen anderen oralen Antidiabetika oder GLP-1-RA. 4 Die unterschiedlichen Empfehlungen in den vorliegenden Diabetes-Leitlinien machen deutlich, dass die derzeitige Studienlage durchaus kontrovers diskutiert wird. Dies hat mehrere Gründe: Zum einen besteht für einige Substanzen ein Mangel an qualitativ hochwertigen Studien, zum anderen werden vorhandene Studienergebnisse unterschiedlich interpretiert. Hier mögen unter anderem auch Interessenkonflikte eine Rolle spielen. Als Beispiel für solche Interessenkonflikte seien firmengesponserte Studien angeführt, in denen stimmberechtigte Firmenrepräsentanten im Steering und Executive Committee vertreten sind. Es ist daher sinnvoll und notwendig, die Studienevidenz für antidiabetische Medikamente hinsichtlich patientenrelevanter Outcomes kritisch zu analysieren. Evidenzlage zu Effektivität, Nutzen und Risiken antidiabetischer Arzneimittel (ohne Insulin) Metformin Die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin ist gut belegt. Es ist gewichtsneutral und weist in der Monotherapie kein Hypoglykämierisiko auf. 12 Randomisiert kontrolliert gemessene Endpunktdaten zur klinisch relevanten Effektivität von Metformin liegen ausschließlich aus der UKPDS-Studie vor. 14 Hier zeigten sich Vorteile von Metformin im Vergleich zu usual care sowie im Vergleich zu Insulin und den Sulfonylharnstoffen Chlorpropamid und Glibenclamid. Signifikanz wurde jedoch nur hinsichtlich der zusammengesetzten Endpunkte alle diabetischen Endpunkte und Diabetes-assoziierter Tod sowie hinsichtlich Gesamtmortalität und Myokardinfarkt erreicht. Die absolute Risikoreduktion (ARR) lag zwischen 0,5 % und 1,3 % pro Behandlungsjahr entsprechend einer Number needed to treat (NNT) zwischen 15 und 40 für eine fünfjährige Behandlung. Für Schlaganfall, PAVK und mikrovaskuläre Endpunkte zeigte sich kein Vorteil für Metformin. In diesem Teil der UKPDS wurden nur übergewichtige Patienten analysiert, die sich überwiegend in der vaskulären Primärprävention befanden. Eine 2016 erschienene Netzwerk-Metaanalyse konnte die Vorteile von Metformin hinsichtlich diabetischer Komplikationen und Mortalität nicht bestätigen, zeigte aber Vorteile hinsichtlich HbA 1c -Senkung und Hypoglykämierisiko. 14 Sulfonylharnstoffe Die Sulfonylharnstoffe stellen mit die älteste Substanzgruppe in der oralen Therapie des DM2 dar. Die Senkung des Blutzuckers und des Langzeitwertes HbA 1c wurde in zahlreichen Studien nachgewiesen, aber die Evidenz für einen Effekt auf diabetische Spätschäden ist gering. Zudem besteht ein hohes Risiko für Hypoglykämien und Gewichtszunahme. In einem 2014 erschienenen Cochrane Review werden die wichtigsten vorliegenden Studien zusammengefasst mit dem Ergebnis,

