Die Wirksamkeit von Antipsychotika der zweiten Generation in der Behandlung der Negativ-Symptomatik der Schizophrenie

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1 Aus der Psychiatrischen und Psychotherapeutischen Klinik am Universitätsklinikum Erlangen der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. J. Kornhuber Die Wirksamkeit von Antipsychotika der zweiten Generation in der Behandlung der Negativ-Symptomatik der Schizophrenie Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde an der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Natalia Sankowski aus Nürnberg

2 Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Dekan: Referent: Korreferent: Prof. Dr. med. Dr. h. c. J. Schüttler Prof. Dr. med. S. Bleich Prof. Dr. med. H. Frieling Tag der mündlichen Prüfung: 10. März 2010

3 Widmung Meinen lieben Eltern.

4 Inhaltsverzeichnis: 1.a. Zusammenfassung 1 1.b. Summary 3 2. Einleitung, Kontext und Ziele 5 3. Methoden Allgemeine Methoden Statistische Methoden Ergebnisse Basisinformationen und Ergebnisse zur PANSS Basisinformationen und Ergebnisse zur SANS Grafiken und zusammengefasste Ergebnisse Diskussion Diskussion der Ergebnisse unserer Arbeit Diskussion der Ergebnisse unter Berücksichtigung der Literatur Vorteile und Nachteile der Arbeit Schlussfolgerung Literaturverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Danksagung Lebenslauf 55

5 1 1.a. Zusammenfassung: Hintergrund und Ziele: Der Hintergrund dieser Arbeit war, eine bestmögliche und subtypenspezifische Therapie für die verschiedenen Subtypen der Schizophrenie zu beschreiben. Die hier vorgefundene unzufriedenstellende und unklare Datenlage, besonders bezogen auf den hebephrenen, katatonen und undifferenzierten Subtyp der Schizophrenie, führte schließlich zum Thema der optimalen Therapie der negativen Symptome dieses Krankheitsbildes. Das Ziel war, eine befriedigende und wissenschaftlich fundierte Empfehlung zur speziellen Behandlung der negativen Symptome der Schizophrenie, und folglich der Subtypen, die vorwiegend von negativen Symptomen dominiert werden, zu geben. Methoden: Die PubMed - und Medline -Datenbanken wurden nach doppel-blinden, randomisierten und kontrollierten Studien durchsucht, die die Behandlungsmöglichkeiten der Subtypen und der Negativ-Symptomatik der Schizophrenie untersucht hatten. Alle Studien mussten entweder das Qualitätskriterium A, definiert als adäquate Randomisation, oder B (Studien, die ohne spezielle Erklärung der Methode randomisiert worden waren), des Cochrane Collaboration Handbuchs (Oxman AD) erfüllen. Es wurden Studien einbezogen, welche eine typische antipsychotische Substanz gegen einen atypischen Wirkstoff testeten, das heißt Olanzapin, Haloperidol, Risperidon, Clozapin, Quetiapin, Amisulprid, Aripiprazol oder Ziprasidon als Medikation benutzten. Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)- und Scale for the Assessment of Negative Syndrome (SANS)- Unterpunkte und die Veränderungen am Studienende wurden ermittelt und zur Metaanalyse kombiniert. Nach Ein- und Ausschlusskriterien standen 96 doppel-blind geführte Studien zur Analyse. Nach detaillierter Erfassung der einzelnen Daten wurden diese mit Hilfe von SPSS für Windows ausgewertet.

6 2 Ergebnisse und Beobachtungen: Als Hauptergebnis ließ sich zeigen, dass Amisulprid ein signifikant besseres Resultat als die anderen Antipsychotika bezüglich der Negativ-Symptomatik aufwies: Veränderung der PANSS-Negativ-Subskala für Amisulprid als gewichteter Mittelwert - 5,82, im Vergleich dazu Haloperidol -3,47 und Clozapin -4,29. Die errechneten p-werte lagen hierbei für Amisuprid gegen Haloperidol bei p< 0,001 und für Amisulprid gegen Clozapin bei p=0,0009. Des weiteren zeigte sich bei der Datensuche und Auswertung eine gute Datenlage hinsichtlich der Behandlung der Positiv-Symptomatik der Schizophrenie, während die Datenlage der negativen Symptome und deren Behandlungsoptionen als suboptimal zu bewerten ist. Als weitere Ergebnisse ließen sich feststellen, dass die Placebo-Gabe keine Verbesserung des PANSS (0,39 als gewichtetes Mittelwert) und Haloperidol weniger Einfluss auf die SANS als die Placebogabe zeigte (-2,53 für Haloperidol und -11,99 für Placebo als gewichteter Mittelwert der Veränderung der SANS). Praktische Schlussfolgerungen: Amisulprid scheint eine vielversprechende Option in der Behandlung der Negativ-Symptomatik der Schizophrenie zu sein. Trotzdem müssen die weiterführenden Studien dieser Thematik optimiert werden, um eine zufriedenstellende Behandlungsempfehlung geben zu können. Besonders wünschenswert wäre eine Vereinheitlichung der Studien in Bezug auf die Vergleichsmöglichkeiten der Dosierung der Antipsychotika, ein allgemein-gültiges und angewandtes PANSS und SANS-Unterpunktesystem und die Klassifikation der Subtypen der Schizophrenie. Besonders auffällig und häufig war, dass am Studienende die Subtypen nicht wieder entblindet wurden und deshalb ein Rückschluss auf die Wirkung des Medikaments speziell auf einen Subtyp nicht direkt möglich war.

7 3 1.b. Summary: Background: The purpose of this paper was to identify specific treatments in the subtypes of schizophrenia. The unsatisfactory and nonspecific data situation, in particular those regarding hebephrenic, catatonic and undifferentiated schizophrenia, finally lead to the question of optimum therapy of negative symptoms of schizophrenia. The aim was to establish a satisfying and scientifically substantiated recommendation for the specific treatment of negative symptoms of schizophrenia, and accordingly for those subtypes dominated predominantly by negative symptoms. Methods: An electronic literature research in MEDLINE (Pubmed) for double-blind, randomized controlled studies, which examined treatment options for the subtypes and negative symptoms of schizophrenia, was carried out. All studies had to meet quality criteria A, defined as adequate randomization, or B, which also included studies randomized without any special explanation of the method, as stated in the Cochrane Collaboration Handbook (Oxman AD). There were studies included, which tested a typical antipsychotic substance versus an atypical substance: Olanzapine, Haloperidole, Risperidone, Clozapine, Quetiapine, Amisulpride, Aripiprazole or Ziprasidone were used as medication. Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)-subscores and Scale for the Assessment of Negative Syndrome (SANS)- subscores and the changes at endpoint were extracted and combined in a meta-analysis. The primary interest was to examine if some second-generation antipsychotics had specific effects on negative symptoms, shown as improvement in PANSS or SANS. In compliance with inclusion- and exclusion-criteria there are 96 doubleblind randomized studies included in this meta-analysis. After detailed registration data were evalueted with SPSS for Windows.

