Aktionstag Speiseröhre - Vom Reflux zum Karzinom

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1 Aktionstag Speiseröhre - Vom Reflux zum Karzinom Leipzig, 3. März 2018 Histopathologische Mechanismen der Progression vom Reflux zum Barrett-Ösophagus und -karzinom Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 1

2 Agenda Reflux-begünstigende Faktoren Reflux Reflux-Folgen molekulare Veränderungen Molekulare Veränderungen Barrett-Ösophagus Barrett-Ösophagus Barrett-Karzinom Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 2

3 Selten Plattenepitheliale Präneoplasie Neoplasie Häufig AEG Präneoplasie Neoplasie Selten Gastrale (zylinderepithel.) Präneoplasie Neoplasie Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 3

4 Gastro-ösophagealen Reflux-begünstigende Faktoren Ernährung Übergewicht Fettsucht Alkohol Reflux Barrett-Ösophagus Barrettkarzinom Rauchen Helicobacter-pylori-Infektion Gender Reflux Alter Genetische Faktoren (Geringes familiäres Risiko??) Single nucleotide polymorphisms von Apoptose-Genen (z. B. FAS, FASL) Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 4

5 Reflux Bewirkt eine lang anhaltende Schädigung in der unteren Speiseröhre: Damage Repair Damage Repair Damage Repair Damage Repair Damage Repair Damage Repair Damage Repair Damage Repair Damage Repair Damage Repair Damage Repair Damage Repair Damage Repair Damage Repair Damage Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 5

6 Reflux Schlachtfeld von Verdun Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 6

7 Vom Barrett-Ösophagus zum Barrettkarzinom Normale Schleimhaut des Ösophagus (oberflächlich Plattenepithel) Mechanismen der Metaplasie-Entstehung Barrett-Ösophagus (oberflächliches Zylinderepithel)? Barrett-Karzinom Mechanismen der Karzinom-Entstehung aus einer Metaplasie Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 7

8 Was passiert auf dem Weg von einer normalen Schleimhaut (Plattenepithel) auf dem Weg zu einem Barrettkarzinom? Elemente, die zu Epithelveränderungen (-umwandlung) führen Reflux (Key pathological driver) Chronische Entzündung Wundheilung Gewebestress als Antwort auf eine gesteigerte Gewebestimulation Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 8

9 Was passiert auf dem Weg von einer normalen Schleimhaut (Plattenepithel) auf dem Weg zu einem Barrettkarzinom? Refluxflüssigkeit: Säure, Galle, Lysolecithin, Trypsin, Lipase, Carbopeptidase Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 9

10 Was passiert auf dem Weg von einer normalen Schleimhaut (Plattenepithel) auf dem Weg zu einem Barrettkarzinom? Refluxflüssigkeit: Säure, Galle, Lysolecithin, Trypsin, Lipase, Carbopeptidase Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 10

11 Was passiert auf dem Weg von einer normalen Schleimhaut (Plattenepithel) auf dem Weg zu einem Barrettkarzinom? 2 Mechanismen der Schädigung werden diskutiert: 1) Epithelschaden durch Reflux und Besiedlung der Wunde durch Knochenmarksstammzellen 2) Epithelschaden durch Reflux und pathologische Antwort von lokalen Stammzellen des Ösophagus Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 11

12 Was passiert auf dem Weg von einer normalen Schleimhaut (Plattenepithel) auf dem Weg zu einem Barrettkarzinom? Aus welchen Zellen entsteht der Barrett-Ösophagus? 1) Knochenmarksstammzellen 2) Stammzellen des Ösophagus 3) Residuelle embryonale Zylinderepithelzellen Beeinflusst die Herkunft der Zellen die Entstehung des Barrett-Ösophagus? das Risiko der malignen Entartung? Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 12

13 Was passiert auf dem Weg von einer normalen Schleimhaut (Plattenepithel) auf dem Weg zu einem Barrettkarzinom? Reflux Myofibroblasten Entzündungszellen Plattenepithel Metaplasie Zytokine (IL-18) Reactive oxygen species Reactive nitrogen species Entzündliches Environment Genetische/ epigenetische Veränderungen Intraepitheliale Neoplasie Veränderungen der - Proteinexpression - Proteinmenge - Proteinfunktion Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 13

14 Wie entsteht ein Barrett-Ösophagus? Stimulation der ösophagealen Stammzellen CDX1 CDX % GERD BÖ Umdifferenzierung in Zyliderepithelzellen CDX = Member of the caudal family of homedomain genes Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 14

15 Wie entsteht eine Barrett-Schleimhaut? Stimulation der ösophagealen Stammzellen CDX1 CDX2 MUC2 CDX2-Aktivität ist im GI-Trakt notwendig für die Aufrechterhaltung des Zylinderepithels Umdifferenzierung in Zylinderepithelzellen CDX = Member of the caudal family of homedomain genes Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 15