4 die PUNKTE allgemeinmedizin 3/2018 & 4/ dass es für Sulfonylharnstoffe bisher keinen belastbaren Effektivitätsnachweis im Hinblick auf klinisch relevante Out comes gibt. 15 Dieser Review musste allerdings mittlerweile wegen Interessenkonflikten eines der Autoren und methodischer Unzulänglichkeiten zurückgezogen werden. 16 Die ungünstigen Daten für Sulfonylharnstoffe sowie für die Kombination von Sulfonylharnstoffen und Metformin aus der UKPDS betreffen nur zwei Wirkstoffe aus der Gruppe: Chlorpropamid, das heute kaum noch eingesetzt wird, und Glibenclamid. 13 Ob die negativen Ergebnisse auch für die neueren Sulfonylharnstoffe gelten, ist umstritten. Eine große Metaanalyse aus dem Jahr 2016 zeigte, dass Sulfonylharnstoffe zumindest keine negativen Auswirkungen auf Mortalität und kardiovaskuläre Endpunkte haben, also kardiovaskulär sicher sind. 17 Ein Nutzen in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse oder hinsichtlich der Mortalität konnte aber nicht nachgewiesen werden. Ein solcher Nachweis war aber auch im Studiendesign dieser Studien nicht prospektiv vorgesehen. Es existieren nur zwei randomisiert kontrollierte, auf mikround makrovaskuläre Endpunkte ausgerichtete Studien mit einem zumindest indirekt positiven Ergebnis für einen Sulfonylharnstoff. In der ADVANCE-Studie 18, die zwar primär als Vergleichsstudie einer intensivierten Therapie versus Standardtherapie konzipiert war, konnte gezeigt werden, dass die überwiegend mit Gliclazid durchgeführte intensivierte antidiabetische Therapie der Standardtherapie hinsichtlich der Verhinderung einer diabetischen Nephropathie überlegen ist (ARR 0,22 %/Behandlungsjahr; NNT = 91 für eine 5-jährige Behandlung). Hinsichtlich makrovaskulärer Endpunkte und Gesamtmortalität zeigte sich kein Vorteil für die intensivierte Behandlung. Knapp die Hälfte der Patienten befand sich bereits zu Studienbeginn in der vaskulären Sekundärprävention. In der UKPDS 19, die allerdings ebenfalls nicht den Substanzvergleich, sondern den Vergleich einer intensivierten mit einer Standardtherapie zum Ziel hatte, zeigte sich eine intensivierte Behandlung mit Chlorpropamid, Glibenclamid oder Insulin hinsichtlich der Verhinderung mikrovaskulärer Endpunkte (v. a. Retinopathie) überlegen (ARR 0,28 %/Behandlungsjahr; NNT = 71 für eine 5-jährige Behandlung). Beim Vergleich zwischen den Arzneimitteln zeigte sich, dass die Verhinderung von mikrovaskulären Ereignissen nur für Glibenclamid und Insulin signifikant war. Auch in dieser Studie zeigte sich kein Vorteil der intensivierten Behandlung hinsichtlich makrovaskulärer Endpunkte und Mortalität. Glinide Auch für die Glinide (z. B. Repaglinid) ist zwar die blutzuckersenkende Wirkung gut belegt, aber ein Nachweis von Outcome-Effektivität konnte bisher nicht erbracht werden bzw. wurde nicht in randomisiert kontrollierten Studien untersucht. Hypoglykämierisiko und Gewichtszunahme sind ähnlich wie bei den Sulfonylharnstoffen. Ein Cochrane Review kommt daher zu dem Schluss, dass keine belastbare Evidenz für den Nutzen von Gliniden im Hinblick auf klinisch relevante Endpunkte vorhanden ist. 20 In Deutschland hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) daher von den Herstellern ergänzende versorgungsrelevante Studien zur Bewertung