8 4 Results: Amisulpride showed a significantly better outcome in negative symptoms than other antipsychotics: mean weightet change for amisulpride in PANSS-Negative-Symptomscore -5,82, in comparison to haloperidole - 3,47 and Clozapine -4,29, also as mean weightet change for PANSS- Negative-Subscore. The p-values for amisulpride versus haloperidole were calculated with p<0,001 and for amisulpride versus clozapine with p=0,0009. Furthermore, through datasearching and dataanalysis there appeared a rather good datarecord for positive symptoms as opposed to a suboptimum status for negative symptoms. Additional results showed no improvement in placebo treatment in PANSS (0,39 weightet mean change for PANSS-Negative-Subscore) and that haloperidole had less effect in SANS than placebo treatment (also as weightet mean change -2,53 versus -11,99). Conclusion: Amisulpride appears to be an auspicious option in treating negative-symptoms of schizophrenia. Nevertheless, especially when unblinding the studies at endpoint, further double-blind randomized studies have to be optimized in matters of better possibilities to compare medication doses, a uniform PANSS and SANS subscore system and the classifying of subtypes of schizophrenia. In doing so the heterogenity of the patient collective must not be disregarded.

9 5 2. Einleitung, Kontext und Ziele Die Schizophrenie beeindruckt durch ein heterogenes klinisches Krankheitsbild und einen sehr variablen Krankheitsverlauf. Grundsätzlich untergliedert sie sich in die akute, chronische oder chronisch wiederkehrende Verlaufsform. Die Patienten leiden entweder vorwiegend an den sogenannten positiven Symptomen oder den negativen Symptomen oder an beiden gleichermaßen (Burns et al., 2001). Deshalb ist die Klassifizierung der Schizophrenie anhand der vorwiegenden Symptomkonstellation ein wichtiger Schritt in der psychiatrischen Diagnostik. Sie hilft die optimale Behandlungsmethode für den einzelnen Patienten beziehungsweise ein bestimmtes Patientenkollektiv zu finden. Die negativen Symptome der Schizophrenie sind in der Positive and Negative Syndrom Scale (PANSS), untergliedert in 30 Unterpunkte, und der Scale for the Assessment of Negative Syndrome (SANS), wiederum mit 24 Unterpunkten, aufgelistet. Sie beinhalten Apathie, affektive Verflachung, Aufmerksamkeitsminderung, beziehungsweise Aufmerksamkeitsbeeinträchtigung, Alogie, Anhedonie und soziale Beeinträchtigung (Carman et al., 1995). Zusätzlich wird bei den negativen Symptomen der Schizophrenie zwischen primären Symptomen, die aus der reinen Krankheitspathologie der Schizophrenie resultieren, und sekundären Symptomen, die mit der Behandlung oder einer sekundären Folge der Schizophrenie zusammenhängen, unterschieden (Burns et al., 2001). Es gibt viele verschiedenartige Studien, die spezielle Empfehlungen zur Handhabung der Behandlungsoptionen bei den positiven Schizophreniesymptomen, wie Gedankenbeeinträchtigung, Halluzinationen oder Wahn, geben. Manche davon sind sogar Metaanalysen mit einem hohen Evidenzgrad (Davis et al., 2001, 2002, 2003). Aber insbesondere bei den negativen Symptomen der Schizophrenie ist der behandelnde Arzt sich selbst und seinen persönlichen Erfahrungen überlassen. Es existiert kein repräsentativer wissenschaftlicher Leitfaden

10 6 und die Empfehlungen weichen stark voneinander ab (Davis et al., 2003). So hat es sich gezeigt, dass Antipsychotika der ersten Generation (first generation antipsychotics, FGA) sehr effektiv in der Behandlung der positiven Symptomatik sind, aber weniger Effektivität in Bezug auf die negative Symptomatik besitzen; ihre Nebenwirkungen können den Verlauf der negativen Symptomatik sogar noch verschlechtern (Feldman et al., 2003). Andere kontrollierte Studien haben gezeigt, dass Clozapin als sogenanntes Antipsychotikum der zweiten Generation (second generation antipsychotic, SGA) sowohl die positiven als auch die negativen Symptome verbessert (Rosenheck et al., 1999); aber es ist nicht klar ersichtlich ob sich die gute Effektivität durch eine primäre Verbesserung der negativen Symptome oder zweitrangig aus dem Rückgang der positiven Symptome erklärt (Breier et al., 1994). In einigen Studien zeigt Amisulprid einen direkten Effekt auf die vorwiegend vorliegende Negativsymptomatik (Rein et al., 1997). Der Ansatzpunkt dieser Arbeit ist deshalb, dass Antipsychotika der zweiten Generation (SGA`s) effektiver in der Kontrolle der negativen Symptome sind, aber bis jetzt gibt es keine speziellen Empfehlungen und keine Metaanalysen mit hohem Evidenzgrad, die die Effektivität eines speziellen Antipsychotikums der zweiten Generation bei der Negativsymptomatik belegen. Wie bereits erwähnt ergab sich bei der durchgeführten Recherche ein guter Datensatz bezüglich der festgelegten positiven Symptomatik gegenüber einem eher suboptimalen Status bei der Negativsymptomatik. Die randomisierten doppel-blinden Studien genügen vorwiegend nicht den Anforderungen der Vergleichbarkeit besonders hinsichtlich der Heterogenität des Patientenkollektivs, der verabreichten Dosen, die sehr divergierten, dem Mangel der Differenzierung der Subtypen am Studienendpunkt und der teilweise beliebig ausgewählten Unterpunkte im PANSS- und SANS- System. In Anbetracht dessen ist vor allem das SANS- Punktesystem nur sehr limitiert in eine vergleichende Analyse miteinzubeziehen. Die Daten der vergleichbaren randomisierten doppel-blinden Studien (68 für das PANSS-System und 34 für das SANS-System) wurden für die Statistik aufgenommen.

11 7 Es war daher das Ziel der vorliegenden Erhebung im Sinne einer Metaanalyse, herauszufinden, welches Antipsychotikum der zweiten Generation (SGA) die besten Ergebnisse in der Behandlung von Schizophrenie-Patienten, die vorwiegend an negativen Symptomen leiden, erzielt und darausfolgend eine etablierte Empfehlung zur Therapie zu geben, die auf den ausgewerteten Daten basiert.

