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1 MDS MDK GKV ONKOLOGIE C Düsseldorf

2 Dortmund 20. November 2013 Off-Label-Use in der Onkologie 10. Diskussionsforum der SEG 6 Axel Heyll Kompetenz Centrum Onkologie der Medizinischen Dienste Düsseldorf

3 Off-Label Use in der Onkologie Häufigkeit Bis zu 60 % bei onkologischen Patienten Schmitz S, et al., Dt Ärztebl 100 (30): A1995-A1997, 2005 Fragestellungen Ursachen Off-Label-Use entspricht wissenschaftlich gesichertem Standard Off-Label-Use als Heilversuch In-Label-Use immer sicherer? Perspektiven

4 Off-Label Use in der Onkologie Ursachen Je lebensbedrohlicher die Erkrankung umso dringender deren Behandlungsbedürftigkeit. Aufgrund unzureichender Behandlungsmöglichkeiten wird bei fortgeschrittener Erkrankung häufig ein Stadium erreicht in dem anerkannte Behandlungen bzw. zugelassene Medikamente nicht mehr verfügbar sind. Je ungünstiger die Prognose ist umso eher sind Behandlungsrisiken bzw. eine nicht optimale oder weniger gut gesicherte Nutzen-Risiko-Relation ärztlich zu vertreten. Medikamente werden nur sehr eingeschränkt zugelassen. Die Zulassungskriterien entsprechen in der Regel den Einschlusskriterien der Zulassungsstudie.

5 Off-Label-Use entspricht wissenschaftlich gesichertem Standard

6 Akute Promyelozytenleukämie (APL) Niedrig-Risiko Erstlinientherapie Altersmedian 46 Jahre n = 77 Abbildung wegen Urheberschutz entfernt Verglichen wurde Arsentrioxid (ATO) + ATRA versus Chemotherapie plus ATRA als Standard n = 79 Lo-Coco F et al., N Engl J Med 369: , 2013

7 Akute Promyelozytenleukämie ATRA / ATO in der Erstlinie Unter ATRA/ATO CR 100 % Median 32 Tage 1 Todesfall nach CR wg. Protokollverletzung Abbildungen wegen Urheberschutz entfernt Signifikanter Überlebensvorteil für ATO / ATRA 2 Rezidive nach 22 bzw. 27 Monaten nach 2 Jahren 97 % EFS bei geringerer Hämatotoxizität Toxizität Lo-Coco F et al., N Engl J Med 369: , 2013

8 Akute Promyelozytenleukämie ATRA / ATO in der Erstlinie Zulassungsstatus Tretinoin (= Alltransretinsäure, ATRA, Vesanoid ) zur Induktion der Remission bei akuter Promyelozytenleukämie (APL) Eine Chemotherapie mit Anthracyclinen in Standarddosierung sollte zu dem Therapieschema mit Tretinoin hinzugefügt werden. Arsentrioxid (ATO, Trisenox ) zur Induktion einer Remission und Konsolidierung bei erwachsenen Patienten mit rezidivierender / refraktärer akuter Promyelozytenleukämie (APL).Die Patienten sollten zuvor mit einem Retinoid und Chemotherapie behandelt worden sein. 10 Ampullen zu 10 ml (= 100 mg) laut Lauertaxe Oktober 2013, pro Behandlung ca (bei 80 kg Körpergewicht), bei ambulanter Therapie noch teurer ATO sicher Off-Label-Use, hohe Medikamentenkosten ATRA möglicherweise auch Off-Label-Use Kombination mit Anthrazyklinen in Fachinfo empfohlen ( sollte ) Kombination ATO und ATRA durch Zulassungsstudie nicht geprüft