16 Wie entsteht eine Barrett-Schleimhaut? Stimulation der ösophagealen Stammzellen CDX1 CDX2 Notch signaling Wnt signaling Hath1/Atoh1 Muc2/K20 Umdifferenzierung in Zylinderepithelzellen Notch Regulator der Stammzellerhaltung und differenzierung) Wnt Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 16

17 Wie entsteht eine Barrett-Schleimhaut? Stimulation der ösophagealen Stammzellen CDX1 CDX2 Notch signaling Wnt signaling SHH BMP4 Umdifferenzierung in Zylinderepithelzellen SHH = sonic Hedgehog BMP4 = Bone morphogenic protein 4 Morphogenese-Induktoren Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 17

18 Wie entsteht eine Barrett-Schleimhaut? Stimulation der ösophagealen Stammzellen CDX1 CDX2 Notch signaling Wnt signaling SHH BMP4 SOX9 Umdifferenzierung in Zylinderepithelzellen TGFß + NFkappaB IL-6/STAT3 EGFR SOX9 = Transkriptionsfaktor Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 18

19 Barrett-Ösophagus und Barrett-Karzinom Es ist nicht bekannt, was die Differenzierung in einen Barrett-Ösophagus auslöst. Die genaue Sequenz der Ereignisse, die zur Entwicklung eines Barrettkarzinoms führt, ist nicht vollständig verstanden. Es gibt derzeit keine Biomarker, die die Gefahr einer neoplastischen Transformation eines Barrett-Ösophagus (ohne Neoplasie) anzeigen Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 19

20 Typen des Zylinderepithels beim Barrett-Ösophagus a) Kardia-ähnliche Metaplasie aus schleimbildenden Drüsen b) Magenfundus-ähnliche Metaplasie aus Parietalzellen, Hauptzellen und Schleimbildenden Zellen c) Spezialisierte intestinale Metaplasie mit vielen Becherzellen Charakterisierung?? der Unterschiede durch Immunhistochemie CK7, CK20, p53, Ki67, COX2 Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 20

21 Entwicklung morphologischer Veränderungen durch den Reflux Unklar, ob intraepitheliale Neoplasie Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 21

22 Arten der Barrett-Dysplasie Immunphänotyp Foveolär Adenomatös Hybrid MUC2 - ( < 10%) 100% 36% 73% + (> 10%) 64% 27% MUC 5AC - ( < 10%) 74% 45% 45% + (> 10%) 26% 55% 55% CDX2 - ( < 10%) 100% 18% 36% + (> 10%) 82% 64% Villin - ( < 10%) 100% 18% 27% + (> 10%) 82% 73% p53 - ( < 10%) 89% 45% 55% + (> 10%) 11% 55% 45% Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 22

23 Welche Möglichkeiten haben wir um zu abzuschätzen mit welcher Wahrscheinlichkeit sich ein Barrett-Ösophagus in ein Barrettkarzinom weiterentwickeln wird? Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 23

24 Rolle der Biomarker beim Barrett-Ösophagus Biomarker als Indikator eines Barrett-Ösophagus Ja Nein Biomarker als Indikator der Art der Metaplasie Biomarker als IEN-Indikatoren Low High Biomarker als Risiko-Indikatoren (der Entartung) Biomarker mit Prädiktion der Chemosensitivität Biomarker als Indikatoren einer möglichen Chemoprävention Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 24

25 Welche Biomarker wurden beim Barrett-Ösophagus beschrieben? 9q LOH und Mutationen im CDKN2a (früher p16 INK4a ) 17p LOH und p53-mutationen Ploidie Cyclin D1-Überexpression Methylierungsstatus MET-Amplifikation (aggressive Subgruppe reagiert auf Crizotinib) Wahrscheinlich viele andere Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 25

26 The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff. Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 26

27 Progressionsrisiko der gastrointestinalen Refluxkrankheit zum Barrett-Karzinom GERD Gastrale Metaplasie Intestinale Metaplasie Niedriggradige Intraepitheliale Neoplasie Hochgradige Intraepitheliale Neoplasie Adenokarzinom % 26% 25% 20% 25% Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 27

28 Zusammenfassung Mehrere Elemente die zu Epithelveränderungen führen: Reflux Mechanismen der Schädigung und Stammzellen Zusammenspiel von Entzündung (Zytokinen), DNA-Veränderungen und Stroma Unbekannt, was die Differenzierung in einen Barrett-Ösophagus auslöst Sequenz der Ereignisse ist nicht vollständig verstanden Es gibt derzeit keine Biomarker, die die Gefahr einer neoplastischen Transformation anzeigen Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 28

29 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 29