12 8 3. Methoden: 3.1. Allgemeine Methoden Zur Datensammlung wurden die Datenbanken von PubMed und Medline" nach randomisierten, kontrollierten und doppel-blinden Studien durchsucht, die die Behandlungsmöglichkeiten der Subtypen und negativen Symptome der Schizophrenie untersuchten. Es wurden Studien eingeschlossen, die eine typische antipsychotische Substanz gegen eine atypische testeten, also mindestens eines der folgenden Medikamente nutzten: Olanzapin, Risperidon, Clozapin, Quetiapin, Amisulprid, Aripiprazol oder Ziprasidon, als sogenannte Antipsychotika der zweiten Generation (second generation antipsychotics, SGA) und Haloperidol, als Vertreter der Antipsychotika der ersten Generation (first generation antipsychotics, FGA). Alle Studien mussten entweder das Qualitätskriterium A, definiert als adäquate Randomisation, oder B, eingeschlossen auch Studien, die ohne spezielle Erklärung der Methode randomisiert worden waren, des Cochrane Collaboration Handbuchs (Oxman AD) erfüllen. Die genannten Datenbanken wurden nach dem Terminus schizophrenia und den oben genannten Antipsychotika in englischer Formulierung durchsucht. Dazu kam eine Suche nach Metaanalysen, die die Termini schizophrenia und antipsychotics oder neuroleptics enthielten. Die Artikel wurden über die verfügbare Kurzzusammenfassung (abstract) ausgewählt. In diesem musste mindestens einer der folgenden Termini vorkommen: double-blind oder meta-analysis. Artikel ohne Kurzzusammenfassung wurden nicht eingeschlossen, es sei denn wenigstens einer der eben genannten Termini war Bestandteil des Titels oder des Publikationstyps. Nach noch ungenügender Datenlage wurde die Suche in den Datenbanken nach folgenden englischen Begriffen erweitert, welche in der Kurzzusammenfassung mit dem Terminus schizophrenia gemeinsam auftreten mussten:

13 9 children pediatrics childhood child infant kids pupils students young people younger youth elderly adults senile senior older old geriatrics senium geriatric patients veterans late life compliance subjective effects personal effects drug abuse drug use drug utilization substance abuse substance use substance utilization cost-effectiveness costs cost

14 10 So wurden mit dieser Suche die differenzierten Aspekte der Behandlungsmöglichkeiten der Schizophrenie erfasst. Ausgeschlossen wurden Fallberichte, Studien mit einer zu geringen Patientenfallzahl (unter 20 Patienten), nicht doppel-blinde Studien, Studien mit der Diagnose schizoaffective disorder und alle nicht-englischsprachig oder nicht-deutschsprachig verfassten Artikel. Ausgewählt wurden Studien, die zur Beschreibung der Verbesserung der negativen Symptome die Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS), die Scale for the Assessment of Negative Syndrome (SANS) oder beide angewendet hatten. Die PANSS besteht aus 30 Punkten (Items). Diese sind zusammengefasst in einer P-Skala zur Erfassung der positiven Symptomatik, einer N-Skala, welche analog dazu die negativen Symptome erfasst und einer G-Skala zur Beschreibung der allgemeinen Psychopathologie (Pfizer Neuroscience, 2003). Die P-Skala besteht aus folgenden 7 Unterpunkten: P1: Wahnideen P2: formale Denkstörungen P3: Halluzinationen P4: Erregung P5: Größenideen P6: Misstrauen, Verfolgungsideen P7: Feindseligkeit Die N-Skala setzt sich ebenfalls aus 7 Unterpunkten zusammen: N1: Affektverflachung N2: Emotionaler Rückzug N3: Mangelnder affektiver Rapport N4: Soziale Passivität und Apathie N5: Schwierigkeiten beim abstrakten Denken N6: Mangel an Spontaneität und gestörter Gesprächsfluss N7: Stereotype Gedanken Mit der G-Skala (G1-G16) werden Symptome der allgemeinen Psychopathologie der Schizophrenie beschrieben, die weder der Positiv- noch der Negativsymptomatik zugerechnet werden:

15 11 G1: Sorge um die Gesundheit G2: Angst G3: Schuldgefühle G4: Anspannung G5: Manierismen und unnatürliche Körperhaltung G6: Depression G7: Motorische Verlangsamung G8: Unkooperatives Verhalten G9: Ungewöhnliche Denkinhalte G10: Desorientiertheit G11: Mangelnde Aufmerksamkeit G12: Mangel an Urteilsfähigkeit und Einsicht G13: Willensschwäche G14: Mangelnde Impulskontrolle G15: Selbstbezogenheit G16: Aktives soziales Vermeidungsverhalten Jedes Symptom (Item) wird nach seinem Schweregrad mit 1 (nicht vorhanden) bis 7 (extrem ausgeprägt vorhanden) bewertet. Es ergibt sich somit ein theoretisches Summenscoreminimum von 30 Punkten und Summenscoremaximum von 210 Punkten für die gesamte PANSS-Skala. Die PANSS ist umfangreicher als die Standardmessskala der meisten Studien, die Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) und beurteilt besonders gut die Wirksamkeit von atypischen Neuroleptika, da neben dem psychiatrischen Gesamtbefund auch die positiven und negativen Symptome getrennt voneinander in ihrer Veränderung beurteilt werden können (Pfizer Neuroscience, 2003). Die älteste Messskala für die negativen Symptome ist die SANS. Sie wurde als Ergänzung zur BPRS entwickelt, in welcher die Messung der Negativsymptomatik nicht möglich ist. Die SANS enthält 24 abzufragende Symptome (Items), mit welchen die fünf hauptsächlichen Negativsymptome als Überbegriffe erfasst werden. Daraus ergibt sich folgende Gliederung: I. Affektverflachung 1. Starrer Gesichtsausdruck

16 12 2. Verminderte Spontanbewegung 3. Verarmung der Gestik 4. schlechter Augenkontakt 5. Mangel an affektiven Reaktionen 6. Monotones Sprechen 7. Gesamtbeurteilung der affektiven Verflachung II. Verarmung von Sprache und Denken (Alogie) 8. Einsilbigkeit 9. Verarmung der Sprachinhalte 10. Blockierung des Sprachflusses 11. Antwortverzögerung 12. Gesamtbeurteilung der Alogie III. Antriebsmangel (Apathie) 13. Gepflegtes Äußeres und Hygiene 14. Unbeständigkeit bei der Arbeit oder in der Schule 15. Körperliche Antriebsarmut 16. Gesamtbeurteilung der Antriebsarmut IV. Unfähigkeit, Freude zu empfinden (Anhädonie) 17. Interesse an Hobbys und Freizeitaktivitäten 18. Sexuelles Interesse und Aktivität 19. Fähigkeit, Intimität und menschliche Nähe zu fühlen 20. Verhältnis zu Freunden und Kollegen 21. Gesamtbeurteilung der Anhädonie V. Aufmerksamkeit 22. Soziale Unaufmerksamkeit 23. Unaufmerksamkeit während eines mentalen Tests 24. Gesamtbeurteilung der Aufmerksamkeit Die Items werden jeweils mit 0 Punkten, nicht vorhanden, bis 5 Punkten, stark ausgeprägt vorhanden, bewertet. Das theoretische Minimum der SANS besteht demnach aus 0 Punkten, das theoretische Maximum aus 120 Punkten. Die SANS wird hauptsächlich in Studien angewendet deren Aufmerksamkeit auf den negativen Symptomen liegt, gerät jedoch immer mehr in den Hintergrund und wird durch die PANSS ersetzt, die eine einfachere und