9 Akute Promyelozytenleukämie ATRA / ATO in der Erstlinie Kriterien des BSG ( , B 1 KR 37/00 R) für Off-Label-Use zu Lasten der GKV erfüllt? Lebensbedrohliche oder die Lebensqualität auf Dauer beeinträchtigende Erkrankung? Eher nein In 3 Jahren nur 1 von 79 Patienten verstorben CR-Rate 100 %, damit völlig unbeeinträchtigte Lebensqualität Keine andere Therapie verfügbar? Im MDK umstritten Im MDK häufig Verweis auf zugelassene Therapie, also hier: Mit ATRA plus Chemotherapie international anerkannte, in Leitlinien empfohlene und arzneimittelrechtlich zugelassene Therapie verfügbar. KC Onkologie: Verweis nicht möglich, da medizinisch nicht gleichwertig Die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt und die Ergebnisse einer klinischen Prüfung der Phase III veröffentlicht, die einen klinisch relevanter Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen? Nein! Hersteller hat bislang keinen Antrag auf Zulassungserweiterung gestellt. Außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht, die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich Ja! nachprüfbare Aussagen zulassen und auf Grund deren in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne besteht?

10 Akute Promyelozytenleukämie ATRA / ATO in der Erstlinie Auch 2 Abs 1a SGB V ist nicht eindeutig erfüllt: Lebensbedrohliche, regelmäßig tödliche oder wertungsmäßig vergleichbare Erkrankung? Nein Allgemein anerkannte, medizinischem Standard entsprechende Leistung verfügbar? Im MDK umstritten Nicht ganz fernliegende Aussicht auf Heilung? Ja

11 Akute Promyelozytenleukämie ATRA / ATO in der Erstlinie Sachverhalt Off-Label-Use von ATRA / ATO entspricht einem erheblichen Behandlungsfortschritt, da es bei verringerter Toxizität die Prognose der Patienten mit AML-M3 verbessert. Die BSG-Kriterien für einen Off-Label-Use zu Lasten der GKV und die Kriterien nach 2 Abs 1a SGB V sind nicht oder zumindest nicht eindeutig erfüllt. Lösungsvorschlag des KC Onkologie Entscheidendes Kriterium bei einer MDK-Prüfung zum Off-Label-Use sollte die wissenschaftliche gesicherte Datenlage zum Nutzen der Behandlung für Patienten sein. Dies entspricht nach Bewertung des KC Onkologie der Intention von Gesetzgeber und BSG, auch wenn das dem Wortlaut nach wie in diesem Fall nicht immer eindeutig abzuleiten ist. Ist durch Phase 3-Studien in der Onkologie eine Überlebenszeitverlängerung oder eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gesichert, z. B. auch durch Reduktion der klinisch relevanten Toxizität der Behandlung, sollte der MDK der GKV diese Behandlung auch bei off label use als Leistung empfehlen.

12 Off-Label Use in der Onkologie Weitergehende Fragen Was sollte der MDK empfehlen, wenn als überlegen getestetes Medikament nur im Ausland zugelassen? Beispiel: Pferde-ATG bei Erstlinientherapie der SAA, signifikanter Überlebensvorteil im Vergleich zu Kaninchen- ATG (Gesamtüberleben nach 3 Jahren 68% vs. 37%, p< 0,001). Wie wird ein dramatischer Effekt in einer klinischen Studie der Phase 2 bewertet? Imatinib bei Erstlinie PH+ ALL, Crizotinib bei Zweitlinie ALK+ NSCLC Entscheidung nach Kriterien der evidenz-basierten Medizin. Wenn ein überlegener Nutzen ausreichend gesichert wurde, sollte der MDK der GKV die Leistung für diese Behandlung empfehlen. Daten für MDK-Gutachten auch relevant, wenn nur als Kongresspublikation verfügbar? Wenn orale Präsentation auf renommiertem Kongress und ausreichende Daten z. B. auch durch Veröffentlichung der Vortragsvorlagen verfügbar, als Grundlage für sozialmedizinische Empfehlung ausreichend. Onkologischen Patienten sollte möglichst schnell eine Teilhabe am medizinischen Fortschritt ermöglicht werden. Andere Situation als bei Grundsatzgutachten z. B. des IQWIG. Nach Erfahrung des KC Onkologie folgt die GKV auch regelhaft entsprechenden Empfehlungen.