der Zweckmäßigkeit von Gliniden gefordert und vorgeschlagen, die Arzneimittel aus der Erstattungsfähigkeit durch die Krankenkassen herauszunehmen. Die neue ADA-Leitlinie und der DEGAM/AKdÄ-Algorithmus der NVL erwähnen Glinide nicht mehr. Glukosidasehemmstoffe Glukosidasehemmstoffe haben einen mäßiggradigen blutzuckersenkenden Effekt. Sie sind gewichtsneutral und nicht mit einem Hypoglykämierisiko verbunden. Endpunktstudien sind nicht vorhanden. Die unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen (Meteorismus, osmotische Diarrhö, Bauchschmerzen) machen diese Substanzen für die meisten Patienten inakzeptabel. In den ADA-Leitlinien werden sie nicht mehr erwähnt. 6 Thiazolidinedione Die Thiazolidinedione kamen Ende der 1990er-Jahre auf den Markt und erfreuten sich zunehmender Beliebtheit, weil sie als erste Substanzgruppe kausal die dem DM2 zugrunde liegende Insulinresistenz beeinflussen. Die blutzuckersenkende Wirkung lag aber deutlich unter der von Metformin und Sulfonylharnstoffen. Eine der beiden zugelassenen Substanzen, Rosiglitazon, wurde 2010 wegen kardiovaskulärer Risiken und vermehrt auftretender Knochenbrüche vom Markt genommen. Weitere typische unerwünschte Wirkungen sind Gewichtszunahme, Wassereinlagerung und Zunahme einer Herzinsuffizienz. Die einzige Endpunktstudie zu Pioglitazon (PROactive-Studie) konnte im primären Endpunkt (ein Composite aus kardiovaskulären Ereignissen und Tod) wie auch für alle makro- und mikrovaskulären Einzelendpunkte einschließlich Mortalität keinen Effekt nachweisen, wurde aber als großer Erfolg verkauft. 21 Hierzu wurde ein in der Studienregistrierung nicht prädefinierter, wahrscheinlich eher zufällig signifikanter sekundärer Hauptendpunkt zum wichtigsten Studienergebnis erklärt. Der verfehlte primäre Endpunkt und die hohe Nebenwirkungsrate, vor allem hinsichtlich Hospitalisierung aufgrund dekompensierter Herzinsuffizienz (absolute Risikozunahme [ARZ] 0,7 %/Behandlungsjahr; Number needed to harm [NNH] = 28 für eine 5-jährige Behandlung), wurden weitgehend ignoriert. Pioglitazon ist in Deutschland nur noch in Ausnahmefällen auf Kosten der Krankenkassen verordnungsfähig. Ein Cochrane Review kommt zu dem Schluss, dass es keinen Nachweis für einen Endpunktnutzen von Glitazonen gibt. 11 DPP-4-Hemmer/Gliptine Diese Substanzgruppe greift durch ihre Hemmung der Dipeptidylpeptidase 4 in das pathologische Geschehen bei DM2 ein und steigert die Insulinsekretion der Betazellen in Abhängigkeit vom Blutzuckeranstieg. Ihre blutzuckersenkende Wirkung ist wie die der Glitazone nur mäßig. Im Jahr 2014 wurde die SAVOR-TIMI-53-Studie publiziert mit negativem Ergebnis; das heißt, es konnte kein Effekt von Saxagliptin hinsichtlich der Verhinderung kardiovaskulärer Ereignisse, einer diabetischen Nephropathie oder der Mortalität nachgewiesen werden. 22 Hingegen kam es in der Saxagliptin-Gruppe zu einer deutlichen, statistisch signifikanten Zunahme von Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz.