17 13 schnellere Möglichkeit bietet die negativen Symptome zusätzlich zu den positiven Symptomen zu erfassen (Pfizer Neuroscience, 2003). Insgesamt wurden 96 doppel-blind geführte randomisierte Studien in die Metaanalyse eingeschlossen. 68 Studien mit insgesamt Patienten für die PANSS und 34 Studien mit insgesamt 2708 Patienten für die SANS. Es gab also 6 Studien, die die Symptome und ihre Veränderung sowohl in der PANSS als auch in der SANS erfassten. Die Werte der PANSS und SANS-Unterpunkte bei Beginn und zum Abschluss der Studie und die jeweilige Veränderung am Ende der Studie (change at endpoint) wurden herausgezogen und in dieser Metaanalyse zusammengefasst. Das primäre Interesse lag darauf, herauszufinden, ob ein Antipsychotikum der zweiten Generation (SGA) einen spezifischen Effekt auf die Negativsymptomatik hat, welcher sich als Verbesserung der Items in der PANSS oder SANS zeigt. Die Rohdaten der Fälle wurden in Spalten mit folgender Aufteilung erfasst und in eine SPSS-Tabelle übertragen: Nr. des Fallberichts Placebo-kontrolliert: ja oder nein Dauer der Studie Fallzahl (Anzahl der Studienteilnehmer insgesamt) Gesamte Fallzahl der Studienteilnehmer, aufgeschlüsselt nach dem jeweiligen Medikament, die getestet wurde Medikamente, die getestet wurden Geschlecht Gesamtzahl der Studienabbrecher (dropouts) Gesamtzahl der Teilnehmer, welche die Studie beendeten (completers) Mittleres Alter der Studienteilnehmer in Jahren Mittleres Alter der Studienteilnehmer zu Krankheitsbeginn in Jahren (age at onset) Mittlere Krankheitsdauer der Studienteilnehmer in Jahren (duration of illness)

18 14 Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose paranoide Schizophrenie (soweit angegeben) Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose undifferenzierte Schizophrenie (soweit angegeben) Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose disorganisierte Schizophrenie (soweit angegeben) Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose katatone Schizophrenie (soweit angegeben) Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose hebephrene Schizophrenie (soweit angegeben) Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose Residualtyp der Schizophrenie (soweit angegeben) Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose Schizophrenia simplex (soweit angegeben) Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose Deficit-Syndrome (soweit angegeben) Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose schizophreniformer Typ (soweit angegeben) Anzahl der Studienteilnehmer mit nicht weiter spezifizierten Angaben zum Subtyp der Schizophrenie Anzahl der Studienteilnehmer mit vorwiegender Negativ- Symptomatik (soweit angegeben) Anzahl der Studienteilnehmer, die als behandlungsresistent eingestuft wurden (soweit angegeben) Dosis in Milligramm pro Tag (Mittelwert oder festgelegte Dosis) Dosis obere Grenze in Milligramm pro Tag Standartabweichung der Dosis Veränderung (change) des PANSS-Total-Scores (Basiswert zu Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende) Veränderung (change) des PANSS-Negativ-Subscores (Basiswert zu Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende) Veränderung (change) des PANSS-Positiv-Subscores (Basiswert zu Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende)

19 15 Veränderung (change) des PANSS-General-Subscores (Basiswert zu Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende) Veränderung (change) des SANS-Total-Scores (Basiswert zu Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende) Veränderung (change) des SANS-Summary-Scores (Basiswert zu Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende) Veränderung (change) des SANS-Composite-Scores (Basiswert zu Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende) Veränderung (change) des SANS-Affektverflachung-Subscores (Basiswert zu Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende) Veränderung (change) des SANS-Alogie-Subscores (Basiswert zu Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende) Veränderung (change) des SANS-Apathie-Subscores (Basiswert zu Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende) Veränderung (change) des SANS-Anhädonie-Subscores (Basiswert zu Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende) Veränderung (change) des SANS-Aufmerksamkeits-Subscores (Basiswert zu Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende) 3.2. Statistische Methoden: Die Daten wurden in einem ersten Schritt deskriptiv aufbereitet. Die Veränderungen der einzelnen Scores wurden aggregiert für jeden Wirkstoff analysiert. Neben einer einfachen ungewichteten Auswertung, in der jede Studie ungewichtet einging, wurde eine gewichtete Analyse durchgeführt, bei der die unterschiedliche Studienpopulation als Wichtungsfaktor Berücksichtigung fand. In der univariaten Statistik kamen Chi-Quadrat-Tests, parametrische (t-test, ANOVA) und nicht-parametrische Tests (Mann- Whitney-U, Kruskal-Wallis-H) zur Anwendung. Das Signifikanzniveau α betrug 0,05. Alle statistischen Tests waren zweiseitig. Die Daten wurden mit Hilfe von SPSS für Windows (SPSS Inc., Chicago,IL) analysiert.

20 16 4. Ergebnisse: 4.1. Basisinformationen und Ergebnisse zur PANSS Insgesamt wurden sieben Antipsychotika der zweiten Generation (Amisulprid, Aripiprazol, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon und Ziprasidon), ein Antipsychotikum der ersten Generation (Haloperidol) und die Placebobehandlung als relevant für diese Metaanalyse erachtet. Der erste Teil der Untersuchung, der die Bewertung der Symptome in der PANSS fokussierte, schloss insgesamt Patienten ein. Die Patientenzahl, eingeschlossen jeweils Patienten, die die Studie auch beendeten beziehungsweise bei welchen die letzte Beobachtung auf den Endpunkt der Studie übertragen wurde (last observation carried forward, LOCF), die gemittelte Tagesdosis des jeweiligen Antipsychotikums und die Anzahl der Studienarme sind in Tabelle 1 auf der folgenden Seite zusammengefasst. Für die PANSS lagen Studien bezüglich aller in unserer Metaanalyse eingeschlossener Antipsychotika vor.