13 Off-Label-Use als Heilversuch

14 Off-Label Use in der Onkologie Off-Label-Use bei Heilversuchen Große Mehrzahl der Off-Label-Use-Fälle in der Onkologie Grundlage für die sozialmedizinische Bewertung ist immer 2 Abs 1a SGB V Meist eindeutig, dass lebensbedrohliche Erkrankung vorliegt. Standardtherapie verfügbar? Nach Bewertung des KC Onkologie kann nicht ohne weitere Prüfung auf alle für diese Indikation zugelassenen Medikamente verwiesen werden. Ein Verweis setzt voraus, dass medizinische Gleichwertigkeit möglich ist. Bei direktem Vergleich beider Medikamente in klinischer Studie nur dann Verweis auf zugelassenes Medikament wenn überlegen oder gleichwertig. Auf ein nur Phase 2-geprüftes, zugelassenes Medikament kann nicht verwiesen werden, wenn off-label -Medikament Phase 3 geprüft wurde (höhere Evidenzklasse schlägt niedrigere Evidenzklasse). Auch ein Verweis auf nicht medikamentöse Behandlungen wie z. B. Bestrahlung ist möglich. So lange medizinische Gleichwertigkeit möglich ist, ist bei mehreren OLU-Medikamenten oder nicht medikamentösen Therapien der preisgünstigsten Behandlung der Vorzug zu geben. So lange medizinische Gleichwertigkeit möglich ist, geht Off-Label-Use vor Importarzneimittel.

15 Off-Label Use in der Onkologie Off-Label-Use bei Heilversuchen Nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder spürbar positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf? Am meisten umstrittener Punkt In der Regel zumindest Auswertungen klinischer Studien der Phase 2 notwendig Bei palliativer Therapie relevante Ansprechrate z. B. > 20 % und möglichst Korrelation von Ansprechen und Überleben Bei potenziell kurativer Therapie Langzeitüberleben von mindestens 10 % (LSG Baden- Württemberg, , L 11 KR 5856/09) Nur bei sehr seltenen Indikationen auch Berücksichtigung von Kasuistiken Hypothesen zu pathophysiologischen Wirkmechanismen oder Ergebnisse von Tierversuchen sind nicht ausreichend.

16 Off-Label Use in der Onkologie Heilversuch Nicht beliebig oft in vergleichbarer Indikation möglich Durch serielle Heilversuche würden Patientenschutzrechte ausgehebelt Ab spätestens 10 Heilversuchen klinische Studie notwendig (Bender D, MedR 2005 (9), Seite ) Die Zahl der Heilversuche in der Onkologie ist hoch Völlige Intransparenz über Häufigkeit und Behandlungsergebnisse Verstoß gegen Patientenschutzrechte durch serielle Heilversuche ist nach Beobachtung des KC Onkologie sehr häufig Möglichkeiten zum Erkenntnisgewinn werden nicht genutzt

17 In-Label-Use immer sicherer?

18 In-Label Use in der Onkologie Selbst bei In-Label-Use häufig unzureichende Erkenntnisse für die Versorgung Beispiel: Medikamente mit Zulassung für kastrationsresistentes Prostatakarzinom Docetaxel, Cabazitaxel, Abirateron, Enzalutamid, Zoledronat, Denosumab, Radium 233 Zulassungsstudien: Medianes Alter ca Jahre AZ ECOG 0-1: 86 % % der eingeschlossenen Patienten Keine relevanten Einschränkungen der Organfunktionen (Blutbildung, Leber, Niere, Herz) oder relevante Begleiterkrankungen Medianes Alter der Patienten bei Tod an Prostatakarzinom 79 Jahre (Yancik R. Cancer J 11 (6): , 2005) Auch bei In-Label-Use werden häufig Patienten behandelt, die nicht die Merkmale der in die Zulassungsstudien eingeschlossenen Patienten aufweisen Häufig vergleichbare Unsicherheit wie bei Off-Label-Use, da viele Patienten nicht die Einschlusskriterien der Zulassungsstudien aufweisen.