5 8 allgemeinmedizin 3/2018 & 4/2018 die PUNKTE In zwei weiteren Endpunktstudien wurde Sitagliptin (TECOS) bzw. Alogliptin (EXAMINE) untersucht, mit ähnlichem Ergebnis: Es zeigte sich weder ein positiver noch ein negativer Effekt im Vergleich zu Placebo, weder für makro- oder mikrovaskuläre Endpunkte noch für die Gesamtmortalität. Allerdings zeigte sich anders als in der Saxagliptin-Studie in beiden Studien auch kein ungünstiger Effekt hinsichtlich Hospitalisierung und Herzinsuffizienz. 23, 24 Bei SAVOR-TIMI und TECOS wurde im Nachhinein der vermeintliche Nachweis der kardiovaskulären Sicherheit in den Vordergrund gestellt, obwohl die Studien primär als Überlegenheitsstudien registriert worden waren. Nur in der EXAMINE-Studie war die kardiovaskuläre Sicherheit primär als Endpunkt formuliert worden. GLP-1-Rezeptor-Agonisten Für die Inkretinmimetika vom GLP-1-RA-Typ, die nicht oral eingenommen werden können, sondern injiziert werden müssen, wurden eine mäßiggradige Blutzucker- und HbA 1c -Senkung sowie eine günstige Auswirkung auf das Körpergewicht bei übergewichtigen Patienten mit DM2 dokumentiert. 25 Das Hypoglykämierisiko ist gering. Im Jahr 2016 wurde die LEADER-Studie veröffentlicht, die einen günstigen Effekt von Liraglutid hinsichtlich des primären Composite-Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall; ARR 0,5 %/Behandlungsjahr; NNT = 40 für eine 5-jährige Behandlung), der Gesamtmortalität (ARR 0,4 %/Behandlungsjahr; NNT = 50 für eine 5-jährige Behandlung) und mikrovaskulärer Ereignisse (v. a. Nephropathie; ARR 0,3 %/Behandlungsjahr; NNT = 66 für eine 5-jährige Behandlung) zeigte. 26 Über 80 % der Patienten der LEADER-Studie befanden sich zu Studienbeginn in der vaskulären Sekundärprävention. Übergewicht war zwar kein prädefiniertes Einschlusskriterium, aber der mittlere BMI der Studienpopulation lag bei 32,5 kg/m 2. Ähnlich vielversprechende Ergebnisse konnten in der SUS- TAIN-6-Studie für den GLP-1-RA Semaglutid gezeigt werden (ARR 1,2 % pro Behandlungsjahr für den zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität, Myokardinfarkt und Schlaganfall; NNT = 17 für eine 5-jährige Behandlung). Allerdings blieb die Gesamtmortalität unbeeinflusst und es kam unter Semaglutid signifikant häufiger zur Entwicklung einer diabetischen Retinopathie (ARZ 0,63 %/Behandlungsjahr; NNH = 32 für eine 5-jährige Behandlung). Das Medikament ist in Österreich derzeit (noch) nicht verfügbar. 27 Ein Nachteil der GLP-1-RA ist das häufige Auftreten von Übelkeit (ARZ 0,32 %/Behandlungsjahr; NNH = 63 für eine 5-jährige Behandlung) und akuten Gallensteinleiden (ARZ ebenfalls 0,32 %/ Behandlungsjahr; NNH = 63 für eine 5-jährige Behandlung). Im September 2017 wurde eine weitere Endpunktstudie (EX- SCEL) mit einem GLP-1-RA publiziert, und zwar mit Exenatid. 28 Hinsichtlich des primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) zeigte sich in dieser Studie jedoch keine Überlegenheit für den GLP-1-RA, wenn auch mit knappem Ergebnis (HR: 0,91; 95%- KI: 0,83 1,00; p = 0,06) und hoher Signifikanz für Nicht-Unterlegenheit (Sicherheit). Auch bei den Subgruppenanalysen fanden sich leichte positive Effekte (Vorteile für Exenatid hinsichtlich des primären Endpunkts bei Patienten 65 Jahren, bei Patienten mit einer Diabetesdauer > 5 Jahren und bei Patienten mit erhaltener Nierenfunktion [GFR 60 ml/min]). Mit Spannung wird erwartet, ob sich die positiven Effekte der LEADER- und SUSTAIN-6-Studie sowie die zumindest in der Tendenz positiven Ergebnisse der EXSCEL-Studie in weiteren derzeit laufenden Studien auch für andere GLP-1-RA nachweisen lassen. Gliflozine (SGLT-2-Inhibitoren) Auch für die SGLT-2-Inhibitoren konnte in zahlreichen randomisiert kontrollierten Studien eine Reduktion von Blutzucker, HbA 1c und Körpergewicht nachgewiesen werden. Es besteht nur ein geringes Hypoglykämierisiko. 