21 17 Tabelle 1: PANSS-Übersichtstabelle Übersicht über Patientenzahlen, mittlere Antipsychotikadosis und Studienarme in Bezug auf die jeweilige antipsychotische Medikation in der PANSS; Patientenzahl: die Zahl der Patienten, die die Studie beendeten, beziehungsweise bei welchen die letzte Beobachtung auf den Endpunkt übertragen wurde (LOCF); Mittlere Dosis: durschnittliche Dosis des Antipsychotikums in mg pro Tag; Studienarme: Anzahl der mit der jeweiligen Substanz getesteten Gruppen; Medikation Patientenzahl Mittlere Dosis Studienarme (mg) Placebo Olanzapin ,78 33 Risperidon ,15 54 Haloperidol ,55 33 Amisulprid ,00 11 Clozapin ,93 15 Quetiapin ,14 7 Aripiprazol ,75 4 Ziprasidon ,5 1 Die mittlere Veränderung in der Subskala der negativen Symptome (Subscore of negative symptoms) der PANSS ist in Tabelle 2, die Veränderung der PANSS-Gesamtbewertung (PANSS-Total-Score) in Tabelle 3 ersichtlich. Zusätzlich ist die Veränderung als gewichteter Mittelwert angegeben (weighted mean change). Dieser war zugleich die wichtigste Ergebnisvariable.

22 18 Tabelle 2: Antipsychotika-Wirksamkeit für die Negativsymptomatik-Subskala der PANSS Übersicht über Patientenzahlen, mittlere Antipsychotikadosis und Veränderung der Negativ-Symptome in Bezug auf die jeweilige antipsychotische Medikation; Patientenzahl: die Zahl der Patienten, die die Studie beendeten, beziehungsweise bei welchen die letzte Beobachtung auf den Endpunkt übertragen wurde (LOCF); Mittlere Dosis: durschnittliche Dosis des Antipsychotikums in mg pro Tag; Veränderung der Negativ-Symptome: Veränderung als gemittelterabsolutwert und gewichteter Mittelwert; Medikation Patientenzahl Mittlere Dosis (mg) Veränderung der Negativ- Symptome Ver änderung als gewichteter Mittelwert Placebo 573 0,24 0,39 Olanzapin ,78-4,52-4,25 Risperidon ,24-3,96-4,37 Haloperidol ,70-3,83-3,47 Amisulprid ,00-6,76-5,82 Clozapin ,20-3,41-4,29 Quetiapin ,17-4,82-3,71 Aripiprazol ,75-3,18-3,17 Ziprasidon ,5-3,60-3,60

23 19 Olanzapin ,79-20,49-18,86 Risperidon ,54-17,61-18,22 Tabelle 3: Antipsychotika-Wirksamkeit für die PANSS- Gesamtbewertung (PANSS-Total-Score) Übersicht über Patientenzahlen, mittlere Antipsychotikadosis und Veränderung des Total-Score der Symptome in Bezug auf die jeweilige antipsychotische Medikation; Patientenzahl: die Zahl der Patienten, die die Studie beendeten, beziehungsweise bei welchen die letzte Beobachtung auf den Endpunkt übertragen wurde (LOCF); Mittlere Dosis: durschnittliche Dosis des Antipsychotikums in mg pro Tag; Veränderung der Negativ-Symptome: Veränderung als gemittelter Absolutwert und gewichteter Mittelwert Medikation Patientenzahl Mittlere Dosis (mg) Veränderung Ver änderung des Total- als Score gewichteter Mittelwert Placebo 536 3,30 3,05 Haloperidol ,59-16,28-15,06 Amisulprid ,50-27,18-27,52 Clozapin ,33-16,56-24,74 Quetiapin ,75-20,13-19,03 Aripiprazol ,75-13,83-13,82 Ziprasidon ,5-9,10-9,10

24 Basisinformationen und Ergebnisse zur SANS Im zweiten Teil der Untersuchung lag der Fokus auf Studien, die die Bewertung der Symptome mit der SANS vorgenommen hatten. Die vorgenannten Informationen zur PANSS sind für die SANS und die darin bewerteten 2708 Patienten in Tabelle 4 und 5 dargestellt. Für die SANS gibt es aufgrund mangelnder Studienlage keine Daten und damit Werte für die Substanzen Quetiapin und Aripiprazol. Tabelle 4: SANS-Übersichtstabelle Übersicht über Patientenzahlen, mittlere Antipsychotikadosis und Studienarme in Bezug auf die jeweilige antipsychotische Medikation in der SANS; Patientenzahl: die Zahl der Patienten, die die Studie beendeten, beziehungsweise bei welchen die letzte Beobachtung auf den Endpunkt übertragen wurde (LOCF); Mittlere Dosis: durschnittliche Dosis des Antipsychotikums in mg pro Tag; Studienarme: Anzahl der mit der jeweiligen Substanz getesteten Gruppen; Medikation Patientenzahl Mittlere Dosis Studienarme (mg) Placebo Olanzapin ,22 8 Risperidon 176 7,38 4 Haloperidol ,31 12 Amisulprid ,82 17 Clozapin ,23 22 Ziprasidon 84 80,00 2

25 21 Tabelle 5: Antipsychotika-Wirksamkeit für die SANS Übersicht über Patientenzahlen, mittlere Antipsychotikadosis und Veränderung des SANS-Score in Bezug auf die jeweilige antipsychotische Medikation; Patientenzahl: die Zahl der Patienten, die die Studie beendeten, beziehungsweise bei welchen die letzte Beobachtung auf den Endpunkt übertragen wurde (LOCF); Mittlere Dosis: durschnittliche Dosis des Antipsychotikums in mg pro Tag; Veränderung der Negativ-Symptome: Veränderung als gemittelter Absolutwert und gewichteter Mittelwert; Medikation Patientenzahl Mittlere Dosis (mg) Veränderung der SANS Veränderung als gewichteter Mittelwert Placebo ,46-11,99 Olanzapin ,22-10,54-9,94 Risperidon 176 7,38-6,78-9,98 Haloperidol ,31-0,87-2,53 Amisulprid ,82-26,52-27,22 Clozapin ,23-4,33-4,45 Ziprasidon 84 80,00-8,00-8,01

26 Grafiken und zusammengefasste Ergebnisse Im folgenden wurden die oben angesprochenen PANSS-Ergebnisse in Grafiken gefasst und dargestellt. Hierbei zeigt ein Ausschlag nach unten die Verbesserung der Symptom-Scores, ein Ausschlag nach oben die Verschlechterung der Symptom-Score Ergebnisse am Studienende. Fig. 1: PANSS Subskala der Negativen Symptome- Veränderung als gewichteter Mittelwert (weighted change) Die Grafik illustriert die Veränderung der negativen Symptome in der PANSS-Subskala der Negativen Symptome, wie gezeigt in Tabelle 2. Negative Werte bedeuten eine Verbesserung im PANSS-Punktesystem der Subskala. 1,0 Veränderung als gewichteter Mittelwert der PANSS- Negativ-Skala 0,0-1,0-2,0-3,0-4,0-5,0-6,0 Amisulprid Risperidon Clozapin Olanzapin Quetiapin Aripiprazol Haloperidol Placebo

27 23 Fig. 2: PANSS Gesamtbewertung (PANSS-Total-Score)-Veränderung als gewichteter Mittelwert (weighted change) Die Grafik illustriert die Veränderung der Gesamtbewertung in der PANSS-Skala, wie gezeigt in Tabelle 3. Negative Werte bedeuten eine Verbesserung im PANSS-Punktesystem.

