Simulationsbasierte Maximum-Likelihood Schätzung epidemiologischer Parameter

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1 Simulationsbasierte Maximum-Likelihood Schätzung epidemiologischer Parameter Hans-Peter Dürr Martin Eichner, Klaus Dietz 20. Juni 2001 Institut für Medizinische Biometrie Universität Tübingen Universitätsklinikum Tübingen

2 Biologischer Rahmen: Flussblindheit at risk : 120 Mio. infiziert : 17 Mio. blind : Mensch Mücke

3 Problemstellung Parasitenlast Alter des Menschen wie können Infektionsdruck und immunologische Parameter aus altersabhängigen Parasitenlasten geschätzt werden? " Durch welche Vorgänge oder Annahmen kann die Entstehung der Daten erklärt werden? "

4 Fahrplan klassische Behandlung des Problems: - mathematische Modellierung Problemlösung durch Simulation Schätz-Methodik - Maximum Likelihood Schätzung (MLE) - Hypothesen testen: Likelihood Ratio Test - Konfidenzintervalle: Profile-Likelihood Zusammenfassung

5 klassische Vorgehensweise " Parasiten befallen den Wirt und sterben nach einer gewissen Zeit ab " Immigrations-Todes Prozess Gleichgewicht: Lösung: W Differentialgleichung: dw da W* W ( a) W (1 e a )

6 die Realität ist leider... Parasitenlast Alter des Menschen Kritiken: der Immigrations- Todes Prozess ist zu einfach exponentialverteilte Überlebenskurven der Parasiten mittlere Lebensdauer der Parasiten wird zu hoch geschätzt

7 Fahrplan klassische Behandlung des Problems: - mathematische Modellierung Problemlösung durch Simulation Schätz-Methodik - Maximum Likelihood Schätzung (MLE) - Hypothesen testen: Likelihood Ratio Test - Konfidenzintervalle: Profile-Likelihood Zusammenfassung

8 von der Simulation zur Realität Individuum Lebensjahr 1... Lebensende D des Individuums bestimme w, die Anzahl der erworbenen Parasiten im Jahr x: Parasit 1... w input S P ~ NBD(, k) bestimme die Überlebenszeit jedes Parasiten: ~ Weibull(, ) wenn x+s P D erhöhe Parasitenlast um 1 speichere die Parasitenlast im Alter D ab

9 von der Simulation zur Realität 50 Parasitenlast Alter des Menschen Ergebnis der Simulation für 30-jährige rel. H'keit Parasitenlast bei 30-jährigen

10 von der Simulation zur Realität rel. Häufigkeit 20 Alter input Parasiten ~ NBD( m( w), k) Parasitenlast Alter des Menschen s w m( w) min max 1 s w

11 Fahrplan klassische Behandlung des Problems: - mathematische Modellierung Problemlösung durch Simulation Schätz-Methodik - Maximum Likelihood Schätzung (MLE) - Hypothesen testen: Likelihood Ratio Test - Konfidenzintervalle: Profile-Likelihood Zusammenfassung

12 Maximum-Likelihood Schätzung (MLE) Startwerte für Parametervektor Minimierungs-Algorithmus Parameter-Vorschlag Simulations-Algorithmus Verteilung Likelihood maximal? Schätzwerte für Parametervektor

13 Ergebnisse: Datenanpassung A: savanna A: forest adult f emal eworm s q uantiles s tud y - adjuste d q uantiles s tud y - adjuste d Age of human host [years] Age of human host [years]

14 Dichteabhängiger Parasitenerwerb Altersbezogener Parasitenerwerb acquisition rat e adult femal eworm s yea r A savanna forest parasite burden adult female worms acquisition rat e g eo m. mea n adult femal eworm s yea r B savanna forest age of human host years m w) min 1 s w ( max s w

15 simulationsbasierte MLE in der Praxis 20 Alter Parasiten 0.1 Genauigkeit Rechenzeit geeigneter Zufallsgenerator Simulationszahl erhöhen Problem seltene Ereignisse: "Nicht-Simulation": P=0 numerischer Overflow stochastische Variabiltät Konvergenzprobleme Likelihood-Verteilung Abhilfe Parametervorschlag ablehnen if-abfragen Zufallszahlen triggern Glättung Varianz

16 Unschärfe der simulierten Likelihood beste Hypothese bei nicht getriggerten Zufallszahlen streut die Likelihood min Abweichung der besten Likelihood von der medianen Likelihood in SD-Einheiten max beide (medianl-bestl)/sd 3 best max 2 1 beide 0 min mediane Likelihood

17 Fahrplan klassische Behandlung des Problems: - mathematische Modellierung Problemlösung durch Simulation Schätz-Methodik - Maximum Likelihood Schätzung (MLE) - Hypothesen testen: Likelihood Ratio Test - Konfidenzintervalle: Profile-Likelihood Zusammenfassung

18 Hypothesen testen: Likelihood ratio test min beste Hypothese Mediane der loglikelihood "Differenzen zweier loglikelihoods sind asymptotisch 2 -verteilt" "die Zahl der Freiheitsgrade ergibt sich aus Differenz der Zahl der Parameter" ~ L 2 n * n, ~ 5.4 L Differenz der loglikelihood- Mediane 2 1, Zahl der Parameter 1 Freiheitsgrad

19 Konfidenzintervalle: Profile-Likelihood min beste Hypothese "Differenzen zweier loglikelihoods sind asymptotisch 2 -verteilt" ~ L 2 1, minimiere bzw. maximiere Parameter i unter der Bedingung: L 2 1, 1 2

20 Zusammenfassung Simulation ist eine sehr flexible Alternative zur mathematischen Modellierung. Simulationsbasierte Maximum-Likelihood Schätzung ist -unter Berücksichtigung der stochastischen Ungenauigkeit- möglich. Verschiedene Hypothesen lassen sich durch den Likelihood ratio test untersuchen, Konfidenzintervalle jedoch sind problematisch. Die Implementierung von Glättungsalgorithmen sollte die Methodik weitaus verbessern

21 Ein Modell zur Übertragungsdynamik und Immunitätslage bei Flussblindheit fly Infektionsdruck human Infektiöse Larve Adulter Parasit Immunität

22 Hans-Peter Duerr Universität Tübingen Institut für Medizinische Biometrie