29 Bisher wurden jedoch erst zwei Endpunktstudien publiziert, allerdings mit positivem Ergebnis für Empagliflozin (EMPA-REG) 30 und Canagliflozin (CANVAS) 31. In EMPA-REG zeigte sich eine signifikante Risikoreduktion für Empagliflozin hinsichtlich des primären Composite-Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall; ARR 0,65 %/Behandlungsjahr; NNT = 31 für eine 5-jährige Behandlung) und der Gesamtmortalität (ARR 0,92 %/ Behandlungsjahr; NNT = 22 für eine 5-jährige Behandlung). Alle Patienten befanden sich in der kardiovaskulären Sekundärprävention. In der CANVAS-Studie reduzierte Canagliflozin das Risiko für den gleichen Composite-Endpunkt um 14 % (ARR 0,46 %/Behandlungsjahr; NNT = 39 für eine 5-jährige Behandlung). In dieser Studie konnte aber weder für die Einzelendpunkte des Composite-Endpunkts noch für die Gesamtmortalität ein signifikanter Effekt gezeigt werden. Getrübt wird der positive Effekt durch häufige Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten der Substanzen (Harnwegsund Genitalinfektionen, Dehydrierung). Während in EMPA- REG lediglich Genitalinfektionen vermehrt auftraten (ARZ 1,5 %/ Behandlungsjahr; NNH = 14 für eine 5-jährige Behandlung), kam es in der CANVAS-Studie darüber hinaus zu einer signifikanten Zunahme von Amputationen (ARZ 0,29 %/Behandlungsjahr; NNH = 69 für eine 5-jährige Behandlung) und Frakturen (ARZ 0,35 %/Behandlungsjahr; NNH = 57 für eine 5-jährige Behandlung). Derzeit laufen weitere Endpunktstudien mit anderen SGLT-2-Inhibitoren, deren Ergebnisse mit Spannung erwartet werden. Schlussfolgerungen für die Praxis In allen Leitlinien werden als primäre therapeutische Interventionen Gewichtsreduktion, Ernährungsumstellung und Steigerung der körperlichen Aktivität empfohlen. Erst an zweiter Stelle stehen Medikamente. Die Evidenzlage für antidiabetische Arzneimittel hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte (Mikro- und Makroangiopathie, Mortalität) ist allerdings insgesamt bescheiden. Selbst die günstigen Aussagen für Metformin hinsichtlich Makroangiopathie und Mortalität stützen sich letztendlich nur auf eine einzige randomisiert kontrollierte Studie (UKPDS). 13 Belastbare, aus den vorhandenen Studien zumindest indirekt ableitbare Endpunktdaten zu Sulfonylharnstoffen gibt es nur hinsichtlich mikroangiopathischer Endpunkte und nur für Gliclazid und Glibenclamid, und das bei hohen NNTs. Zwar konnte die kardiovaskuläre Sicherheit mit hinreichender Zuverlässigkeit gezeigt werden, ein Nutzen hinsichtlich kardio-

6 die PUNKTE allgemeinmedizin 3/2018 & 4/ vaskulärer Ereignisse und Mortalität ließ sich jedoch bisher nicht nachweisen. Für Glukosidasehemmstoffe (Acarbose, Miglitol), Glinide, Thiazolidinedione und DPP-4-Inhibitoren gibt es keine belastbare Evidenz hinsichtlich eines patientenrelevanten, prognoseverbessernden Effekts. Diese Medikamente sollten daher nur unter strenger Abwägung von möglichem Nutzen (z. B. Symptomkontrolle bei symptomatischer Glukosurie) und potenziellem Schaden (z. B. Herzinsuffizienz infolge der vermehrten H 2 O-Retention) eingesetzt werden. Die Gliptine sind zwar sicher hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte, haben aber bisher neben der blutzuckersenkenden Wirkung keinen patientenrelevanten Endpunktnutzen gezeigt. Obwohl derzeit aufgrund hervorragenden Marketings mehr als die Hälfte der Ausgaben für orale Antidiabetika für DPP- 4-Inhibitoren erfolgt, spricht die Datenlage eher gegen den Einsatz dieser Medikamentengruppe, es sei denn zur Behandlung einer symptomatischen Glukosurie oder anderer Diabetes-assoziierter Symptome bei sehr hohen Blutzuckerwerten (Durst, Müdigkeit, Sehstörungen). SGLT-2-Inhibitoren scheinen sich günstig auf makrovaskuläre Endpunkte und die kardiovaskuläre Mortalität auszuwirken. Die Erfahrungen stammen aber bisher nur aus zwei randomisiert kontrollierten Studien und beziehen sich überwiegend auf die Sekundärprävention. Ein Einsatz in der Praxis erscheint daher gerechtfertigt, wenn der Patient dies wünscht und die unerwünschten Wirkungen toleriert. Auch GLP-1-Rezeptor-Agonisten haben möglicherweise einen günstigen Effekt auf makro- und mikrovaskuläre Endpunkte sowie auf die Mortalität. Auch diese Ergebnisse stammen zumindest für die derzeit verfügbaren Medikamente nur aus zwei randomisiert kontrollierten Studien, wobei sich die positiven Ergebnisse nur bei Patienten in der Sekundärprävention zeigten. Auch hier ist ein Therapieversuch gerechtfertigt, wenn die Therapieziele anders nicht zu erreichen sind und Arzt und Patient sich unter Abwägung von möglichem Nutzen und potenziellen unerwünschten Wirkungen in einer partizipativen Entscheidungsfindung für eine Verordnung aussprechen. Die derzeit gültigen Leitlinien sind abgesehen von der ADA- Leitlinie veraltet und berücksichtigen die aktuellen Endpunktstudien nicht oder nur teilweise. Nach derzeitiger Studienlage empfiehlt sich nach wie vor der primäre Einsatz von Metformin, wenn dieses vertragen wird und nicht kontraindiziert ist. Kann mit der Monotherapie kein HbA 1c -Wert im Korridor zwischen 6,5 % und 7,5 % erreicht werden, kommt in der Kombination mit Metformin sowohl ein Sulfonylharnstoff als auch ein Gliptin in Betracht (in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit und Präferenz), wobei es für keine der beiden Substanzen überzeugende Endpunktevidenz für einen Nutzen gibt. Vor allem bei Patienten in der kardiovaskulären Sekundärprävention spricht die derzeitige Studienlage eher für eine Kombination mit einem SGLT-2-I oder einem GLP-1-RA, da bisher lediglich für diese neueren Antidiabetika ein positiver Endpunkteffekt nachgewiesen wurde. Beide Arzneimittel sind jedoch mit dem Nachteil häufiger unerwünschter Wirkungen verbunden und ihr Einsatz hängt daher von der individuellen Verträglichkeit ab und sollte in einem partizipativen Entscheidungsprozess gemeinsam mit dem Patienten beschlossen werden. 1 Österreichische Diabetes Gesellschaft: Face Diabetes eine Initiative der Österreichischen Diabetes Gesellschaft [cited 2017 Aug 9]; facediabetes.at/index.html 2 Griebler R, Geißler W, Winkler P. Österreichischer Diabetesbericht Bundesministerium für Gesundheit; Wien Clodi M et al., Wien Klin Wochenschr 2016; 128(S2): Abholz H, Egidi G, Gries A. Nationale Versorgungsleitlinie Diabetes mellitus Typ 2. BÄK KBV AWMF [cited 2016 Oct 19]; awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/nvl-001gl_s3_typ- 2-Diabetes-Therapie_ pdf 5 American Diabetes Association. 6. Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2018 Jan; 41(Suppl. 1):S55 S64 6 American Diabetes Association. 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