28 24 Wie aus Tabellen und Grafiken ersichtlich zeigte Amisulprid ein signifikant besseres Resultat bezüglich der Negativ-Symptomatik als die anderen untersuchten Antipsychotika. Die p-werte des Medikationsvergleichs sind in den folgenden Tabellen aufgeführt: Tabelle 6a: p-werte für Amisulprid Medikationsvergleich p-wert Amisulprid versus Placebo < 0,001 Amisulprid versus Olanzapin 0, Amisulprid versus Risperidon 0, Amisulprid versus Haloperidol < 0,001 Amisulprid versus Clozapin 0,0009 Amisulprid versus Aripiprazol 0, Amisulprid versus Quetiapin 0, Amisulprid versus Ziprasidon 0,0009 Tabelle 6b: p-werte für Olanzapin Medikationsvergleich p-wert Olanzapin versus Placebo < 0,001 Olanzapin versus Risperidon 1,000 Olanzapin versus Haloperidol < 0,001 Olanzapin versus Clozapin 1,000 Olanzapin versus Aripiprazol 0,0013 Olanzapin versus Quetiapin 0,0101 Olanzapin versus Ziprasidon 0,0836

29 25 Tabelle 6c: p-werte für Risperidon Medikationsvergleich p-wert Risperidon versus Placebo < 0,001 Risperidon versus Haloperidol < 0,001 Risperidon versus Clozapin 1,000 Risperidon versus Aripiprazol 0,0016 Risperidon versus Quetiapin 0,0110 Risperidon versus Ziprasidon 0,0852 Tabelle 6d: p-werte für Haloperidol Medikationsvergleich p-wert Haloperidol versus Placebo < 0,001 Haloperidol versus Clozapin 0,0001 Haloperidol versus Aripiprazol 1,000 Haloperidol versus Quetiapin 1,000 Haloperidol versus Ziprasidon 1,000 Tabelle 6e: p-werte für Clozapin Medikationsvergleich p-wert Clozapin versus Placebo < 0,001 Clozapin versus Aripiprazol 0,0093 Clozapin versus Quetiapin 0,0261 Clozapin versus Ziprasidon 0,1071

30 26 Tabelle 6f: p-werte für Aripiprazol Medikationsvergleich p-wert Aripiprazol versus Placebo < 0,001 Aripiprazol versus Quetiapin 1,000 Aripiprazol versus Ziprasidon 1,000 Tabelle 6g: p-werte für Quetiapin Medikationsvergleich p-wert Quetiapin versus Placebo < 0,001 Quetiapin versus Ziprasidon 1,000 Tabelle 6h: p-werte für Ziprasidon Medikationsvergleich p-wert Ziprasidon versus Placebo 0, Das gewählte Signifikanzniveau α lag bei 0,05 (5%). Die Placebogabe zeigte keine nennenswerte Veränderung der PANSS-Werte, sowohl der Total- als auch des Negativ-Subskala (Veränderung als gewichteter Mittelwert für Placebogabe im PANSS-Total-Score 3,05 und im PANSS-Negativ-Subscore 0,39). Haloperidol, als einziges untersuchtes Antipsychotikum der ersten Generation zeigte sich sogar als weniger wirkungsstark bezüglich der Negativ-Symptomatik im SANS-Score, als die Placebogabe: in der SANS für Haloperidol -2,53 gegenüber Placebo -11,99 (jeweils gewichteter Mittelwert), bei gleicher Anzahl an Studienarmen. Aripiprazol veränderte die PANSS-Negativ-Subskala bei den eingeschlossenen Antipsychotika am wenigsten (-3,17 gewichteter Mittelwert) und wird daher in der vorliegenden Metaanalyse als wirkungsschwächstes Antipsychotikum der zweiten Generation bezüglich der

31 27 Negativ-Symptomatik geführt. Für die SANS lagen keine Studien bezüglich Aripiprazol vor. Das Durchschnittsalter der Patienten war 35,1 Jahre, der Anteil weiblicher Patienten betrug 30,3%. Das Hauptinteresse lag auf der Überprüfung der therapeutischen Effektivität der oben angeführten Antipsychotika auf die Negativ-Symptomatik.

32 28 5. Diskussion: 5.1. Diskussion der Ergebnisse unserer Arbeit Die Frage nach der optimalen Behandlungsstrategie der negativen Symptome der Schizophrenie führte zu einer elektronischen Literaturrecherche, die keine spezifische Empfehlung zu diesem sehr wichtigen Thema der psychiatrischen medikamentösen Therapie zeigte. Die negativen Symptome verbessernd zu beeinflussen ist dabei eines der bedeutendsten Probleme in der Behandlung der Schizophrenie. Bis jetzt stehen allerdings nur begrenzt Daten als Therapieanhaltspunkte zur Verfügung. Eine vergleichbare Metaanalyse mit einer so großen Studienanzahl wie hier aufgeführt und untersucht, liegt unseres Erachtens zur Zeit statistisch ausgewertet nicht vor. Festzustellen war, dass eine Vielzahl von Studien die bessere Wirksamkeit von Amisulprid gegenüber den mituntersuchten Antipsychotika auf die Negativ-Symptomatik der Schizophrenie darlegten. Zusätzlich ergaben sich in den Amisulprid getesteten Gruppen der Studien signifikant weniger Nebenwirkungsraten, das heißt die Patienten litten seltener an extrapyramidal-motorischen Störungen wie Dyskinesien, Akathisie, Parkinsonoid, auch Gewichtszunahme und andere unerwünschte antipsychotika-spezifische Erscheinungen waren deutlich geringer. Weiterhin zeigten die Amisulprid-Gruppen niedrigere Rezidivraten und niedrigere Raten an vorzeitigen Studienabbrüchen. Die gewünschten Therapieeffekte, definiert als Verbesserung der PANSS- und/oder SANS- Werte, wurden unter Amisulprid-Therapie ebenfalls schneller erreicht. Verglichen wurde die genaue Verbesserung in den PANSS- und SANS- Subskalen bei den Antipsychotika, die in die hier vorliegende Metaanalyse eingeschlossen sind: Olanzapin, Risperidon, Clozapin, Quetiapin, Amisulprid, Aripiprazol und Ziprasidon als Antipsychotika der zweiten Generation und Haloperidol als Antipsychotikum der ersten Generation.