19 Perspektiven

20 Mögliche Perspektiven Neue Konzepte notwendig Anwendung neuer Behandlungsmethoden, neu zugelassener Medikamente oder Off-Label-Use zu Lasten der GKV nur im Kontext mit Versorgungsforschung Nach Erstbeschreibung einer Methode, Zulassung eines Medikaments oder vermeintlicher Notwendigkeit für regelmäßigen Off-Label-Use klinische Studien durch Kooperation von GKV und Studiengruppen Anwendung beschränkt auf angeschlossene Prüfzentren mit definierter Strukturqualität und Einschluss in Studienprotokolle Heilversuche nach Kriterien von 2 Abs 1a SGB V auch außerhalb von Studien möglich, aber Behandlung nur in Prüfzentren mit Erfassung und Auswertung der Daten Einzelfallprüfungen durch GKV / MDK dann in der Regel nicht mehr notwendig Schwerpunkt des MDK verlagert sich auf Systemberatung Prüfung von Studienkonzepten und Konsequenzen von Studienauswertungen für Versorgung Prüfung von Struktur- und Prozessqualität der beteiligten Zentren Breite Anwendung bzw. allgemeine Verordnungsfähigkeit erst nach Klärung der versorgungsrelevanten Fragen

21 Versorgungsforschung zur Nutzenbewertung Versorgungsrelevante Fragestellungen Wissenschaftliche Sicherung des Nutzens für Patienten Einfluss der Therapie auf Überleben und gesundheitsbezogene Lebensqualität (einschließlich Toxizität) Erkenntnisse zur Verbesserung von Qualität und Wirtschaftlichkeit Erprobung der Methode bzw. des Medikamentes an einer für diese Erkrankung repräsentativen Patientenpopulation Keine Ausschlüsse wegen Komorbidität, hohem Alter oder schlechtem AZ Identifikation von Prognosefaktoren für Therapieansprechen z. B. prospektiv geplante Untergruppenanalysen z. B. Therapiestratifikation durch Biomarker Verminderung der number needed to treat Fairer Vergleich mit preisgünstigeren Medikamenten bzw. Behandlungsmethoden Head to Head - Vergleich neuerer Präparate

22 Aktuelle vertragliche Möglichkeiten zur Erprobung neuer Behandlungen in klinischen Studien Ziel der Vereinbarung GKV zahlt neue Behandlungsmethode bzw. Medikamente Leistungserbringer verpflichtet sich zur systematischen Evaluation in klinischen Studien Sozialrechtliche Möglichkeiten Integrierte Versorgung nach 140a SGB V Budgetvereinbarung Erprobungsrichtlinie nach 137e SGB V Beispiele für Umsetzung PET-Diagnostik bei Lymphomen Protronenbestrahlung Hyperthermie Brachytherapie Prostatakarzinom (PREFER-Studie) Nachholbedarf für Gesetzgeber zur Erweiterung der Möglichkeiten

23 Konsequenzen einer optimalen Datenlage zur Nutzenbewertung Veränderung der Wahrnehmung von Ärzten/innen, Patienten/innen und Öffentlichkeit durch Verfügbarkeit gesicherter Daten zur Nutzenbewertung Durch Verzicht auf Behandlungen ohne gesicherten Nutzen Kosteneinsparungen ohne Qualitätsverluste bei der onkologischen Therapie Erschließung neuer finanzieller Ressourcen für Angemessene Honorierung primär ärztlicher Leistungen Anamnese und körperliche Untersuchung Beratung von Patienten und Angehörigen Hausbesuche Ausweitung der palliativmedizinischen Angebote für onkologische Patienten Ambulante Palliative Care Teams oder Hospize Qualifizierte ambulante onkologische Pflege Psychotherapie, Seelsorge, auch ambulant aufsuchend

24 Danke!!! Für Ihre Aufmerksamkeit!

25 2013 MDK Nordrhein Bismarckstr. 43, Düsseldorf Telefon: 0211/ Telefax: 0211/ mdk-nordrhein.de Alle Rechte vorbehalten, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (durch Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des MDK Nordrhein reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme verarbeitet, vervielfältigt oder verbreitet werden.

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