33 29 Für die Metaanalyse fanden sich 16 geeignete Studien, die wenigstens einen Studienarm mit Amisulprid in unterschiedlichen Dosen geführt hatten. Insgesamt untersuchten 62 Studien speziell die Behandlung von negativen Symptomen in der Schizophrenie, davon wiederum konzentrierten sich acht auf Amisulprid. Die mittlere tägliche Amisulprid-Dosis wurde aus allen eingeschlossenen Studien mit 475 mg kalkuliert. In Gegenüberstellung zu der guten Wirksamkeit von Amisulprid auf die Negativ-Symptomatik in den von uns eingeschlossenen Studien hatte Aripiprazol bei der Wirkung auf die Verbesserung der Negativ-Symptomatik die schlechteste Stellung aller eingeschlossener Antipsychotika (-3,17 als gewichteter MW der Negativ-Subskala der PANSS, gegenüber -5,82 als gewichteter MW in ebendieser Skala für Amisulprid). Dabei liegen in unserer Erhebung jedoch nur Daten für die PANSS vor. Für die SANS konnten in unsere Erhebung keine Studien eingeschlossen werden, welche wenigstens einen Studienarm mit Aripiprazol führten. In der PANSS Total-Skala zeichnete sich Ziprasidon als am wirkungsschwächsten ab (-9,10 als gewichteter MW in der PANSS-Total Skala für Ziprasidon gegenüber -13,82 als gewichteter MW für Aripiprazol und -27,52 als gewichteter MW für Amisulprid in obengenannter Skala). Dies ist daher zu erklären, dass in die Total-Skala der PANSS die Gesamtbeurteilung der Psychopathologie miteinfließt und somit die positiven Symptome mitbeurteilt werden, auf deren Verbesserung Aripiprazol wohl mehr Einfluß zeigt. Nicht außer Acht gelassen werden darf hierbei allerdings, dass die negativen Symptome in den allerseltensten Fällen als reine Negativ-Symptomatik vorliegen. Beim Großteil der Patientenpopulation kommen zu den zwar dominierenden Negativ-Symptomen positive Symptome in verschiedenster Ausprägung hinzu (Rein et al., 1997). Dadurch wird natürlich die optimale Behandlungsstrategie beziehungsweise die Wahl der optimalen Medikation deutlich erschwert.

34 Diskussion der Ergebnisse unter Berücksichtigung der Literatur Das Leiden eines schizophrenen Patienten dehnt sich auf viele Lebensbereiche aus und beeinträchtigt stark die Lebensqualität; Patienten haben die vorwiegend positiven oder negativen Symptome in akuten Phasen der Krankheit, die Möglichkeit eines Rückfalls in Remissionsphasen und die Veränderungen im familiären und sozialen Umfeld, die mit der Krankheit einhergehen, zu bewältigen (Burns et al., 2001). Alle diese Punkte werden durch eine Amisulprid-Therapie positiv und heilsam beeinflusst. Und besonders für Patienten die an der Schizophrenie dominiert durch negative Symptome leiden ist der vielversprechende Aspekt von Amisulprid und die dadurch herbeigeführte Linderung und Verbesserung der Schizophrenie-Symptome eine wichtige und nötige Behandlungsstrategie um als Folge eine höhere Lebensqualität und soziale Wiedereingliederung zu erlangen. Dieses konnte diese Arbeit zeigen und mit Tabellen und Grafiken darstellen. Die negativen Symptome können in primäre und sekundäre unterteilt werden. Die primären negativen Symptome entstehen direkt durch die Psychopathologie der Schizophrenie. Die sekundären hingegen gelten als Beeinträchtigungen bezogen auf die Sekundäreffekte der Krankheit oder auch ihrer Therapie (Burns et al., 2001). Diese sekundären Symptome sind oft schwer von den primären zu unterscheiden oder zu trennen und werden oft zusammengefasst. So auch in den von uns erfassten Studien. Dies muss bei Betrachtung der Ergebnisse beachtet werden. Daraus folgt auch gleichzeitig, dass die negativen Symptome meist schwieriger zu behandeln sind als die positiven Symptome (Carman et al., 1995). Zumal im Bereich der Positiv-Symptomatik eine weitaus befriedigendere Datenlage vorliegt. Bereits andere Autoren führten die Unterschiede der Bewertungssysteme der Negativ-Symptome an (Carman et al., 1995). Die von allen Negativ- Bewertungs-Skalen einheitlich genannten Symptome sind lediglich die Affektverflachung und die Spracharmut (Carman et al., 1995). Ebendieses Problem stellte sich auch bei unserer Auswahl und Auswertung

35 31 der Studien. Einige konnten trotz hoher Fallzahl und gutem Studienaufbau nicht einbezogen werden, da sie zum Teil eigens kreierte Bewertungsskalen der Negativ-Symptome verwendeten, die nicht mit der PANSS oder SANS vergleichbar waren. Sicherlich dürfen die extrapyramidalmotorischen Störungen als Nebenwirkung der Amisulpridbehandlung, wie bei jedem anderen SGA nicht außer acht gelassen werden (Davis et al., 2003). Jedoch zeigen die geringeren Dropoutraten in den meisten Amisulpridgruppen, dass die Effektivität der Medikation auf die vorher vorherrschenden Negativsymptome wohl die Nebenwirkungsrate zumindest zu einem gewissen Teil aufhebt. Wie bereits oben angemerkt, muss bei der Behandlung der Negativ- Symptomatik stets beachtet werden in welchem Ausmaß die Patienten ebenso von positiven Symptomen beeinflusst werden, beziehungsweise inwieweit sekundäre Negativ-Symptome vorliegen. Einige Autoren beschreiben die gute Wirksamkeit von Olanzapin auf beide Symptomkonstellationen sowohl in der akuten Phase als auch im Rückfallgeschehen (Smith et al., 2001). Jedoch auch hier scheint Amisulprid aufgrund seiner chemischen Eigenschaften und hohen Affinität zu den Dopamin 2 und 3 Rezeptoren eine vielversprechende Option zu sein und auch die positiven Symptome in geführten Studien zu verbessern (Rein et al., 1997) Vorteile und Nachteile der Arbeit Trotz der schon angeführten schlechten Datenlage bezogen auf die Negativ- Symptomatik beziehungsweise die Subtypen dominiert von der Negativ- Symptomatik, konnten wir in unsere Arbeit eine große Anzahl von Studien einschließen (96 Studien insgesamt). Daraus ergibt sich als große Stärke unserer Erfassung eine vergleichsweise hohe Patientenfallzahl (16103 Patienten bezüglich der PANSS; 2708 Patienten bezüglich der SANS). Vor dem Hintergrund der bereits angesprochenen Differenzen bei Entblindung und dem allgemeinen Studienaufbau ein durchaus respektables Ergebnis unserer Literatursuche. Des weiteren bezogen wir unsere Suche nur auf größer angelegte Studien mit einer Patientenzahl von über 20, einzelne Fallberichte wurden von vornherein ausgeschlossen.

36 32 Die Auswertung der SANS wurde dadurch beeinträchtigt, dass nicht für alle in unserer Erfassung aufgeführten und in die Literatursuche eingeschlossenen Medikationen eine Studie auffindbar war, die unseren Einschlusskriterien genügte. So fehlen für die SANS Daten bezüglich Quetiapin und Aripiprazol. Für die PANSS stellte sich dieses Problem nicht. Durch unsere groß angelegte Literaturrecherche mit den oben genannten Suchbegriffen wurden die differenzierten Aspekte im Zusammenhang mit der Behandlung der Negativsymptome der Schizophrenie erfasst. Dadurch können wir als wichtigen Vorteil dieser Arbeit eine fundierte Empfehlung für ebendiesen Bereich in der psychiatrisch-medikamentösen Therapie geben. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass mögliche Nebenwirkungen nicht Bestandteil dieser Untersuchung waren und auch nicht in diese Erhebung im Sinne einer Metaanalyse eingeflossen sind. Sie können deshalb die hier gezeigte Verbesserung der Symptomscores im klinischen Alltag patientenabhängig durchaus schmälern. Dieses sollte vom behandelnden Arzt beachtet und individuell abgewägt werden. Als Nachteil muss dennoch angeführt werden, dass durch die uneinheitliche Studienlage besonders in Bezug auf eine teilweise sehr divergierende Dosierung, die Differenzen innerhalb von PANSS und SANS und die schon mehrfach angeführte mangelhafte Entblindung der Studien, auch weiterhin keine Empfehlungen der Therapie der einzelnen negativ-dominierten Subtypen gegeben werden kann. Dieses Ziel kann erst nach Optimierung der Studienlage erreicht werden und bleibt für die Zukunft zum Wohle der betroffenen Patienten zu hoffen. Solange gilt unsere Empfehlung für alle Subtypen, die von negativen Symptomen dominiert werden.

37 Schlussfolgerung Abschließend lässt sich durch die aktuell vorliegende Erhebung feststellen, dass Amisulprid in mittleren täglichen Dosen von 475 mg eine effektivere Verbesserung und Abmilderung der negativen Symptome der Schizophrenie zeigt als alle anderen hier untersuchten und analysierten Antipsychotika. Somit scheint Amisulprid eine vielversprechende Option in der Behandlung der Negativ-Symptomatik zu sein. Es zeigten sich zudem weniger Rückfallraten und Studienabbruchraten in der mit Amisulprid behandelten Studienpopulation. In dieser abschließenden Erklärung wird dennoch nachdrücklich daraufhingewiesen, dass weitere doppel-blinde, randomisierte Studien in diesem Bereich unbedingt in Bezug auf die Faktoren Patientenkollektiv, vergleichbare Medikationsdosen, einheitliche und somit vergleichbare PANSS- und SANS-Subskalensysteme und die Klassifikation der Subtypen der Schizophrenie, vor allem hinsichtlich deren Aufschlüsselung bei der Entblindung der Studien, optimiert werden müssen. Nur dann kann ein weiterer schlüssiger Vergleich erfolgen und eine spezialisierte Empfehlung gegeben werden. Die Validität der Ergebnisse ist somit durch das allgemein divergierende und zum Endpunkt der einzelnen Studien häufig nicht eindeutig zuzuordnende Patientenkollektiv und die eingeschränkte Vergleichbarkeit, welche hieraus resultiert, stets in diesem Kontext zu betrachten.

38 34 6. Literaturverzeichnis: 1. Arvanitis LA, Miller BG (1997), Multiple fixed doses of Seroquel (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. The Seroquel Trial 13 Study Group, Biol Psychiatry, 42(4), Azorin JM, Spiegel R., Remington G, Vanelle JM, Pere JJ, Giguere M, Bourdeix I, (2001), A double-blind comparative study of clozapine and risperidone in the management of severe chronic schizophrenia, Am J Psychiatry, 158(8), Beasley CM Jr, Hamilton SH, Crawford AM, Dellva MA, Tollefson GD, Tran PV, Blin O, Beuzen JN, (1997), Olanzapine versus haloperidol: acute phase results of the international double-blind olanzapine trial, Eur Neuropsychopharmacol, 7(2), Beasley CM Jr, Sanger T, Satterlee W, Tollefson G, Tran P, Hamilton S, (1996), Olanzapine versus placebo: results of a double-blind, fixed-dose olanzapine trial, Psychopharmacology (Berl), 124(1-2), Beasley CM Jr, Sutton VK, Hamilton SH, Walker DJ, Dossenbach M, Taylor CC, Alaka KJ, Bykowski D, Tollefson GD, Olanzapine Relapse Prevention Study Group, (2003), A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of olanzapine in the prevention of psychotic relapse, J Clin Psychopharmacol, 23(6), Beasley CM Jr, Tollefson G, Tran P, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S, (1996), Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial, Neuropsychopharmocology, 14(2),

39 35 7. Beckmann H, Franzek E, (2000), The genetic heterogeneity of schizophrenia, World J Biol Psychiatry, 1(1), Bernardo M, Parellada E, Lomena F, Catafau AM, Font M, Gomez JC, Lopez-Carrero C, Gutierrez F, Pavia J, Salamero M, (2001), Double-blind olanzapine vs. haloperidol D2 dopamine receptor blockade in schizophrenic patients: a baseline-endpoint, Psychiatry Res, 107(2), Bilder RM, Goldman RS, Volavka J, Czobor P, Hoptman M, Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy J, Kunz M, Chakos M, Cooper TB, Horowitz TL, Lieberman JA, (2002), Neurocognitive effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder, Am J Psychiatry, 159(6), Bitter I, Dossenbach MR, Brooks S, Feldman PD, Metcalfe S, Gagiano CA, Füredi J, Bartko G, Janka Z, Banki CM, Kovacs G, Breier A, Olanzapine HGCK Study Group, (2004), Olanzapine versus clozapine in treatment-resistant or treatment-intolerant schizophrenia, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 28(1), Bondolfi G, Dufour H, Patris M, May JP, Billeter U, Eap CB, Baumann P, (1998), Risperidone versus clozapine in treatment-resistant chronic schizophrenia: a randomized double-blind study. The Risperidone Study Group, Am J Psychiatry, 155(4), Borison RL, Arvanitis LA, Miller BG, (1996), ICI 204,636, an atypical antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter, placebo-controlled trial in patients with schizophrenia. U.S. SEROQUEL Study Group, J Clin Psychopharmacol, 16(2), Boyer P, Lecrubier Y, Puech AJ, Dewailly J, Aubin F, (1995), Treatment of negative symptoms in schizophrenia with amisulpride, Br J Psychiatry, 166(1), 68-72

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